I期临床人体耐受性试验的设计与统计

家犬
180/60 ＝3.0
180/40 ＝4.5
人体
10/10 ＝1.0
取最小值
1.7
1.0-2.0 4.5-19
起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人)
续举例：最大剂量估算(mg/kg)
mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量
1/10
1/5-1/2
单次给药试验递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 递增
I 期临床研究的递增方案 ---------------------------------------------------试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128 1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24 ----------------------------------------------------(2)定比 递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用
研究背景和目的
• 研究背景 药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全 性文献，临床试验批件号
• 研究目的 耐受性本质属安全性试验 为II期临床提供剂量参考 不是有效性，但鼓励无创测定药效 鼓励进行PD-PK研究 重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性
纳入标准
• 健康志愿者（必要时为轻型患者） • 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科
168
61.6
55.4 – 67.8
170
63.0
56.7 – 69.3
172
66.4
58.0 – 70.8
174
65.8
59.2 – 72.4
176
67.2
60.5 – 73.9
178
68.6
61.7 – 75.5
180
70.0
63.0 – 77.0
标准体重kg = 0.7 (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间
• You have to believe in yourself. That's the secret of success. 人必须相信自己，这是成功的秘诀。
•
终止试验标准
剂量递增过程中出现严重不良反应（影响 正常工作，学习，生活等）
半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不 良反应
抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不 良反应
13、He who seize the right moment, is the right man.谁把握机遇，谁就心想事成。2021/9/42021/9/42021/9/42021/9/49/4/2021 •14、谁要是自己还没有发展培养和教育好，他就不能发展培养和教育别人。2021年9月4日星期六2021/9/42021/9/42021/9/4 •15、一年之计，莫如树谷；十年之计，莫如树木；终身之计，莫如树人。2021年9月2021/9/42021/9/42021/9/49/4/2021 •16、教学的目的是培养学生自己学习，自己研究，用自己的头脑来想，用自己的眼睛看，用自己的手来做这种精神。2021/9/42021/9/4September 4, 2021 •17、儿童是中心，教育的措施便围绕他们而组织起来。2021/9/42021/9/42021/9/42021/9/4
1
2
3
4
5
6
7
剂量组别
多次给药试验设计
• 预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 • 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进
行 • 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另
一组试验 • 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一
组试验 • 每天单次，体积过大可多次用药 • 用药时间：健康志愿者5-10天；为轻型患者受试，可
用药除外） • 体重在标准体重的±10%范围 • 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 • 知情同意，志愿受试
标准体重查对表
身高 cm 标准体重 kg 体重范围(10%)
160
56.0
50.4 - 61.6
162
57.5
51.7 – 63.1
164
58.8
52.9 – 64.7
166
60.2
54.2 – 66.2
• Blach well法：
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
• 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
• Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
多次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应 则选第4组试验
本例单次用药各组递增剂量示意图
剂量 (mg/kg)
1200 1100 1000
900 800 700 600 500 400 300 200 100
0
1
2
3
4
5
6
7
组别
本例单次用药各组递增比例示意图
递增比例
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
续前例：起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg
Blach well Dollery Fibonacci
LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量
小鼠 3000/600 ＝5.0
200/100 1900/100 ＝2.0 ＝19
大鼠 1000/600 360/60 100/100 ＝1.7 ＝6.0 = 1.0
1200
递增返回法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 /
第一轮
(轻1人)
第二轮 / / 4人 4人 4人 1人
(轻1人 重1人)
递增返回法 第一轮 900 mg有一人重度反应,故不做1200 mg
用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用 330, 500,670 mg 组,各加做 4 人.本次试验共 25人.
需做耐受性试验的药物类别
• 化学药 注册分类1和2的新药
• 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味
试验程序
• 研究方案设计，记录表编制，SOP制定 • 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 • 研究人员培训，I期病房的准备 • 体检初选自愿受试者，合格者入选 • 合格入选的受试者签署知情同意书 • 单次耐受性试验 • 累积性耐受性试验 • 数据录入与统计分析 • 总结报告
在达到最大剂量时，虽未出现不良反应， 亦应终止试验
受试者退出标准
• 受试者依从性差，不能按时按量用药 • 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 • 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管
医生提出退出者 • 失访
剔除标准
• 不符合纳入标准者 • 符合排除标准者 • 未药用者 • 无任何记录者
单次给药耐受性试验设计
举例：某药口服临床前药效及毒性结果
小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg
大鼠急性 LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒的最低有毒量＝360 mg/kg
家犬长毒试验中的最低有毒量＝180 mg/kg 长毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg
耐受反应观察表
不适主诉
□无 □有
用药局部反应
□无 □有
皮疹
□无 □有
瘙痒
□无 □有
巩膜黄染
□无 □有
皮下出血
□无 □有
鼻衄
□无 □有
鼻塞
□无 □有
牙龈出血
□无 □有
头晕
□无 □有
心悸
□无 □有
胸闷
□无 □有
失眠
□无 □有
…….
（如填写“有”，则需再记录至不良事件表）
不良事件记录
• 开始日期| | | | |年| | |月| | |日 • 结束日期| | | | |年| | |月| | |日 • 严重程度：□ 轻度，□中度，□重度 • 药物关系：□肯定有关，□可能有关，
观察指标
• 人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业 • 重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼
吸、血压、体温，EKG。 • 实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出
凝血试验 • 其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、B超（肝、胆、
脾、胰） • 依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物 • 不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者 • 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失
家犬MTD 180/10＝18 60/5＝12
人体MED
10
取最大值 18
12
10
最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg.kg大10倍,故递增6-7次即可
续前例：试验安排（爬坡试验）
起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次
100 mg 100 200 330 500 670 900
• 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
单次给药最大剂量的估计
• 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次 最大剂量
• 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器 出现可逆性变化的剂量的 1/10
• 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 • 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 • 注意可操作性
按预期疗程用药。
续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)
组别 剂量/日
第1组 500 mg
第2组(备选) 670 mg
第2组(备选) 330 mg
剂量说明 选次大耐受量 最大耐受量 治疗量范围
人数 用药次数
6-8人 每日1次
6-8人 每日1次
6-8人 每日1次
用药时间 备注
7天
7天
7天
第1组无不良 第1组有不良反 反应时选用 应时选用
• 总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 • 确定起始剂量和最大剂量 • 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 • 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，
每组 6-8 人 • 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 • 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大
排除标准
• 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药 物情况而定）
• 有重要的原发性疾病 • 精神或躯体上的残疾患者 • 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 • 具有较低入组可能性情况（如体弱等） • 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) • 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者
参加西地那非类药物试验）
•9、要学生做的事，教职员躬亲共做；要学生学的知识，教职员躬亲共学；要学生守的规则，教职员躬亲共守。2021/9/42021/9/4Saturday, September 04, 2021 •10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。2021/9/42021/9/42021/9/49/4/2021 9:15:07 AM •11、只有让学生不把全部时间都用在学习上，而留下许多自由支配的时间，他才能顺利地学习……（这）是教育过程的逻辑。2021/9/42021/9/42021/9/4Sep-214-Sep-21 •12、要记住，你不仅是教课的教师，也是学生的教育者，生活的导师和道德的引路人。2021/9/42021/9/42021/9/4Saturday, September 04, 2021
□无法判定，□可能有关，□肯定无关 • 多次用药处理：□ 继续用药，□停用药物 • 结果：□恢复，□未恢复，□留后遗症，
□死亡，□不知道 • 备注：
质量控制（各种SOP）
• I期病房内抢救设备齐全，无故障 • 抢救药品齐全 • 人员资格：医师、护师、检验师、药师培训 • 标准餐，饮水 • 血压测定：卧位 • 活动限定：轻微运动，不出汗为宜 • 实验室：质控 • 药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理 • 数据记录与管理：不宜作回忆性记录
量用药，服药体积过大等）
单次给药试验起始剂量估计
• 有同样药临床耐受性试验参考（国外文 献），取其起始量1/2作为起始剂量
• 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始 量1/4作为起始剂量
• 同类药临床有效量的1/10 • 无参考时，根据临床前动物试验结果，推
算起始量
由临床前资料估算单次给药起始剂量