抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药

Antimicrobial and Antifungal Agents

)

基本要求

第一节 磺胺类药 物及抗菌增 效剂

Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists )

作用。其作用机制为可逆性 抑制二氢叶酸还原 酶，使二氢叶酸还 原为四氢叶酸的过 程受阻， 影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物

DNA 、RNA 及 蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制 。

与磺胺类药物联用 ，使细菌代谢受到 双重阻断 ，从而使其抗菌作 用增强数倍至数十 倍， 同时 ， 使对细菌的耐药性减少。甲 氧苄氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有 抗菌活性。

通过对大量磺胺类药物的结 构与活性的研究， 总结出其活性与结 构关系：

1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必 须互为对位，邻位 及间位异构体均无 抑菌作用。

2. 苯环被其 它环替代 时或在 苯环上 引入其它 基团时 将都使 抑菌作用 降低或 完全失 去抗 菌活性。

3. 以其它与 磺酰氨基 类似的 电子等 排体替代 磺酰氨 基时， 多数情况 下均使 抗菌作 用基 本减弱。

磺胺类药物的发现，开创 只有十几年的时间。尤其是 了化学治疗的新纪 元，从发现、应用到 作用机制学说的建 立， 作用机制的阐明， 开辟从代谢拮抗寻 找新药的途径，推 动药物化 的研究，又发现了 利尿药和降血糖药 。

学的发展。通过对其副作用

目 前 临 床 上 使 用 频 率 对 高 的 磺 胺 药 物 是 磺 胺 嘧 啶 (Sulfadiazine) 和 磺 胺 甲 噁 唑 (Sulfamethoxazol )，关于其作用机理为磺 胺类药物能与细菌生长所必 需的对氨基苯甲酸 (PABA )产生 竞争性拮抗，干扰了细

菌的酶系统 PABA 利用，

酸为微生物生长中必要物质 的催化下，与二氢蝶啶焦磷 氢叶酸。再在二氢叶酸还原

，也是构成体内叶 酸酯及谷氨酸或二 酶的作用下还原成

酸辅酶的基本原料 PABA 是叶酸 的组成部分，叶 。 PABA 在二氢叶 酸合成酶

氢蝶啶焦磷酸酯与 四氢叶酸，为细菌

对氨基苯甲酰谷氨 酸合成二 合成核酸提供叶酸 辅酶。由

于磺胺类 药物和 PABA PABA 位置，生成无功能的 酶作用还原为四氢叶酸，后者进 碱基的合成提供一个碳单位 磺胺类药物不影响正常叶酸

这 种类似性 ，使得 在二氢 叶酸的 生物合

化合物，妨碍了二

步合成辅酶 氢叶酸的生物合成 F 。辅酶 F 为 DNA

成中， 磺胺类 药物可 以取代 。二氢

叶酸经二氢 叶酸还原 合成中所必 需的嘌呤、嘧啶 不能继续，因此微生物对磺 设计与生物体内基本代谢物 。人体作为微生物 代谢，而微生物靠 胺类

药物都敏感。 的结构有某种程度

的宿主，可以从食 自身合成四氢叶酸 物中摄取四氢叶酸 ，一旦叶酸代谢受 谢学说，所谓代谢 与基本代谢物竞争

，因此， 阻，生命 拮抗就是 性或干扰

本机理开辟了抗代 相似的化合物，使

或掺与生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成

基本代谢物的被利用 ，

( Lethal Synthesis )， 从 而 影 响 细 胞 的 生 长 。 抗 代 谢 物 的 设 计 多 采 用 生 物 电 子 等 排 原 理 ( Bioisosterism )。代谢拮 抗概念已广泛应用 于抗菌、抗疟及抗 癌药物等设计中。

甲氧苄啶( Trimethoprim ) 是在研究 5-取代苄基 -2 ， 4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶 酸

还原酶的抑制作用时发现的 广谱抗菌药。它对 革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌具有广 泛的抑制

4. 磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增

力口，但N1，N1-双取代物一般丧失活性。

5. N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。

6. N1-，N4-均被取代时，若在体内N4-氨基可被释放，仍有N 1-取代物的活性。例如柳

氮磺胺嘧啶

第二节喹诺酮类抗困药

(Quinolone Antimicrobial Agents )

1962年发现具有新的结构类种喹诺

酮类药物，其中一些喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。

型的抗菌药----- 萘啶酸 (Nalidixic acid )到今天已经开发出数十

的抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美。

喹诺酮类药物的发展一般被认为分为三代：

第一代是以Nalidixic ac id、吡咯酸(Piromidic acid )为代表的对革兰氏阴性菌有活

药物，但抗菌谱窄，易形成

第二代是以西诺沙星

性的

氏阴性菌药物显活性但其副

道感染也有作用。特别是子的

碱性和水溶性增加，从亚基之

间相互作用，从而增

耐药性，作用时间短，中枢副作用较

(Cinoxacin)和吡哌酸(Pipemidic

作用较少，在体内较稳定，药物以原

Pipemidic Acid由于在其分子中引入碱

而使其抗菌活性增加，这主要归于哌

加此药对DNA促旋酶的亲合力。现

靶点为DNA拓扑异构酶H又称回旋酶。

第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6

透性，药代动力学参数及吸菌及支原体、衣原体、军团革

兰氏阴性菌作用比庆大霉肠道等感染性疾病，已经成诺氟

沙星(Norfloxacin

收、分布代谢状况

菌及分枝菌都有明

素等氨基糖苷类抗

为新一代的抗菌药

大，现已少用。

Acid )为代表，虽然仅对

形从尿中排出。对

位引入氟原子，使得此

均佳。具有抗菌谱

显的抑制作用，特

革兰

尿路及肠

性的哌嗪基团，使嗪

基团能与DNA

已证实喹诺酮类药

得整个分

促旋酶B

物作用的

类药物具有良好的组织渗

广，对革兰氏阴性菌和阳性别是对

包括绿脓杆菌在内的

生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道

物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有

环丙沙星(Ciprofloxacin )、依诺沙星(Enoxacin )、培氟沙星

(Pefloxacin )、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fle roxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin) 、左氟沙星(Levofloxacin)、(Tomefloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)。

妥美沙星

喹诺酮类药物的构效关系:

1. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或好。N-

1位若为脂环烃取代时，其抗菌大于乙基衍生

物。

与乙基体积相似的

作用最好的取代基

乙烯基、氟乙基抗

为环丙基、而且其

菌活性最

抗菌活性

取代最佳，若为苯取代时其

2. 8位上的取代基可以为甲氧基

和乙氧基时，其对活

N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其

似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、

基>H>甲氧基> 乙基> 乙氧基。在1位和

抗菌活性与乙基相

中以乙基、氟乙基、环丙基

Cl、NO 2、NH2、

性贡献的顺序为甲