磷酸钙生物材料固有骨诱导性的研究现状与展望

磷酸钙生物材料固有骨诱导性的研究现状
与展望
生物医学工程学杂志2006
l23(2)l442～445JBJoinedEng'"''.,'
磷酸钙生物材料固有骨诱导性的研究现状与展望*
包崇云1,2A综述张兴栋审校
1(四川大学华西口腔医学院,成都610041)
2(四川大学生物材料工程研究中心,成都610064)
摘要磷酸钙陶瓷因与骨的无机组成相似,具有良好生物相容性和骨引导性,无抗原性,被广泛应用于骨缺损
修复,但一直认为磷酸钙陶瓷是一类仅具有骨引导性,而无骨诱导性的生物活性材料.大量研究表明通过材料自身
组成和结构优化,可赋予磷酸钙陶瓷骨诱导性.本文对磷酸钙骨诱导现象发现和确证,骨诱导过程和机制,影响骨
诱导性的材料学因素和骨诱导与动物种属关系,骨诱导相关的间充质细胞来源,以及骨诱导性材料的应用研究现
状进行综述,并对磷酸钙生物材料骨诱导性及相关的研究方向予以展望.
关键词磷酸钙陶瓷骨诱导性骨缺损修复体内组织工程ResearchDevelopmentandProspectofCalciumPhosphate BiomaterialswithIntrinsicoste0inductiVity
BaoChongyun'ZhangXingdong
1(WestChinaCollegeofStamotology,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)
2(EngineeringResearchCenterinBiomaterials,SichuanUniversity,Chengdu610064,Chi na) AbstractCalciumphosphatesceramicsarefrequentlyusedasbonesubstitutematerialsinclin icsbecausethey
aresimilartOtheboneinmineralphase,theyareofnoantigenicity,andtheyhavegoodbiocom
patibilityaswellas
excellent0ste0c0nductivity,Thequestionastowhethercalciumphosphatebiomaterialspos sess0ste0inductivity
hasbeendebatedforalongtime.UptOnow,extensivefundamentalstudiesandclinicalapplic ationhave demonstratedthatcalciumphosphateceramicswithspecialstructuremayinduceboneforma tioninsofttissue,In thispaperarereviewedthediscoveryandconfirmationofcalciumphosphatesceramicswithi ntrinsic
osteoinductiVity,theprocessandmechanismofosteoinduction,andtherelationshipbetwee nosteoinductivityof
calciumphosphatematerialsandanimalspecies,themesenchymalstemcellsrelatedtOosteo induction,the
applicationof0ste0inductivebiomaterials.TheresearchesdirectedtowardtOthe0ste0induc ti0nofcalcium
phosphateareprospected.
KeywordsCalciumphosphatesceramicsOste0inductivityBonedefectreparationTissue engineeringinvivo
l引言
不同原因所致各种类型骨缺损在临床上十分常
见.据不完全统计,2000年美国有123万骨修复治
疗的病人,其中骨移植的病人达到45万,耗资1200
亿;我国无确切数字,估计接受骨缺损修复治疗的病
人每年也多达数百万例.目前,临床应用的骨替代物
局限于自体,异体,异种骨及各种异质骨替代材料.
*973计划资助项目(G1999064760)
A通讯作者.E?***********************
自体骨是最好的替代物,但以牺牲健康组织为代价,
"挖肉补疮";异体或异种骨移植存在免疫排斥及潜
在传染疾病的可能;组织工程学的出现和发展为骨
缺损修复带来了机遇,但为模拟体内复杂的生理环
境于体外构建的活体组织,在应用于机体后是否出
现细胞的恶变或无限增殖,尚缺乏依据,至今,组织
工程化骨未被批准临床应用;各种异质骨替代材料
应用仍是骨缺损修复的重要手段.磷酸钙陶瓷因与
骨的无机组成相似,无抗原性,具有良好生物相容性
和骨引导性,在骨缺损修复中应用最广泛.当今生物
材料发展和设计的原则是使其能充分调动机体自身
第2期包崇云等.磷酸钙生物材料固有骨诱导性的研究现状与展望愈合,康复的能力,特别是赋予材料诱导组织和器官
再生的生物功能,故固有骨诱导性磷酸钙材料及相
关因素的研究在骨缺损修复中具有特别重要的理论
和现实意义.
2磷酸钙生物材料骨诱导性
2.1磷酸钙骨诱导现象发现和确证
磷酸钙(Calciumphosphate)为钙与磷酸根离
子形成的化合物,因晶体结构及钙磷组成比(Ca/P)
不同性能有差异.Ca/P比小于1.5的磷酸盐很不稳
定,其溶解速率比新骨组织形成高很多,故它们不适
于作骨代材料.临床最常应用的磷酸钙是羟基磷灰
石(Hydroxyapatite,HA)和磷酸三钙(Tricalcium
phosphate,TCP).HA与组成人体骨骼和牙体硬组
织的无机成分相同,且晶体微观结构类似.大量的实
验及临床应用证明,HA具有优良的生物相容性,可
与骨组织发生化学性结合,具有骨引导性(Osteoconduction),即材料植入骨环境中,骨组织
能沿着植入体表面或内部孔隙攀附生长.多数文献
报道HA无骨诱导性(Osteoinduction),即诱导间充
质细胞向成骨分化的能力.HA早在1871年由R. Waroneton制得,20世纪70年代始用于临床,成为
最常用的骨替代材料.TCP分子式Ca.(PO.),Ca/
P原子比为1.5,化学组成与HA相似,但不是机体
骨组织的矿物成分.TCP因烧结温度不同分为a一和两相,相转变温度为1120～1180℃,以下为
TCP,以上为a—TCP.在模拟体液(SBF)中,a—TCP
比~-TCP易解,比HA更易降解,在体内易被降解
吸收.Merten和Wilfarg[2~将~-TCP和a—TCP植入微型猪(Goettingerminiaturepigs,GMPs)人工胫
骨缺损区考察降解性,结果表明f}-TCP比a—TCP更易降解,降解产生的钙及磷酸根离子被周围巨噬细
胞吞噬,也可被周围新生骨组织利用,刺激和促进更多新骨生成.对HA/TCP双相陶瓷,TCP的降解将
利于在陶瓷表面再形成类似针状或片状的,相对稳
定和活化的HA晶粒,产生优良的生物学效应引.
磷酸钙作为最常用的骨代材料,对其研究较为
深入.早在1911年,Wells在AchivesofInternal Medical一书中就提到:钙盐对骨发生具有促进作用.但关于磷酸钙陶瓷的大量研究,如Aoki,Hench
等的工作都集中在HA的制备及应用领域的拓广, 评价方面,并一直认为磷酸钙陶瓷是一类仅具有骨
引导性,而无骨诱导性的生物活性材料.1988年Heughebeart等【.]研究发现,没有添加任何生长因
子或活体细胞的磷酸钙陶瓷植入动物非骨部位后, 其表面形成骨样沉积物.1990年Y amasaki报道
植入狗皮下的多孔HA,其中有骨形成.1991年,张
兴栋等和RipamontiE门分别报道植入狗2月和狒
狒3,6,9月非骨部位的多孔HA中有新骨形成. 1992年,Toth和Klein均报道了磷酸钙陶瓷具有骨诱导性.之后,张兴栋研究组在中国国家自然科学基金重大项目和国家重点基础研究规划项目(973)资助下,对磷酸钙陶瓷骨诱导现象的确证,及其机理探讨作了大量深入系统的工作[8.9],并在2000年5
月[zo3美国夏威夷举行的第六届世界生物材料大会上,主持了生物材料固有骨诱导性的专题讨论,使磷酸钙陶瓷具有骨诱导性的科学理论在国际上逐渐得到公认,同时为具有骨诱导性的磷酸钙生物材料的临床应用提供充分的依据,引导该领域的研究方向, 并为研制出拥有自主知识产权的骨诱导性骨修复材料奠定基础.
2.2磷酸钙骨诱导过程和机制
结合Urist关于骨诱导发生的三个条件:(1)有
骨诱导因子;(2)存在骨形成的前体细胞,即诱导因
子作用的靶细胞;(3)适当的成骨环境;并在大量前
期研究的基础上,张兴栋对磷酸钙(Ca—P)陶瓷诱导骨发生过程及机制提出假说.大量实验In.z2]观察到:①材料植入区血凝块形成,②血管长入及肉芽组织形成,⑧多形性细胞聚集,④成骨细胞分化及骨形成.骨诱导机制可能为:①材料对骨生长因子的吸附,提高局部浓度,诱导间充质细胞向骨前体细胞的分化,②材料提供骨形成的支架及空间,③材料降解为骨成熟提供所需的Ca,P离子.材料植入机体后, 与体液中的各种物质相互识别,吸附水,离子,蛋白
等生物分子,发生系列的物理化学,生物学反应,并
形成一个特殊的"生物修饰表面"及局部微环境,对细胞外基质,各种细胞因子,离子等生物分子的质,
量进行再分配和重组,它们包含了生物材料的全部信息,并介导材料与细胞的作用.Ca—P陶瓷诱导骨发生过程:Ca—P植入机体非骨部位,吸附内源性骨生长因子,如BMPs等,诱使间充质细胞向材料内
趋化,迁移——骨生长因子作用于间充质细胞相应受体——经细胞信号转导系统,引起级联放大效应——
相关基因表达,间充质细胞骨向分化为骨母细胞——分泌骨细胞问特异性的粘连分子(骨粘连素等)——骨母细胞将具有类似自然骨特定化学组成和三维多孔结构的Ca—P陶瓷错位识别为自然骨, 停泊,黏附于其内表面——骨母细胞自分泌BMP
生物医学工程学杂志第23卷
等生长因子,引起自身及相应细胞分化,增殖,成熟
为骨.骨诱导过程及机制的提出有一定的理论基础, 随后的研究也对各过程进行了一些确证.内源性BMPs存在,骨骼,肾脏,肺等器官正常状态下均具
有分泌BMPs的功能,在血液中BMPs的含量为数ng/ml,一般对问充质细胞不产生效应,只有在一定
的部位BMPs达到一定浓度时,才引起问充质细胞的骨向分化.邹萍等[13]经体外实验认为HA/TCP
可强有力吸附BMP.Qu等[143通过免疫组织化学方法发现,靠近Ca—P陶瓷的细胞基质中有BMP-2和BMP一4的聚集,说明磷酸钙陶瓷对BMP的吸附在骨诱导发生中发挥重要作用.骨诱导发生后,推测是自分泌BMP促进新骨的继续发生,但此研究尚在
进行中.Wang等[1采用不同组成的HA/TCP双相
陶瓷与成骨细胞培养,考察与骨改建相关Rank基
因的表达,说明不同理化性能磷酸钙陶瓷通过信号
转导途径对骨形成和改建产生不同的效应.
磷酸钙陶瓷骨诱导现象确证的研究从形态学向
分子生物学水平深入,大量研究已从光镜(LM)水
平,也有通过透射电镜(TEM)从形态学上确证磷酸
钙陶瓷具有骨诱导性[1引.借助于现代分子生物学技
术,有研究[1']对骨特征蛋白如I型胶原(Collagen typeI),BMP,骨涎蛋白(Osteosialoprotein)等表
征,更早期地确证骨诱导的发生.
关于磷酸钙陶瓷诱导成骨的形式,多数研究报
道为膜内成骨;Bao等[17]观察到材料内长入组织的
形态,成分与材料的骨诱导活性相关;骨诱导活性好
的,细胞直接骨向分化;骨诱导活性差的,则先形成
纤维组织,并见炎细胞浸润,再膜内或纤维化生形式
成骨.外加BMP或成骨细胞的成骨过程为软骨化
骨[1.'"].有资料称骨形成过程中,血供不足则形成
软骨,而血供充分则直接成骨.
2.3磷酸钙陶瓷骨诱导相关因素的研究
2.3.1材料学因素用于骨诱导性研究的材料包
括HA,a—TCP,TCP,a—TCP/HA,TCP/HA,(a
+p)一TCP/HA等磷酸钙陶瓷,以及磷酸钙骨水泥,
TiOz陶瓷和高分子材料PEo/PET.这些材料均为
多孔的,磷酸钙陶瓷烧结温度1IO0~C～1250℃,由
湿合成Ca,P粉料经H.oz发泡烧结而成.研究表
明,化学组成,材料结晶度等对骨诱导性影响显着.
磷酸钙陶瓷骨诱导性顺序由高到低为:HA/f}-TCP
>HA/a—TCP>HA>~-TCP>a—TCP.物理形貌如材料的孔隙率,孔径,孔隙分布及其是否贯通等以及
机械性能,对骨诱导性影响也很大.Yuan等.选
择不同体系的磷酸钙陶瓷进行动物实验,认为具有相互贯通的大孔,并在大孔上有丰富的数微米至数十微米的微孔的陶瓷骨诱导性好.同时,植人体内后,易于在孔壁表面形成类骨磷灰石(Bonelike apatite,BLA),或预先在动态SBF中形成BLA的
磷酸钙陶瓷具有良好骨诱导性[213.所以经特殊处理的TiO陶瓷和高分子材料PEo/PET也具有骨诱
导性.BLA层是晶体结构不完善的碳酸化磷灰石, 在表面稳定的材料上不易形成,该结构层对骨生长因子的吸附,问充质细胞的趋化,诱导,骨组织细胞
的黏附均起重要作用.研究表明作为骨诱导性材料, 应具有高度活性的内表面和界面,以利细胞的黏附, 停泊,骨诱导发生;同时应具有相对稳定的多孔支架结构,保证材料内骨组织的发育成熟过程中,材料不发生塌陷.为优化选择骨诱导性材料,对影响骨诱导性的材料学因素仍在继续研究中.
2.3.2动物种属用于骨诱导性研究的动物包括
大鼠,兔,山羊,狗,猪,猴,狒狒等,同样的磷酸钙陶
瓷在不同种属动物中骨诱导性不同,一些研究认为骨诱导现象易在灵长类,家猪和犬齿类动物中发生, 这可能同观察时期长短及评价标准相关,也可能与材料在不同动物体内物质交换,降解吸收情况不同有关,但缺乏实验依据.Bao等[17]将HA,a—TCP/ HA和p—TCP/HA三种磷酸钙陶瓷植入大鼠,兔和狗三种动物肌内,经统计学分析,进一步确证磷酸钙陶瓷骨诱导性具有材料因素和动物种属依赖性. 2.3.3骨诱导相关间充质细胞的来源不加任何
生长因子或细胞的磷酸钙陶瓷植入动物非骨部位,1 周后材料内就观察到骨样细胞,1月后形成骨小梁,
3月形成成熟骨.经光镜,透射电镜观察到[1¨,在
Ca-P陶瓷大孔壁周环绕着毛细血管和问充质细胞,
提示诱导成骨的问充质细胞来源可能为长人材料孔
隙内的毛细血管周皮细胞(perieyte).但所来源问充
质细胞可能不只一种,有研究经免疫组织化学推测
来源于骨髓基质干细胞[2.关于骨诱导相关问充质
细胞的来源目前仍不甚确切.
2.4骨诱导性Ca—P生物材料应用研究
自1965年Urist发现骨生长因子BMP以来,
各国均投人大量的人力,财力对其制备和应用进行
研究,但自今仍无十分可行的方法能有效地利用和
控制BMP的骨诱导性,故没有一个国家批准其正
式进入临床应用.根据ISO10993—1对40/60的
TCP/HA进行生物学评价,表明其具有良好的骨诱
导性及生物相容性,即通过材料自身组成和结构的
第2期包崇云等.磷酸钙生物材料固有骨诱导性的研究现状与展望445 优化可赋予其优良的骨诱导性,因此避免了为获取
骨诱导性材料而加入外源性生长因子可能引起的细
胞无限增殖或恶变.2O世纪9O年代末,张兴栋[2妇在
骨诱导性Ca—P陶瓷材料学特征及生物学机理研究
较为成熟的基础上,结合组织工程发展的现状,提出
体内组织工程的概念.包崇云等[z33将体内骨组织工
程描述为:体内骨组织工程是应用不外加生长因子
或细胞而固有骨诱导性的生物材料,直接植入骨缺
损区再生新骨,或在不影响机体功能非骨部位的自
身组织内,构建形成含有活体组织细胞的骨替代物
植入骨缺损区诱导骨再生.它与经典组织工程方法
构建骨移植物不同在于:(1)没有使用经体外培养的
细胞.(2)直接在机体自身环境内非病变区形成含有活体细胞的骨移植物.(3)可构建足够大的骨修复体,组织长入骨诱导性Ca?P陶瓷内部范围是孔径的1O倍.(4)可形成带血管蒂的组织工程化骨移植物,与显微外科技术结合,修复缺损骨.
通过体外与成骨细胞复合培养表明,具有骨诱
导性的HA/TCP较纯HA,生物玻璃或钛合金更能促进细胞分化,增殖和生长.体内较长时期的实验观察表明HA/TCP诱导所形成骨与自然骨形态和结构无差异.骨诱导性HA/TCP直接或经过体内组织工程化骨后,再辅与一定的骨固定技术可用于负重骨缺损修复[2'..张聪等[zs3将骨诱导性HA/TCP用于临床病例骨缺损治疗,获得良好的形态恢复和功能重建,X片复查发现HA/TCP在体内有一定的降解.
3展望
赋予材料诱导性,以充分调动机体自我康复的
潜能,实现病损组织形态结构再生,功能重建,是当今生物材料设计的原则和发展的方向.兼顾生物学和力学性能,达到仿真"上帝造的"自体骨,是人工骨替代材料发展追求的目标.通过材料自身组成和结构优化制备的骨诱导性生物材料,将具有广阔的应用前景.在对钙磷生物材料骨诱导性及机理前期研究的基础上,今后将重点从以下几方面进行深入研究:(1)影响骨诱导性的材料学因素,研制和开发高骨诱导活性的材料;同时,以此为借鉴,探索软骨,肌腱等诱导性材料.(2)进一步探索骨诱导相关的间充质细胞来源,阐明其生物学机制.(3)基因水平评价骨诱导性材料生物安全性,为骨诱导性材料的应用
提供更加充分的依据.(4)拓宽骨诱导性材料的应用
领域及探索应用技术,丰富体内骨组织工程的内涵.
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