22318913_中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者外周血内皮祖细胞数量和功能的变化

㊃论 著㊃
[收稿日期]2019-08-22;[修回日期]2020-08-20[基金项目]河北省国际科技合作专项(17397771D );河北省卫生厅青年科技项目(20170516
)[作者简介]池伟伟(1981-),女,满族,河北承德人,河北医科大学第一医院主管护师,医学学士,从事耳鼻咽喉疾病护理研究㊂
*通信作者㊂E -m a i l :d o n g m e i s o n g
2016@126.c o m 中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者
外周血内皮祖细胞数量和功能的变化
池伟伟1,牛英豪1,董丽萍1,张继华2,武广丽1,宋冬梅1*
(1.河北医科大学第一医院临床生物样本库,河北石家庄050031;
2.河北医科大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科,河北石家庄050031
) [摘要] 目的探讨中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(o b s t r u c t i v es l e e p a p n e ah y p o p n e as y
n d r o m e ,O S A H S )患者外周血中内皮祖细胞数量和功能的变化㊂方法采用前瞻性研究方法,收集中重度O S A H S 成人患者30例为O S A H S 组,同时选择健康人30例为对照组,无菌空腹采集10m L 新鲜静脉全血,采用淋巴分离液分离及密度梯度离心法提取单核细胞,以内皮祖细胞(e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s ,E P C s )培养基培养,使用荧光显微镜鉴定内皮祖细胞;评估2组人群内皮祖细胞数目㊁迁移能力㊁增殖能力㊁黏附能力㊂结果O S A H S 组E P C s 数量㊁吸光度值㊁迁移细胞数及黏附率显著低于对照组,差异有统计学意义(P <0.05)㊂结论和正常人群比较,中重度O S A H S 患者外周血内皮祖细胞数目减少,
增殖能力㊁迁移能力和黏附能力下降㊂ [关键词] 睡眠呼吸,暂停阻塞性;内皮细胞;细胞黏附 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2020.09.008 [中图分类号] R 563.8 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2020)09-1025-04
C h a n g e s o f e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s i n p e r i p
h e r a l b l o o do f p a t i e n t sw i t h o b s t r u c t i v e s l e e p a p n e ah y p o p n e a s y
n d r o m e C H IW e i -w e i 1,N I U Y i n g -h a o 1,D O N GL i -p i n g 1,Z H A N GJ i -h u a 2,WU G u a n g -l i 1,S O N G D o n g
-m e i 1*(1.D e p a r t m e n t s o f C l i n i c a lB i o b a n k ,t h eF i r s tH o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g
050031,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t s o f O t o l a r y n g o l o g y ,t h eF i r s tH o s p i t a l o f H
e b e i M e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 0
50031,C h i n a )[A b s t r a c t ] O b j
e c t i v e T os t u d y t h ec h a n g e so fe n d o t h e l i a l p r o g e n i t o rc e l l s i n p e r i p h e r a l b l o o do
f p a t i e n t s w i t h o b s t r u c t i v es l e e p a p n e a h y p o p n e as y
n d r o m e (O S A H S ).M e t h o d s A p r o s p e c t i v e s t u d y o f 30o b s t r u c t i v e s l e e p a p n e ah y p o p n e as y
n d r o m e p a t i e n t sw e r es e l e c t e d i nt h e d e p a r t m e n to fo t o l a r y n g o l o g y ,t h ef i r s th o s p i t a lo f H e b e i M e d i c a l U n i v e r s i t y .T h i r t y h e a l t h y s u b j e c t sw e r e s e l e c t e d a s c o n t r o l g r o u p .M o n o c y t e sw e r e o b t a i n e d f r o m10m Lo f v e n o u s b l o o db y
d e n s i t yg r a d i e n t c e n t r i f u g a t i o n ,E n d o t h e l i a l p r o g e n i t o rc e l l s (E P C s )w e r ec u l t u r e da n di d e n t i f i e d b y f l u o r e s c e n c em i c r o s c o p y .T h en u m b e r ,m i g r a t i o n ,p
r o l i f e r a t i o na n da d h e s i o no fE P C s i nt w o g r o u p s w e r e e v a l u a t e d .R e s u l t s T h e n u m b e r o f p r o l i f e r a t i n g c e l l s ,m i g r a t i n g
c e l l s a n
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e r i n g r a t e i n t h e n o r m a l c o n t r o l g r o u p w e r e s i g n i
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h e r t h a n t h o s e
i n t h eO S A H S g r o u p
(P <0.05).C o n c l u s i o n T h e n u m b e r o f e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s i nO S A H S p a t i e n t sw i t hh a r d p l a q u e i s s m a l l ,a n d t h e i r p r o l i f e r a t i o n ,m i g r a t i o na n d a d h e s i o na b i l i t y a r e i m p
a i r e d .㊃
5201㊃第41卷第9期
2020年9月
河
北
医
科
大
学
学
报
J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T Y
V o l .41 N o .9
S e p
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[K e y w o r d s]s l e e p a p n e a,o b s t r u c t i v e;e n d o t h e l i a l c e l l s;c e l l a d h e s i o n
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(o b s t r u c t i v e s l e e p a p n e a h y p o p n e a s y n d r o m e, O S A H S)是临床常见的睡眠类疾病,其发病率逐年增高[1-3]㊂众多研究也已证实,O S AH S是心脑血管疾病的源头性疾病,是心血管疾病发生㊁发展的独立风险因素[4-5],对人类健康造成严重危害㊂因此,探明其疾病进程的分子机制,制定出有效治疗方案是这一领域研究的重点㊂数量众多的临床证据显示,O S A H S患者血管功能受到损伤,内皮功能如内皮依赖性血管舒张功能失调,由此可能造成O S A H S并发症如糖尿病微血管病变及高血压等心脑血管病变,最终引起动脉粥样硬化形成的始动原因[6]㊂因此,血管内皮损伤机制是现阶段O S A H S 研究的主要热点,但是,与O S A H S相关的血管内皮修复机制关注较少㊂最近在心血管疾病的领域的研究结果显示,内皮祖细胞(e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s,E P C s)在可以修复损伤的血管,在修复血管的损伤的过程中具有重要意义[7-9],E P C s是一种能直接分化为血管内皮细胞的前体细胞,在血管形成以及血管内皮损伤修复中起显著作用,其中E P C s的数量与功能又是决定内皮再生和血管修复的关键因素[10-12]㊂因此,探明O S A H S过程中,血管内皮祖细胞数量与功能的变化,有助于进一步明确O S A H S发生㊁发展及其介导并发症的发病原因,才有可能制定有效的针对性防治策略㊂因此,本研究通过评估O S A H S患者和正常人群E P C s的数量和增殖㊁迁移及黏附能力,旨在明确O S A H S患者E P C s数量和功能的变化规律,为O S A H S疾病及其导致的并发症的预防与治疗提供依据㊂
1资料与方法
1.1一般资料前瞻性研究2016年11月 2018年7月收录于河北医科大学第一医院临床样本库经耳鼻咽喉科确诊为O S A H S并住院治疗的成人患者30例为O S A H S组,男性18例,女性12例,年龄24~67岁,平均(43.6ʃ10.4)岁㊂纳入标准:P S G监测每晚7h睡眠过程中呼吸暂停和低通气反复发作>30次或睡眠呼吸暂停低通气指数(a p n e a h y p o p n e a i n d e x,A H I)ȡ5次/h者,且呼吸暂停和低通气以阻塞性为主,参考依据‘阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)“[13]具体标准进行㊂排除标准:①就诊前或住院期间发现患有慢性阻塞性肺疾病㊁肺动脉高压㊁支气管哮喘等肺部疾病者;②3个月内有心绞痛㊁心肌梗死发作病史者;③就诊时患有严重中枢性疾病及精神疾病者;④患有甲状腺功能减退症㊁慢性肾功能衰竭者;
⑤就诊前或住院期间发现患有恶性肿瘤疾病或自身免疫性疾病者;⑥患有胸廓畸形或神经肌肉性疾病者;⑦近期曾服用或正在服用影响睡眠呼吸类药物者;⑧近期患有上呼吸道感染者;⑨既往急慢性肝炎或其他肝脏疾病者;⑩全身性激素替代疗法史或肢端肥大症者㊂同时选取河北医科大学第一医院进行体检的人员中选择年龄匹配的㊁自愿接受免费的多导睡眠监测(p o l y s o m n o g r a p h y,P S G)检查后排除O S A H S者30例为对照组,男性16例,女性14例,年龄28~65岁,平均(42.8ʃ11.2)岁㊂2组性别㊁年龄等一般资料无统计学意义(P>0.05)㊂具有可比性㊂
本研究经医院伦理委员会通过,入组人员均知情同意并签署知情同意书㊂
1.2方法
1.2.1外周血内皮祖细胞的分离㊁鉴定与培养无菌采集参与者(空腹12h,静坐10m i n)新鲜静脉全血10m L至肝素抗凝(10U/m L)离心管㊂密度梯度离心法收集单核细胞,接种至预先包被人纤维连接蛋白的24孔细胞培养板,内皮细胞生长培养基(e n d o t h e l i a lc e l l g r o w t h m e d i u m-2,E GM-2)培养4d,非贴壁细胞予以磷酸盐缓冲液除去,培养液更换至1周㊂收集细胞,在其中加入a c L D L-D i l和F I T C-U E A-1抗体,常温孵育1h,染色,完成后用荧光显微镜拍照,a c L D L-D i l及F I T C-U E A-1双标记者为E P C s㊂
1.2.2测定2组人群E P C s的数量采用菌落形成法,使用浓度为20m g/L人纤维连接蛋白预孵育六孔板,调整单核细胞的密度为5ˑ109个进行接种,继续孵育2d后收集非黏附细胞,调整密度为1ˑ109细胞/孔,接种至铺有人纤维连接蛋白的24孔板中,连续培养5d,观察集落形成并计数,评价两组
E P C s的数量㊂
1.2.3测定2组E P C s的增殖能力贴壁细胞收集消化,用人纤维连接蛋白包被24孔细胞培养板,接种相同数目的内皮祖细胞,每个标本设置3个空白对照复孔,在5%C O2㊁37ħ下培养24h,将20μL 二苯基四氮唑溴盐(m e t h y l t h i a z o l y l d i p h e n y l-t e t r a z o l i u mb r o m i d e,MT T)液体加入每孔内,培养4h,去除上清,每孔加入150μL二甲基亚砜,混匀,
㊃6201㊃河北医科大学学报第41卷第9期
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在490n m波长的酶标仪下检测吸光度,评价2组
E P C s的增殖能力㊂
1.2.4测定2组E P C s的迁移能力贴壁细胞收集消化,B o y d e n小室的下室加入E GM-2培养基,向上室注入2ˑ105个内皮祖细胞,在5%二氧化碳温箱内㊁37ħ培养24h;将滤膜上的未移动细胞刮去,甲醇固定,4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-d i a m i d i n o-2-p h e n y l i n d o l e,D A P I)染色10m i n,显微镜下观察向低层迁移的细胞,评价2组E P C s的迁移能力㊂1.2.5测定2组E P C s的黏附能力贴壁细胞收集消化,用人纤维连接蛋白包被24孔细胞培养板,接种相同数目的内皮祖细胞,在5%C O2㊁37ħ下培养0.5h,用P B S洗去未贴壁的细胞,评价两组
E P C s的黏附能力㊂
1.3统计学方法应用S P S S2
2.0统计软件处理数据㊂计量资料比较采用t检验㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1临床资料比较 O S A H S组B M I为(28.400ʃ4.857),明显高于对照组(25.100ʃ
3.650),差异有统计学意义(t=2.587,P<0.05);O S A H S组A H I为(35.900ʃ11.015),明显高于对照组(2.600ʃ
1.016),差异有统计学意义(t=13.440,P<0.01)㊂
2.2O S A H S患者外周血E P C s数量评估O S A H S组外周血E P C s数量为(2
3.490ʃ5.69)个,明显低于对照组(33.150ʃ9.85)个,差异有统计学意义(t=
4.395,P<0.01),见图1㊂
图12组人群外周血内皮祖细胞数量结果
A.对照组;
B.O S A H S组
F i g u r e1T h e n u m b e r o fe n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l si n p e r i p h e r a l b l o o do f t w o g r o u p s
2.3 O S A H S患者外周血E P C s增殖能力评估O S A H S组吸光度为(0.350ʃ0.019),明显低于对照组(0.920ʃ0.038),差异有统计学意义(t=70.260, P<0.01)㊂
2.4 O S A H S患者外周血E P C s迁移能力评估O S A H S组外周血E P C s迁移数为(14.590ʃ7.256)个,明显低于对照组(26.460ʃ5.987)个,差异有统计学意义(t=6.063,P<0.01)㊂
2.5 O S A H S患者外周血E P C s黏附能力评估O S A H S组外周血E P C s黏附率为(17.680ʃ4.397)%,明显低于对照组(2
3.280ʃ3.857)%,差异有统计学意义(t=30.790,P<0.01)㊂
3讨论
E P C s是一种前体细胞,可以直接分化形成血管内皮细胞,它的作用涉及血管形成㊁血管内皮损伤㊁血管内皮修复等方面,具有重要显著作用㊂当前的研究表明E P C s作用机制有两个方面,一在促进新心血管形成方面:通过E P C s本身的分化㊁增殖而形成新生血管,从而无需本来的血管系统为依靠;二在内皮细胞修复方面:E P C s本身可以通过旁分泌效应分泌血管内皮生长因子等细胞生长因子,从而促进局部血管内皮细胞增殖㊂在心脑血管疾病的研究中已经发现高血压㊁高血脂㊁高血糖以及相关血流动力学改变可降低骨髓活化进入外周血E P C s的数量,并使E P C s修复功能下降,同时还可导致E P C s 早衰和凋亡[14-17],使其无法对有功能缺陷的内皮细胞进行及时修复,这是内皮功能受损后无法及时修复的主要原因;同时研究人员发现这些骨髓来源的E P C s通过骨髓动员㊁归巢,在损伤部位分化为成熟的血管内皮细胞并分泌促进血管生成的相关因子,对心肌梗死以及缺血性休克具有潜在的治疗效果[18-19],因此E P C s在血管内皮损伤及修复中的地位和作用也日益得到了广泛的关注㊂
在O S A H S研究领域,尽管已知O S A H S患者的血管内皮功能受损可能是导致动脉粥样硬化形成的起始诱因[5],但是涉及O S A H S相关血管内皮修复问题,尤其是E P C S介导的内皮修复问题的研究较少;O S A H S患者E P C s数量㊁功能的变化规律还不清晰㊁研究尚处于初始阶段,初步临床研究结果也存在不一致之处,例如J e l i c等[20]研究显示,无心脑血管相关疾病的成年O S A S患者其外周血E P C s数量减低,血流介导的血管舒张功能下降,但是也有报道并不认同这一结论,C a r r e r a s等[21]研究发现,大鼠O S A S动物模型中外周血间充质干细胞的数目明显增多,为了明确E P C s数量和功能在O S A H S 患者体内的变化规律,本研究评估了正常对照组和O S A H S患者2组人群E P C s数量和功能,结果显示,O S A H S患者体内E P C s的数量明显低于健康对照组,与J e l i c等[20]研究结果相符;O S A H S患者体内E P C s数量减少的原因,可能是O S A H S患者
㊃7201㊃
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体内的慢性间断性缺氧状态,影响了P I3K/A K T/ e N O S等E P C s相关信号通路,导致E P C s功能障碍继而造成了E P C S的数量减少㊂同时,E P C s可以定向分化为内皮细胞,从而达到修复血管内皮损伤的目的,是保持血管完整性的最重要的机制之一㊂然而,当血液中E P C s的数量减少时会影响其修复功能㊂外周血E P C s的增殖能力㊁黏附能力㊁迁移能力决定其是否可到达受损部位,本研究的结果显示, O S A H S患者体内E P C s的增殖细胞数㊁迁移细胞数及黏附细胞数较对照组均降低,提示O S A H S患者血管修复能力已受到损伤㊂
综上所述,O S AH S可以导致外周血中E P C s 数量减少并使其增殖能力㊁黏附能力及迁移能力受到损伤,继而影响血管内皮的功能,这可能是O S A H S引起动脉粥样硬化血管疾病发生发展的重要途径㊂除直接损伤血管外,影响血管内皮修复机制,减弱E P C s的数量㊁减退内皮祖细胞功能,可能也是O S A H S而导致血管内皮功能障碍的原因㊂[参考文献]
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(本文编辑:杜媛鲲)
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