热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡； 致Caspase-9失活，影响细胞质内 Caspase
的级联反应。
17
HSP70 and Tumor
➢ HSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。
增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖； 通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强肽合
成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性； 诱导 DCs成熟； 诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶
HSP90（83～90kD）家族； HSP70（66～78kD）家族； HSP60家族； 小HSP家族（sHSP）； 大分子HSPs（100～110kD ） 。
此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素 也表现出热休克蛋白的性质。
4
Biological functions of HSPs
天然多价抗原 启动特异性免 疫应答
天然佐剂增强 机体非特异性 免疫
40
热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
41
Problems and Prospects
1
表达是否具有组织器官特异性及其意义
2
表达于同一肿瘤组织的HSP之间的关系
3
对肿瘤的确切作用机制有待进一步明确
单克隆抗体mAb4C5 有选择性抑制作用
HSP90
拮抗HSP90与底物蛋白 相互作用Shepherdin
新HSP90抑制剂celastro 可消除肿瘤干细胞
38
HSP and oncotherapy
1
基因治疗：
热疗：通过抑制热疗
利用各种基
过程中HSP的生成来
因技术改变
提高热疗的效率
肿瘤细胞表 达HSP的水 平，进行抗 肿瘤治疗
6
Hallmarks of Cancer
肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部
组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生 长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的 异常病变。
肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤 即被称之为癌症（cancer）。
死亡率极高，在我国癌症是仅 次于心血管疾病的第二位杀手。
肿瘤细胞具有其多种独特生物 学特征。
4
TUMOR
2
放化疗： HSP保护肿 瘤细胞避免 抗癌放化疗
免疫治疗：基于HSP在
肿瘤免疫中的作用，研
制HSP肽复合物疫苗
3
因素诱发的 凋亡，影响 放化疗效果
39
HSPs and gene therapy
热休克蛋白-抗原肽疫苗 （自体组织免疫激活素）
HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗
Definition of HSPs
热休克蛋白（HSPs）
heat shock proteins
HSPs 又 称 应 激 蛋 白 ， 是 机 体 细 胞 在 一 些 应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应 激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导 下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在 进化上高度保守的蛋白质。
HSP27
抑制 调亡
促进 转移
增加 耐药
• 抑制casepase级联反应 • 降低活性氧的水平 •作用于Fas信号通路
• NF-κB通路的激活 • P38MAPK介导的MMP-2 •协调FAK依赖的肌动蛋白结构
• 凋亡抑制作用 •细胞骨架介导作用 •P-糖蛋白（P-gp）相关作用
31
32
HSP27 and Tumor
34
35
热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
36
HSP and oncotherapy
1
基因治疗：
热疗：通过抑制热疗
利用各种基
过程中HSP的生成来
因技术改变
提高热疗的效率
肿瘤细胞表 达HSP的水 平，进行抗 肿瘤治疗
4
TUMOR
2
放化疗：
HSP保护肿
瘤细胞避免
热防御作用，能提高细胞的热耐受能力； 作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用； 细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维
持其正常功能代谢； 协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞
激活、免疫球蛋白转配等； 调控细胞周期； 在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用； 调节细胞凋亡。
5
热休克蛋白概述 HSP与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
33
HSP27 and Tumor
HSP27
抑制 调亡
促进 转移
增加 耐药
• 抑制casepase级联反应 • 降低活性氧的水平 •作用于Fas信号通路
• NF-κB通路的激活 • P38MAPK介导的MMP-2 •协调FAK依赖的肌动蛋白结构
• 凋亡抑制作用 •细胞骨架介导作用 •P-糖蛋白（P-gp）相关作用
1
Discovery of HSPs
Ritossa
25 ℃
32 ℃ 30 min
膨突puff
Ritossa 1962年 Tusseres 1974年
热休克反应 SDS-PAGE电泳 将其命名为 HSP
2
3
Classification of HSPs
Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量 大小将其分为五个家族：
4
作为肿瘤分级和预后的标志物有待研究
5
以HSP为靶点的抗癌药物尚处于实验阶段
42
43
7
8
HSP90 and Tumor
蛋白结构图
9
HSP90 and Tumor
10
receptor proteins of HSP90
跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、 上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受 体）；
亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分 裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑 制物激酶（IKK））；
28
HSP27 and Tumor
HSP27的结构特点： C 末端具有α-晶体结构域，氨基酸
残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合 N 末端是与分子标记蛋融合以对 其进行观察并定位的结构基础 以寡聚体的形式存在，且具有不依 赖ATP的伴侣蛋白功能
29
30
HSP27 and Tumor
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
24
25
HSP60 and Tumor
HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) function
26
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
27
HSP60 and Tumor
Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.
细胞作用； 激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细
胞效应； ·····
18
Avoiding immune destruction
19
20
Several conjectures
TIME SITE ROLE
在肿瘤发生发展的不 同阶段，HSP70表达 水平是有所差异的
HSP70是一定要表达于 凋亡细胞表面还是细胞 内部，或是都可以？
HSP70 and Tumor
16
HSP70 and Tumor
➢ HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增 殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立 于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现 异常分布和定位。
➢ HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。
既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突 变型p53蛋白的降解；
成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）； 嵌合信号蛋白； 甾体激素受体； 细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）； ·······
11
12
13
14
HSP70 and Tumor
高度保守的N末端 ATP酶结构域
保守的疏水的肽结 合结构域（PBD）
多变的螺旋“帽” 结构域
15
抗癌放化疗
免疫治疗：基于HSP在
肿瘤免疫中的作用，研
制HSP肽复合物疫苗
3
因素诱发的 凋亡，影响 放化疗效果
37
HSP90 inhibitors
封闭N端ATP结合位点格尔德雷 素(GA)及其衍生物17-AAG、17DMAG、IPI-504、Novobiocin
干扰HSP90复合体相互 作用17-AAG、celastml
HSP70必须与肿瘤相关抗 原肽结合才能诱导免疫， 单独的HSP70无此作用
21
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP6高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
22
HSP60 and Tumor
双重调节作用“the molecule Proteus”
促进凋亡
抑制凋亡
➢ 增 强 caspase 活性
➢ 诱发凋亡级联 放大反应
➢ 引起凋亡发生
➢刺 激 结 合 Bax的复合体
➢ 抑制细胞色素 C释放
➢ 诱导抗凋亡
23
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
的级联反应。
17
HSP70 and Tumor
➢ HSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。
增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖； 通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强肽合
成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性； 诱导 DCs成熟； 诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶
HSP90（83～90kD）家族； HSP70（66～78kD）家族； HSP60家族； 小HSP家族（sHSP）； 大分子HSPs（100～110kD ） 。
此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素 也表现出热休克蛋白的性质。
4
Biological functions of HSPs
天然多价抗原 启动特异性免 疫应答
天然佐剂增强 机体非特异性 免疫
40
热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
41
Problems and Prospects
1
表达是否具有组织器官特异性及其意义
2
表达于同一肿瘤组织的HSP之间的关系
3
对肿瘤的确切作用机制有待进一步明确
单克隆抗体mAb4C5 有选择性抑制作用
HSP90
拮抗HSP90与底物蛋白 相互作用Shepherdin
新HSP90抑制剂celastro 可消除肿瘤干细胞
38
HSP and oncotherapy
1
基因治疗：
热疗：通过抑制热疗
利用各种基
过程中HSP的生成来
因技术改变
提高热疗的效率
肿瘤细胞表 达HSP的水 平，进行抗 肿瘤治疗
6
Hallmarks of Cancer
肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部
组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生 长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的 异常病变。
肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤 即被称之为癌症（cancer）。
死亡率极高，在我国癌症是仅 次于心血管疾病的第二位杀手。
肿瘤细胞具有其多种独特生物 学特征。
4
TUMOR
2
放化疗： HSP保护肿 瘤细胞避免 抗癌放化疗
免疫治疗：基于HSP在
肿瘤免疫中的作用，研
制HSP肽复合物疫苗
3
因素诱发的 凋亡，影响 放化疗效果
39
HSPs and gene therapy
热休克蛋白-抗原肽疫苗 （自体组织免疫激活素）
HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗
Definition of HSPs
热休克蛋白（HSPs）
heat shock proteins
HSPs 又 称 应 激 蛋 白 ， 是 机 体 细 胞 在 一 些 应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应 激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导 下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在 进化上高度保守的蛋白质。
HSP27
抑制 调亡
促进 转移
增加 耐药
• 抑制casepase级联反应 • 降低活性氧的水平 •作用于Fas信号通路
• NF-κB通路的激活 • P38MAPK介导的MMP-2 •协调FAK依赖的肌动蛋白结构
• 凋亡抑制作用 •细胞骨架介导作用 •P-糖蛋白（P-gp）相关作用
31
32
HSP27 and Tumor
34
35
热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
36
HSP and oncotherapy
1
基因治疗：
热疗：通过抑制热疗
利用各种基
过程中HSP的生成来
因技术改变
提高热疗的效率
肿瘤细胞表 达HSP的水 平，进行抗 肿瘤治疗
4
TUMOR
2
放化疗：
HSP保护肿
瘤细胞避免
热防御作用，能提高细胞的热耐受能力； 作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用； 细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维
持其正常功能代谢； 协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞
激活、免疫球蛋白转配等； 调控细胞周期； 在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用； 调节细胞凋亡。
5
热休克蛋白概述 HSP与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
33
HSP27 and Tumor
HSP27
抑制 调亡
促进 转移
增加 耐药
• 抑制casepase级联反应 • 降低活性氧的水平 •作用于Fas信号通路
• NF-κB通路的激活 • P38MAPK介导的MMP-2 •协调FAK依赖的肌动蛋白结构
• 凋亡抑制作用 •细胞骨架介导作用 •P-糖蛋白（P-gp）相关作用
1
Discovery of HSPs
Ritossa
25 ℃
32 ℃ 30 min
膨突puff
Ritossa 1962年 Tusseres 1974年
热休克反应 SDS-PAGE电泳 将其命名为 HSP
2
3
Classification of HSPs
Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量 大小将其分为五个家族：
4
作为肿瘤分级和预后的标志物有待研究
5
以HSP为靶点的抗癌药物尚处于实验阶段
42
43
7
8
HSP90 and Tumor
蛋白结构图
9
HSP90 and Tumor
10
receptor proteins of HSP90
跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、 上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受 体）；
亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分 裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑 制物激酶（IKK））；
28
HSP27 and Tumor
HSP27的结构特点： C 末端具有α-晶体结构域，氨基酸
残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合 N 末端是与分子标记蛋融合以对 其进行观察并定位的结构基础 以寡聚体的形式存在，且具有不依 赖ATP的伴侣蛋白功能
29
30
HSP27 and Tumor
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
24
25
HSP60 and Tumor
HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) function
26
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
27
HSP60 and Tumor
Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.
细胞作用； 激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细
胞效应； ·····
18
Avoiding immune destruction
19
20
Several conjectures
TIME SITE ROLE
在肿瘤发生发展的不 同阶段，HSP70表达 水平是有所差异的
HSP70是一定要表达于 凋亡细胞表面还是细胞 内部，或是都可以？
HSP70 and Tumor
16
HSP70 and Tumor
➢ HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增 殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立 于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现 异常分布和定位。
➢ HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。
既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突 变型p53蛋白的降解；
成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）； 嵌合信号蛋白； 甾体激素受体； 细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）； ·······
11
12
13
14
HSP70 and Tumor
高度保守的N末端 ATP酶结构域
保守的疏水的肽结 合结构域（PBD）
多变的螺旋“帽” 结构域
15
抗癌放化疗
免疫治疗：基于HSP在
肿瘤免疫中的作用，研
制HSP肽复合物疫苗
3
因素诱发的 凋亡，影响 放化疗效果
37
HSP90 inhibitors
封闭N端ATP结合位点格尔德雷 素(GA)及其衍生物17-AAG、17DMAG、IPI-504、Novobiocin
干扰HSP90复合体相互 作用17-AAG、celastml
HSP70必须与肿瘤相关抗 原肽结合才能诱导免疫， 单独的HSP70无此作用
21
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP6高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
22
HSP60 and Tumor
双重调节作用“the molecule Proteus”
促进凋亡
抑制凋亡
➢ 增 强 caspase 活性
➢ 诱发凋亡级联 放大反应
➢ 引起凋亡发生
➢刺 激 结 合 Bax的复合体
➢ 抑制细胞色素 C释放
➢ 诱导抗凋亡
23
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡