EGFR基因靶向治疗

• 西妥昔单抗（Cetuximab， 商品名爱必妥、尔必得舒、 艾比特思）。
• 是第一个FDA批准抗EGFR 的单抗药。
• 由德国默克里昂公司出品。
• 是一种人/鼠嵌合单克隆抗 体。
• 可用于治疗转移型结肠直 肠癌和头颈部肿瘤。
• 帕尼单抗（Panitumumab， 商品名Vectibix）
• 是第一个完全人源化单克隆抗 体
• 1、EGFR基因突变或靶点缺失：T790M • 2、绕开 EGFR通路的其他 TK受体的活化 • 3、胞内 EGFR下游信号蛋白非依赖性或组成性活 • 化：Kras、PI3K、Src • 4、肿瘤诱导的非依赖于 EGFR的血管生成： VEGF的过度
表达 • 5、膜表面的EGFR内吞降解过程异常
• T790M变异：
• EGFR失活：
• 膜表面没有与配体结合的EGFR单体，可被内吞至细胞内 部，被内吞的EGFR一部分被细胞降解，一部分重新回到 细胞膜上。细胞膜上EGFR的半衰期为30分钟。
二、EGFR在肿瘤中的变异
• EGFR在肿瘤细胞中的变异： • 数量变异 • 结构变异
• 数量变异：
• 正常情况下，一个细胞上 会有4*10 ^4~1*10 ^5 个EGFR分子。
• 肝细胞生长因子受体MET扩增，酪氨酸激酶活性增强，也 可激活PI3K/AKT、RAS等信号通路。肝细胞生长因子 HGF也能刺激EGFR的转录活化。MET抑制剂联合使用。
• Kras突变：
• 在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，在生理 情况下，EGFR信号通路活化后， KRAS蛋白短暂激 活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。 而KRAS基因突变时，可以导致EGRF信号通路持续 激活，加速肿瘤细胞增殖。 20%非小细胞肺癌、 30-35%大肠癌患者中存在KRAS基因突变。K-ras 突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的 生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所 以对抗 EGFR治疗效果差。
• T790M突变是导致TKI耐药主要因素。
• EGFR 基因第790号氨基酸残基由苏氨酸变成体积庞大的 甲硫氨酸，造成了位阻效应，导致TKI类药物无法靠近酪 氨酸激酶活性中心；
• T790M突变还增加了EGFR-L858R突变体与ATP的亲和力， 而产生对TKI的获得性耐药
• 与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A。
• 1、 TKI药物对18、19或21外显子发生敏感突变的EGFR 更为有效，而野生型则无法获益。女性、从不吸烟，亚裔 被认为是与非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变最重要因素。
• 2、T790M突变获得耐药性。
• 3、KRAS突变：KRAS抑制剂靶向治疗。
• 谢谢
替尼；阿法替尼；塔格瑞斯。 • 副作用：皮疹、瘙痒、腹泻、肠道溃疡。
• 单克隆抗体：
• 抗体可特异性地识别 EFGR，阻断了配体与 EGFR的结合，从而阻断 了配体对EGFR的激活作 用，抑制了EGFR的酪氨 酸激酶活性。
• 同时还可促进EGFR的内 吞机制，减少膜表面的 EGFR数量。
• 对野生型、变异型EGFR 均有效。
• ①细胞外结构域：是配体的 结合位点；
• ②单次跨膜的疏水α螺旋区；
• ③细胞质部分：有自磷酸化 位点、和酪氨酸蛋白激酶 (RTK)活性结构域。
• 受体激活 ：
• 当EGF同受 体细胞外结 构域结合位 点结合后， 受体被激活， 导致两个 EGF受体单 体形成二聚 体，使酪氨 酸自我磷酸 化，激活细 胞质部分的 酪氨酸激酶。
• 1、通过基因检测筛选出对药物敏感的患者，为患者提供 个体化用药的科学依据；
• 2、指导EGFR-TKI类药物的合理使用，帮助医生为患者选 择最优的治疗方案；
• 3、避免无治疗或治疗不当造成病人病情延误，降低治疗 风险；
• 4、减轻患者的经济和精神负担，节省医疗资源。
• 目前临床实践中主要针对EGFR络氨酸激酶编码区18、19、 20、21外显子的突变位点开展检测测方法：
• erbB家族为受体酪氨酸激酶，是一类具有跨膜结构的酶蛋 白，包括HER1/EGFR/erbB-1、HER2/erbB-2、 HER3/erbB-3、HER4/erbB-4四个成员。
• 由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增 殖，分化，迁移，并且与肿瘤的发生有关。
• EGFR是一种跨膜蛋白，由 三个部分组成：
• EGFR的酪氨酸激酶活 性位点，主要是位于 第18号外显子到第24 号外显子之间。
• 此区域的突变会影响 EGFR的酪氨酸激酶活 性。
• 基因变异：
• 45%是第19号外 显子缺失变异；
• 40%是发生在第 21号外显子上的 L858R变异（第 858号氨基酸残基 由亮氨酸变成了精 氨酸）；
• 变异的EGFR不需 要与配体结合就拥 有了持续的酪氨酸 酶活性。
• VEGF的过度表达：
• EGFR自分泌通路能够部分调控多种血管生成生长因子， 其中包括 VEGF与 ｂＦＧＦ。
• EGFR抑制剂的获得性耐药可能是由于 VEGF的表达增强 所致。
五、检测EGFR基因变异的临床诊断
• 近年来表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌致瘤中的作用 以及针对EGFR的靶向治疗备受关注，病理学家在如何筛 选合理的EGFR靶向治疗对象及判定检测结果中起着关键 的作用。
EGFR基因靶向治疗
主要内容
一、EGFR蛋白的正常结构与功能 二、EGFR在肿瘤中的变异 三、针对EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物 四、EGFR靶向治疗当中产生的耐药问题 五、检测EGFR基因变异的临床诊断
一、EGFR蛋白的正常结构与功能
• 表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor ），简称为EGFR、ErbB-1或HER1。是ErbB受 体家族家族的成员之一。
• 易瑞沙（Iressa，通用名 Gefitinib）
• EGFR的可逆抑制剂，用于治 疗晚期非小细胞肺癌，尤其 化疗失败后的非小细胞肺腺 癌。
• 阿斯利康公司易瑞沙/印度易 瑞沙
• 第一代TKI类药物对19号外 显子缺失变异和L858R变异 （第858号氨基酸残基由亮 氨酸变成了精氨酸）的EGFR 疗效更为显著。
• 与EGFR具有高亲和性，用于治 疗化疗失败后转移性结直肠癌。
• 尼妥珠单抗（Nimotuzomab， 商品名泰欣生）
• 是我国第一个用于治疗恶性肿 瘤的功能性单抗药物，用于与 放疗联合治疗 EGFR)表达阳性 的III/IV期鼻咽癌。
• 酪氨酸激酶抑制剂TKI：
• TKI与ATP竞争EGFR的酪氨酸酶 活性中心，阻止酪氨酸激酶活性 的激活，从而抑制EGFR对下游信 号通路的激活作用。
• 肿瘤细胞中，可观察到每 个细胞有2*10 ^6个 EGFR分子。
• 在许多肿瘤细胞中，都有 EGFR异常高表达现象。
• 当细胞膜上有高浓度的 EGFR单体时，EFGR分子 可在没有配体的情况下自 行聚合形成二聚体，并且 二聚体可自我激活，激活 下游的信号通路。
• 基因变异：
• EFGR基因位于第七号 染色体的短臂上。
三、针对EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物
• 特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，可以从分子水平逆转 肿瘤细胞的恶性生物学行为。靶向治疗具有靶向性强、特 异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗疗效，代 表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。
• 单克隆抗体(Mab)：西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗。 • 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、埃克
• 信号通路激活：
• 二聚体自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增强，下游信号通路 的蛋白质可与EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合，分别引 起细胞内不同的信号应答，从而引起一系列生物效应，调 节细胞的生长、增殖，分化，迁移，与肿瘤的发生。
• 主要激活的信号通路有：JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信 号通路。
• 争议： T790M是“获得性”还是“选择性”？
• 其他Twenku.baidu.com受体的活化：
• 细胞内存在许多转导增殖刺激的TK受体，它们都参与调 节细胞的许多生理功能，并且许多调节作用存在相互交叉。 细胞从环境中得到的不是单一的信号，许多信号通路是公 用的。因此，EGFR被阻断后，其他受体能够通过替代 EGFR的主要功能来维持细胞的存活。
• 塔格瑞斯 （ Tagrisso ）
• 由FDA2015年11月批准上市的 第三代TKI类靶向药物。
• 由阿斯利康研发。
• 对于有T790M耐药突变的 EGFR有很强的抑制作用。
四、EGFR靶向治疗当中产生的耐药问题
• 第一代TKI类药物用药4-6个月后会出现耐药突变。耐药并 非单一因素且机制之间也存在交叉，错综复杂：