免疫耐受机制之克隆清除与克隆不应答

免疫耐受机制之克隆清除

公卫执业医师考试中，免疫耐受的维持和终止是一个常考的知识点，医学教育网将其重点整理如下：

Burnet的克隆选择学说提出体内约存在着102-107具有免疫活性的细胞克隆，每一克隆细胞都具有其特异的、能与其相应抗原决定簇起反应的受体。但处于未成熟阶段的T、B反应细胞系因接触抗原而被清除，则造成免疫耐受。现知大量未成熟自身反应性T细胞在胸腺内因接触相应的自身抗原后，发生程序性死亡而被清除，这是维持自身耐受最有效的机制。

克隆清除学说强调了免疫耐受诱导过程的中枢衰竭机制。这一学说尚不能解释许多客观存在的现象：①已建立的耐受性可以、甚至易于被破坏，即对原先的耐受原重新出现免疫应答；②给已建立耐受性的动物输注同品系正常动物的淋巴细胞（含反应克隆）并不能使动物恢复对耐受原的免疫应答；③将已建立耐受动物的淋巴细胞转移到同品系正常动物体内，能使其产生对相同抗原的耐受性；④成年机体对大多数自身抗原虽呈免疫耐受，但业已发现成年机体内可检测到对自身抗原起反应的T和B细胞克隆的存在。

以上事实提示，在免疫耐受，尤其是获得性免疫耐受的机体内，自身反应细胞克隆并未被彻底清除，而是处于功能受抑或无能状态（clonalanergy）。凡是细胞表面抗原受体被封闭，抗原不能与细胞表面受体结合，缺少T细胞或巨噬细胞的辅助作用，以及T细胞与巨噬细胞主动抑制作用，抗独特型网络的主动抑制等都可能参与耐受的诱导过程。导致反应细胞克隆的不应答，而不能发生正相免疫应答。

免疫耐受的机制之克隆不应答

公卫执业医师考试中，免疫耐受的机制之克隆不应答是一个常考的知识点，医学教育网将其重点整理如下：

（一）免疫活性细胞缺乏激活信号

现已知T细胞必须的激活信号至少包括：①由特异抗原与自身MHCⅠ类或Ⅱ类抗原的复合物激发的信号；②由协同刺激因子（costimulator）激发的信号。缺乏足够的激活信号则导致免疫不应答。目前认为，一些针对胸腺内不表达的自身抗原（如器官特异抗原）的自身反应性T细胞克隆存在于正常机体，但因带有这些自身抗原的细胞表面通常有具有MHCⅡ类抗原，因此不能激活相应T细胞克隆。

（二）免疫活性细胞激活受阻

1.免疫活性细胞表面抗原受体被封闭则可产生不应答。适量双价或多价抗原与免疫活性细胞表面抗原受体结合，受体聚集成帽状，使细胞活化而产生免疫应答。而单价抗原（monomeric antigen）与免疫活性细胞表面抗原各个受体结合（图13-1A），抗原占据整个细胞的表面受体，对受体起封闭作用，则不能激活免疫细胞。如分子表面有许多相同重复决

定簇的非胸腺依赖抗原在体内不易被分解，能与B细胞表面的抗原受体呈牢固、广泛交联，可使受体封闭。高剂量多价抗原使细胞表面抗原受体广泛交联，使液态镶嵌的细胞膜不能流动，膜受体呈“冻结”状态，细胞不被活化（图13-1C）。

（A）单价抗原占据B细胞表面抗原受体；

（B）适量双价抗原使B细胞表面受体交联成帽状，内吞；

（C）大量多价抗原使B细胞表面受体交联“冻结”

2.抗原不能抵达免疫活性细胞表面有时机体在初次接触抗原后，产生抗体过剩，抗体与再次进入的抗原在体液中结合，使抗原不能到达细胞表面受体上，因而也可造成免疫无反应性。

（三）缺乏辅助细胞

胸腺依赖抗原（自然界大多数抗原均属此类）激发免疫应答均需TH细胞巨噬细胞的参与，若缺乏辅助细胞，免疫活性细胞单独不能作出有效应答。

1.缺乏辅助性T细胞（TH）前已述及T/B细胞对同一抗原产生耐受性时，表现不同的特征。小剂量抗原便足以使T细胞产生耐受，此时B细胞虽未产生耐受，但因失去T细胞的辅助而不能活化，但是T细胞的耐受性维持时间大大超过B细胞（如图13-2所示）。B 细胞虽恢复免疫应答，但T细胞仍处于耐受状态，因而出现T、B反应性呈分离状态的区域（表13-3）。这时，B细胞仍缺乏必要的T细胞辅助而不能产生有效的免疫应答。

2.缺乏巨噬细胞辅助巨噬细胞在免疫应答形成中，起着重要的摄取抗原、加工和呈递抗原的作用，从而参与了特异性免疫应答。所以巨噬细胞的功能缺陷也是耐受诱导的重要的原因。