糖皮质激素在体外循环下心脏手术中肺保护作用临床随机对照试验的Meta分析

糖皮质激素在体外循环下心脏手术中肺保护作用临床随机对照
试验的Meta分析
单文斌;刘凯;胡继宏;靳利梅;移康
【摘要】目的：系统评价糖皮质激素在体外循环下心脏手术中对肺的保护作用。

方法采用Cochrane系统评价方法，计算机检索Cochrane 图书馆（2015）、PubMed（1978-2015.12）、CNKI（1994-2015.12）、WanFang（1977-2015.12）数据库，收集所有糖皮质激素在体外循环下心脏手术中肺保护作用的随机对照试验（RCT），试验组使用糖皮质激素，对照组使用生理盐水或为空白对照组。

由2位评价者按照纳入和排除标准筛选文献、提取资料并进行方法学质量评价，然后采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果共纳入10个RCT，共计707例患者。

Meta分析显示：与对照组相比，糖皮质激素可降低治疗组患者的肺泡动脉氧分压差（A-aDO2）[MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），
P=0.0008]，可提高治疗组患者的氧合指数（OI）[MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04]，亚组分析显示糖皮质激素能在气管插管后10min[MD=-8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005]和手术开胸后10min[MD=-11.41，95%CI （-22.56，-0.27），P=0.04]降低治疗组的A-aDO2，在术后12h时提了高治疗
组的OI[MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P＜0.00001]；治疗组患者的呼吸指数（RI）稍低于对照组，但差异无统计学意义[MD=-0.17，95%CI（-0.35，-0.02），P=0.07]。

结论体外循环下心脏手术中给予糖皮质激素可减轻患者的肺
损伤，起到一定的肺保护作用。

%Objective To systematically review the protective effects of glucocorticoid on lung during cardiac surgey with Cardiopulmonary bypass.Methods The literatures of randomized controlled trials (RCTs) about the protective effect of glucocorticoid on
lung during cardiac surgey with cardiopulmonary bypass were electronically searched in Cochrane library(2015), PubMed(from 1978 to December 2015), CNKI(from 1994 to Decemeber 2015), WanFang (from 1977 to December 2015). The intervention was glucocorticoid in the treatment group and physiological saline or blank control in the control group. Articles were identied independently by two reviewers according to the inclusion and exclusion criteria, then extracted the data, and assessed the quality of the included studies, and finally analyzed with RevMan 5.3 software.Results A total of 10 RCTs involving 707 patients met the inclusion critera. The outcomes of meta-analysis indicated that: in the comparison with control group, A- aDO2 was reduced 24.89mm
Hg(95%CI:10.32-39.45) and the OI was increased 10.72 mm Hg(95%CI:0.5-20.94) by Glucocorticoid. Glucocorticoid reduced the A-aDO2 [MD=-
24.89,95%CI(-39.45,-10.32),P=0.0008];improved the OI
[MD=10.72,95%CI(0.50,20.94),P=0.04]. In subgroup analysis, A-aDO2 was respectively decreased 8.56 mm Hg(95%CI:2.60-14.52) after tracheal intubation for 10 min, and decreased 11.41mmHg(95%CI:0.27-22.56) after the cardiac thoracic surgey for 10 min, and OI was increased
29.06mmHg(95%CI:0.02-0.35) at 12h after operation by Glucocorticoid. Subgroup analysis showed that Glucocorticoid reduced the A-aDO2 after tracheal intubation for 10 min[MD=-8.56,95%CI(-14.52,-2.60),P=0.005]and also decreased it after the cardiac thoracic surgey for 10 min[MD=-
11.41,95%CI(-22.56,-0.27),P=0.04]; improved the OI at 12h after operation[MD=29.06,95%CI(21.13,36.99),P<0.00001]. The respiratory
index(RI) was lower in the treatment group than it in the control group though the difference was not significant[MD=-0.17,95%CI(-0.35,-
0.02),P=0.07].ConclusionGlucocorticoid can reduce the lung injury and protect the lung function during cardiac surgey with cardiopulmonary bypass.
【期刊名称】《中国医药科学》
【年(卷),期】2016(006)009
【总页数】6页(P220-225)
【关键词】糖皮质激素;体外循环;心脏手术;随机对照试验;Meta分析;系统评价【作者】单文斌;刘凯;胡继宏;靳利梅;移康
【作者单位】甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000;甘肃中医药大学，甘肃兰州730000;甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000;甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000;甘肃省人民医院心血管外科，甘肃兰州 730000
【正文语种】中文
【中图分类】R726
体外循环（CPB）术作为心内直视手术的一种重要的辅助手段，在临床上应用越来越普遍，但在CPB术后会造成多种并发症，其中肺损伤极为严重，有可能危及生命［1］。

近年来，有研究报道糖皮质激素类药物能在体外循环术中降低术后并发症的发病率、减少术后机械通气时间，起到很好地保护肺功能［2-4］。

但也有研究表明，糖皮质激素的应用会引起术后机械通气时间延长，肺功能损伤和病死率增加等并发症［5］。

鉴于糖皮质激素在体外循环下心脏手术中是否具有肺保护作用
还存在着争议，本研究参照Cochrane 系统评价的方法，对近年来所有关于此方
面的临床随机对照试验进行了系统评价。

1.1 一般资料
研究类型：随机对照临床试验。

研究对象：接受体外循环心脏手术的患者，新生儿和心脏移植手术的患者除外。

干预措施：试验组使用糖皮质激素，对照组使用安慰剂或为空白组。

结局指标：（1）A-aDO2（肺泡动脉血氧分压差）；（2）RI（呼吸指数）；（3）PaO2/ FiO2（氧合指数OI）。

文献排除标准：（1）综述文献；（2）未进行比较糖皮质激素和安慰剂体外循环心脏手术中肺保护作用的研究；（3）研究对象为新生儿和接受心脏移植患者的研究；（4）重复发表的文献。

1.2 文献检索
计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库，检索时间截止2015年12月，检索策略通过多次预检索后确定。

同时辅以手工检索，对参考
文献和未发表的文献进行追溯性检索。

英文检索词包括“Glucocorticoid” “Dexamethasone”“Prednisone”“Methylprednisolone”“ Cardiopulm onary Bypass”。

中文检索词包括“糖皮质激素”“地塞米松”“甲基强的松龙”“泼尼松”“体外循环”。

检索策略以PubMed数据库为例，见图1。

1.3 文献筛选
由两位研究者独立阅读文献题目和摘要，根据制定的文献纳入标准初步筛选文献，排除明显不符合纳入标准的文献。

将初筛结果进行全文阅读，对存在纳入异议的文献经讨论或由第三位研究者决定是否纳入。

1.4 资料提取
对所纳入的文献提取基线资料和结局指标。

基线资料包括：第一作者、发表时间、样本量大小、手术类型、干预措施、糖皮质激素药物类型等。

结局指标包括：（1）肺泡动脉血氧分压差（A-aDO2）；（2）呼吸指数（RI）；（3）氧合指数
（OI）。

1.5 文献质量评价
由两位研究者独立对所有纳入文献进行质量评价，评价依据为改良的Jadad评分
量表［6］。

评价内容包括：（1）采用何种随机方法，方法是否正确；（2）是否进行分配隐藏；（3）是否实施盲法；（4）研究对象有无失访和退出。

1.6 统计学方法
采用RevMan5.3软件进行Meta分析。

采用χ2检验分析各纳入研究结果间的异
质性。

当P≥0.1，I2≤50%时，说明研究间存在异质性的可能性小，采用固定效应模型；当P＜0.1，I2＞50%时说明研究间存在异质性，则对异质性来源进行分析，并采用随机效应模型；若异质性过大则放弃Meta分析，采用描述性分析。

对度量衡单位相同的连续型变量采用加权均数差（WMD）及95%的可信区间（CI）表示，对度量衡单位不同的连续性变量采用标准化均数差（SMD）及95%CI表示；计数资料采用相对危险度（RR）及95%CI表示。

综合效应量统计学检验的显著性水准为α=0.05。

2.1 文献检索结果
初步检索共获得文献697篇，通过排重及阅读文献题目和摘要后初步纳入72篇，经详细阅读全文以及研究者反复讨论后决定纳入文献为10篇［4，7-15］，包括707例患者。

文献筛选流程及结果见图2。

2.2 纳入研究基本特征与方法学质量评价结果
纳入研究的基本特征包括第一作者、发表年份、手术类型、病例数、干预措施以及结局指标。

详细内容见表1。

方法学质量评价包括随机方法、分配隐藏、失访例数及原因、Jadad评分，具体结果见表2。

2.3 Meta分析结果
2.3.1 A-aDO2（肺泡动脉血氧分压差） 8篇研究9组试验［4，7-9，12-15］
间存在异质性（P＜0.00001，I2=91%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：两组差异有统计学意义［MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），P=0.0008］，表明糖皮质激素明显降低了治疗组的A-aDO2。

根据所测时间不同行亚组分析显示：5篇研究6组试验［8，9，12，13，15］报告了气管插管后10min的A-aDO2，结果显示两组差异有统计学意义［MD= -8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005］；6篇研究7组试验［4，7，12-15］报告了手术开胸后10min的A-aDO2，结果显示两组差异有统计学意义［MD= -11.41，95%CI（-22.56，-0.27），P=0.04］；手术关胸后10min、ICU60min、术后12h和术后24h的A-aDO2在治疗组和对照组的差异无统计学意义（P＞0.05），具体见图3。

即与对照组比较糖皮质激素能在气管插管和手术
开胸后10min降低治疗组的A-aDO2（图3）。

2.3.2 RI（呼吸指数） 3篇研究4组试验［7，10，15］（其中一篇研究设两组试验［10］）均报告了RI，异质性分析显示各研究间存在异质性（P＜0.00001，
I2=90%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：两组差异无统计学意义［MD=-0.17，95%CI （-0.35，0.02），P=0.07］。

根据所测时间不同行亚组分析显示：3篇研究4组试验［7，10，15］报告了术后12h的RI，结果显示两组差异有统计学意义［MD=-0.33，95%CI （-0.43，-
0.23），P＜0.00001］；2篇研究［7，15］报告了术后24h的RI，结果显示两
组差异有统计学意义［MD=-0.44，95%CI（-0.59，-0.29），P＜0.00001］；
手术开胸后10min，关胸后10min，气管插管后10min和ICU60min的RI在治疗组和对照组的差异无统计学意义（P＞0.05），具体见图4。

即亚组分析表明与
对照组比较糖皮质激素能在术后12h和24h降低了治疗组的RI（图4）。

2.3.3 PaO2/FiO2（氧合指数OI） 5篇研究6组试验［7，10，11，14，15］
在异质性（P＜0.00001，I2=86%），故采用随机效应模型进行Meta分析显示：两组差异有统计学意义［MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04］，表
明糖皮质激素提高了治疗组的OI。

根据所测时间不同行亚组分析，3篇研究4组试验［7，10，15］报告了术后12h 的OI，结果显示两组差异有统计学意义［MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P＜0.00001］；气管插管后10min、手术开胸后10min、关胸后10min、
ICU60min的OI、术后24h的OI在治疗组和对照组的差异无统计学意义（P＞0.05），具体见图5。

即亚组分析表明糖皮质激素能在术后12h时提高治疗组的
OI（图5）。

糖皮质激素治疗体外循环术后的肺损伤一直存在争议。

有研究表明糖皮质激素可显著改善CPB术中动态肺顺应性，增加肺泡-动脉血氧浓度梯度，降低肺血管阻力和减少细胞外液的积聚［16］。

但Mü hlfeld 等［17］认为糖皮质激素可引起水钠
潴留，增加肺内分流和肺间质水肿，增加术后感染和高血糖的危险。

体外循环对肺的损伤主要表现在术后患者肺通气功能严重下降，A-aDO2、RI以
及OI均可以反应。

A-aDO2代表了氧气通过肺泡-毛细血管膜的弥散能力，是反
应肺弥散功能的敏感指标之一［4］。

RI和OI 是反映肺的通气情况以及氧交换功
能是否正常的重要指标，可恰当反应体外循环术后肺功能的变化，RI越大，说明
肺功能越差，氧合指数越小，说明肺呼吸功能越差［18］。

本研究结果显示，接受糖皮质激素治疗的试验组患者，其A-aDO2在总体上显著
低于对照组，OI在总体上高于对照组，这提示糖皮质激素使得氧气通过肺泡-毛细血管膜的弥散能力以及肺的通气功能和痒交换功能增强，从而使肺脏本身缺血缺氧状态得以改善，并且提高了肺脏对痒的利用率，通过此种方式减轻了体外循环术后肺脏的损伤。

而在RI方面，虽然治疗组稍优于对照组，但依据统计学结果，治疗
组与对照组没有统计学差异，更明确的结果尚需更大样本的数据进行分析总结。

亚组分析显示在不同时点出现无明显差异的情况，其原因可能有以下几点：（1）在体外循环术中和术后各细胞因子存在不同时间段的变化，这种变化可能是CPB手
术的损伤和心脏血液循环基本停止所造成［7］，而此变化可能造成糖皮质激素在不同时间点作用强度的不同；（2）CPB术对肺脏的损伤途径不同，其可能通过激活补体系统、破坏花生四烯酸代谢产物之间的相互机制以及缺血-再灌注途径对肺
脏造成损伤［19-23］，而糖皮质激素可能在不同时间点针对的途径不同，因而显现出作用的强弱不同。

（3）各纳入研究的干预措施虽然均属糖皮质激素类药物，但具体药物却不尽相同，且给药时间、剂量也不完全一致，因此可能在不同时间点显现出的作用强度不一。

此外，本 Meta 分析存在一定的局限性：（1）纳入各研究的随机方法、分配隐藏描述不清楚，部分研究出现失访情况，仅有2个研究［11-12］采用了双盲，但未详细描述盲法；（2）各纳入研究在糖皮质激素的具体药物不同，且给药时间、剂量、速度、不全一致；（3）各纳入研究对结局指标的选择不全一致，导致评价结局指标纳入的研究数量较少；（4）纳入研究的手术类型不全一致，有3个研究［4，7，10］为心脏瓣膜手术，有2个研究［8，9］只交代了心内直视手术，有
5个研究［11-15］为CABG。

（5）有的研究［8］试验组与对照组的例数差异较大，这会导致该研究试验结果的偏倚。

（6）本研究只纳入英文和中文文献，可能存在语种偏倚。

上述多项提示纳入研究存在选择、实施和测量偏倚，可能影响结果的论证强度。

综上所述，糖皮质激素对于体外循环术后肺损伤有一定的改善作用，但是受纳入研究数量和质量的限制，这种作用的肯定还需要更多高质量、大样本的研究加以验证。

【相关文献】
［1］王电军，尹邦良，喻风雷，等.间断肺通气对体外循环肺损伤的保护作用［J］.中国胸心血管外科临床杂志，2005，12（2）：86-88.
［2］刘欢，王志维，张遵严，等.糖皮质激素对心脏手术保护作用的Meta分析［J］.医学综述，2013，19（5）：922-926.
［3］ Giomarelli P，Fukuda T，Ito T，et al.Myocardial and lung injury after cardiopulmonary bypass：role of interleukin-10（IL-10）［J］.Ann Thorac Surg，2003，76（1）：11-23.
［4］王寿勇，张诗海，姚尚龙.地塞米松对体外循环下心脏瓣膜置换术患者肺弥散功能的保护作用［J］.中华麻醉学杂志，2006，26（6）：489-492.
［5］刘玉，谷天祥，张玉海，等.术前长期糖皮质激素治疗对心脏术后并发症的影响［J］.中国胸心血管外科临床杂志，2011，18（5）：404-408.
［6］ Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？［J］. Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.
［7］陈兰平，施东辉，邓义军，等.甲基泼尼松龙对体外循环后细胞因子的影响及其肺保护作用的临床研究［J］.交通医学，2012，26（6）：539-542，547.
［8］黄桂华.甲基强的松龙用于体外循环期间的肺保护效果［J］.贵州医药，2006，30（3）：258-259.
［9］袁从虎，徐新根.体外循环心内直视手术中甲基强的松龙对肺保护作用的临床研究［J］.上海生物医学工程，2001，22（4）：3-5.
［10］韩流，傅诚章，周钦海.糖皮质激素对心脏直视手术围术期中性粒细胞CD11b表达和肺换气功能的影响［J］.南京医科大学学报（自然科学版），2004，24（2）：161-164.
［11］ Morariu AM，Loef BG，Aarts LP，et al.Dexamethasone：benefit and prejudice for patients undergoing on-pump coronary artery bypass grafting：a study on myocardial，pulmonary，renal，intestinal， and hepatic injury［J］.Chest，2005，128（4）：2677-2687.
［12］ Chaney MA，Nikolov MP，Blakeman B，et al.Pulmonary effects of methylprednisolone in patients undergoing coronary artery bypass grafting and early tracheal extubation［J］.Anesth Analg，1998，87（1）：27-33.
［13］ Chaney MA，Durazo-Arvizu RA，Nikolov MP，et al.Methylprednisolone does not benefit patients undergoing coronary artery bypass grafting and early tracheal extubation ［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2001，121（3）：561-569.
［14］ Liakopoulos OJ，Schmitto JD，Kazmaier S，et al.Cardiopulmonary and systemic effects of methylprednisolone in patients undergoing cardiac surgery［J］.Ann Thorac Surg，2007，84（1）：110-118，iscussion 118-119.
［15］ Yasser Mohamed Amr，Elmistekawy E，El-Serogy H. Effects of dexamethasone on pulmonary and renal functions in patients undergoing CABG with cardiopulmonary
bypass［J］.Semin Cardiothorac Vasc Anesth，2009，13（4）：231-237.
［16］ Lodge AJ.Methylprednisolone reduce inflammatory response cardiopulmonary bypass in neonatal piglet：timing of dose is important［J］.J Thoracic Cardiovascular Surg，1999，117（3）：515-522.
［17］Mühlfeld C，Liakopoulos OJ，Schaefer IM，et al. Methylprednisolone fails to preserve pulmonary surfactant and blood-air barrier integrity in a porcine cardiopulmonary bypass model［J］.J Surg Res，2008，146（1）：57-65.
［18］崔虎军，张明礼，肖锋，等.体外循环术后肺功能指标的比较及相关性分析［J］.北京大学学报（医学版），2003，35（2）：195-199.
［19］ Eichler W，Lutz C J，Picone A L，et al.A rise of MMP-2 and MMP-9 in bronchoalvelar lavage fluid is associated with acute lung after cardiopulmonary bypass ［J］. Perfusion，2003，18（2）：107-113.
［20］ Sun HC，Qian XM，Xie SN，et al.Serial analysis of gene expression in mice with lipopolysaccharide-induced acute lung injury［J］.Clain J Traumatol，2005，8（2）：67-73.
［21］ Liu XM，Xu J，Wang ZF.Pathogenesis of acute lung injury in severe acute pancreatitis［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2005，4（4）：614-617.
［22］ Schlensak C，Dcenst，Preusser S，et al.cardiopulmonary bypass reduction of bronchial blood flow： a potential mechanism for lung injury in a neonatal pig model ［J］.J Thorac Cardiovasc Sunrg，2002，123（6）：1199-1205.
［23］ Suzuki T，Ito T.Continuous pulmonary perfusion during cardiopulmonary bypass prevents lung injury in infants［J］. Ann Thorae Surg，2000，69（2）：602-606.。