右旋雷贝拉唑钠的合成

Abstract: Ｄｅｘｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ ｓｏｄｉｕｍ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １） ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ２－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－４－（３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）－ ３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ （Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ２） ａｎｄ ２－ｍｅｒｃａｐｔｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ３） ｂｙ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｔｏ ｇｉｖｅ ２－［［［４－（３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ （Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４）， ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ５６％ （ｂａｓｅｄ ｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ２）． Ｔｈｅ ｐｕｒｉｔｙ ｗａｓ ９９．９１％， ａｎｄ ｔｈｅ ｅｅ ｖａｌｕｅ ｗａｓ ９９．９６％．
发上市，商品名为 Dexpure®，化合物 1 是雷贝拉唑
化合物 1 的合成路线如图 1 所示。本研究以化
钠的右旋光学异构体，是一种新型质子泵抑制剂， 可抑制 H+/K+-ATP 酶活性。临床用于治疗胃溃疡、
合物 2 和化合物 3 为起始原料，以纯化水为反应溶 剂，在碱性条件下缩合生成化合物 4，避免了邱飞等 [6]
NaOH
N
O
S
N
N
Na
1
图 １ 化合物 １ 的合成路线
化水（1.3 g，0.07 mol）、L- 酒石酸二乙酯（72.1 g，
仪 器：精 密 增 力 电 动 搅 拌（JJ-1，金 坛 市 杰 瑞 0.35 mol）、钛 酸 异 丙 酯（49.7 g，0.175 mol），在
尔仪器电器有限公司）、恒温磁力搅拌（85-2，上海 50 ℃下继续搅拌 1.5 h，（化合物 5）成钠盐 手性络合物，在 N,N- 二异丙基乙胺存在下经过氧化
制得，化合物 5 主要有以下两种制备方法。①外消旋 体拆分法，即用（R）- 联二萘酚 [3] 拆分雷贝拉唑得
氢异丙苯不对称氧化。本工艺具有操作简便、生产周 期短、产品光学纯度和收率高等优点。用过氧化氢二
Key words： Ｄｅｘｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ ｓｏｄｉｕｍ； Ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ； Ａｎｔｉｕｌｃｅｒ ａｇｅｎｔ； Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
右旋雷贝拉唑钠（Dexrabeprazole sodium，化合 物 1），化 学 名 为 2-（R）-[[[4-（3- 甲 氧 基）-3-
对称氧化剂，但该法操作繁琐，且用到了较昂贵氧化 剂，所得产品 ee 值偏低。徐宝财等 [5] 使用了手性锰
甲基 -2- 吡啶基 ] 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 （Ⅲ）配合物为手型催化剂，该法锰（Ⅲ）试剂价格昂贵，
钠，由印度 Emcure 公司于 2007 年 9 月全球首家开 且所得产品 ee 值偏低（85%），不适合工业化生产。
作者简介：唐尧（1987—），女，江苏南京人，本科，助理工程师，研究方向：药物化学。
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生物化工
2019 年
O
O
Cl
N. 2
HCl
N SH
N 3H
NaOH
O
O
O
N
S
N
N
H
4
O
Ti(OPr-i)4,Di- EtL-tartrate Cumene hyroperoxide
O
O
N
O
S
N
N
H
5
１ 实验仪器和试剂
化合物 5，但此法需柱层析，收率低，且 ee 值偏低。 ②不对称氧化法，Mahale RD 等 [4] 先用 DBU 活化前
异丙苯作氧化剂杂质较少，可低温结晶分离产物， 易于工业化生产，最后用乙酸乙酯精制即可得到符合
手性硫原子，使用 (1S)-(+)-10- 樟脑磺哑嗪作为不 GMP 生产要求的原料药。
司乐仪器有限公司）、集热式恒温加热磁力搅拌器 5 L 反应瓶中，加入 N,N- 二异丙基乙胺（10 g）后降
（DF-101S，巩义市予华仪器有限公司）、低温恒温冷 温至 5 ℃，滴加过氧化氢异丙苯（59 g，0.35 mol），
却槽（DHJF-4005，南京科尔仪器设备有限公司）、电 滴毕，在 5 ℃下继续搅拌 5 h。加入甲基叔丁基醚
第5卷 第4期 2019 年 8 月
生物化工 Biological Chemical Engineering
文章编号：2096-0387（2019）04-0119-03
Vol.5 No.4 Aug. 2019
右旋雷贝拉唑钠的合成
唐尧，潘迅，卜凡友
（江苏奥赛康药业有限公司，江苏南京 ２１１１１２）
摘 要：２－ 氯甲基 －４－（３－ 甲氧基丙氧基）－３－ 甲基吡啶盐酸盐（化合物 ２）与 ２－ 巯基苯并咪唑（化合物 ３）经缩合反应 制得 ２－［［［４－（３－ 甲氧基丙氧基）－３－ 甲基 －２－ 吡啶基 ］ 甲基 ］ 硫代 ］－１Ｈ－ 苯并咪唑（化合物 ４），化合物 ４ 经不对称氧化、 成钠盐制得右旋雷贝拉唑钠（化合物 １），总收率为 ５６％（以化合物 ２ 计），纯度 ９９．９１％，ｅｅ 值 ９９．９６％。
十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓 - 艾 使用的相转移催化剂和有机溶剂，减少环境污染，
氏（Zollinger-Ellison）综 合 征。 上 市 剂 型 有 片 剂 （5 mg、10 mg）和注射剂（10 mg）[1-2]。
后处理方便，收率较高。制备化合物 5 时先将 L- 酒 石酸二乙酯 / 钛酸异丙酯 / 水（1 ∶ 0.5 ∶ 0.2）制成
关键词：右旋雷贝拉唑钠；新型质子泵抑制剂；抗溃疡药；不对称氧化；合成 中图分类号：ＴＱ４６０．６ 文献标志码：Ａ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｅｘｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ Ｓｏｄｉｕｍ
Ｔａｎｇ Ｙａｏ， Ｐａｎ Ｘｕｎ， Ｂｕ Ｆａｎ－ｙｏｕ （Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｏｓａｉｋａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｊｉａｎｇｓｕ Ｎａｎｊｉｎｇ ２１１１１２）