维生素Ｋ２在衰老相关疾病中的作用及机制的研究进展

国际老年医学杂志　２０２３年１１月　第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６
２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ
吉林省科技厅项目（
２０２３０４０１０８２ＹＹ）；吉林省发改委项目（２０２１Ｃ０１９） 通讯作者：陈　霞，电子邮箱檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏
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ｈｅｎｘ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ综 述
维生素Ｋ２
在衰老相关疾病中的作用及机制的研究进展
惠文婷１　宋潼潼２　黄　敏１　陈　霞１
１
吉林大学基础医学院药理学系，长春　１３００２１；２
吉林大学基础医学院人体解剖学系，长春　１３００２１
［摘　要］　随着全球人口老龄化的增加，与年龄相关的健康负担成为医疗保健系统中亟待解决的重要问题。

维生素Ｋ２（ＶＫ２）是一种人体必需的脂溶性维生素，具有多种生物学功能，与多种年龄相关的疾病进展密切相关。

本文简要介绍ＶＫ２的来源及体内代谢过程，对ＶＫ２在预防及治疗衰老相关疾病中的生物学功能及作用机制作一综述。

［关键词］　维生素Ｋ２；衰老相关疾病；作用；机制 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２３ ０６ ０１９
ＡｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅＲｏｌｅａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ
ＶｉｔａｍｉｎＫ２ｉ
ｎＡｇｅ－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅｓＨｕｉＷｅｎｔｉｎｇ１，ＳｏｎｇＴｏｎｇｔｏｎｇ２，ＨｕａｎｇＭｉｎ１，ＣｈｅｎＸｉａ
１
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ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１；２
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ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣｈｅｎＸｉａ，ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｘ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ａｓｏｕｒｇｌｏｂａｌｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓｏｎｇｏｉｎｇａｇｉｎｇｔｒｅｎｄｓ，ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇｔｈｅｈｅａｌｔｈｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｉｓｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓｈｉｆｔｂｅｃｏｍｅｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙｉｍｐｅｒａｔｉｖｅ．ＶｉｔａｍｉｎＫ２（ＶＫ２）ｅｍｅｒｇｅｓａｓａｐｉｖｏｔａｌｆａｔ－ｓｏｌｕｂｌｅｖｉｔａｍｉｎ，ｗｉｅｌｄｉｎｇａｍｙｒｉａｄｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙｒｅｓｅａｒｃｈｈａｓｕｎｖｅｉｌｅｄｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎＶＫ２ａｎｄｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｎｕｍｅｒｏｕｓａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄｍａｌａｄｉｅｓ．Ｉｎｔｈｉｓｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｗｅｅｍｂａｒｋｏｎａｃｏｎｃｉｓｅｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆＶＫ２′ｓｏｒｉｇｉｎｓａｎｄｉｔｓｉｎｔｒｉｃａｔｅｐｈｙｓｉｏ ｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｗｉｔｈｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｂｏｄｙ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｗｅｏｆｆｅｒａｎｅｘｈａｕｓｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＶＫ２′ｓｄｉｖｅｒｓｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｂｙｗｈｉｃｈｉｔｅｘｈｉｂｉｔｓｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎａｖｅｒｔｉｎｇａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄａｆｆｌｉｃｔｉｏｎｓ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ＶｉｔａｍｉｎＫ２；Ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｒｏｌｅ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ 全球人口迅速老龄化给医疗保健行业带来了越来越大的负担，疾病总负担的近四分之一可归因
于≥６０岁的人群［１］。

维生素Ｋ（ＶｉｔａｍｉｎＫ，ＶＫ）
作为衰老和炎症中的保护性超微量营养素，在衰老相关疾病的发生和发展过程中对机体发挥保护作用。

ＶＫ１和ＶＫ２是ＶＫ的两种天然形式。

ＶＫ２在血液凝固和钙稳态中起重要作用，也是参与许多天然
产物生物合成的重要辅酶［２］。

在发现ＶＫ２的最初
几年，研究人员只关注其在血液凝固中的功能。

继
而，发现其促进骨折愈合［３］。

近年来还发现ＶＫ２
的更多功能。

本文简介ＶＫ２的来源、吸收、分布及清除，并重点介绍其在衰老相关疾病中的作用。

１　ＶＫ２的来源、吸收、分布及清除
ＶＫ２（又称为甲萘醌，ＭＫ）由某些专性和兼性厌氧菌产生，产生的ＶＫ２的形式取决于细菌的菌株。

各种形式ＭＫ的主要区别在于５－碳戊烯基的数量，从４～１３不等，被命名为ＭＫ－４～ＭＫ－１３，目前研究最多的是ＭＫ－４和ＭＫ－７。

人类饮食中ＶＫ２的主要来源为乳酪、纳豆及肉类等。

不同形式ＶＫ２的吸收有明显差异。

胆盐形成
—
６２７—
国际老年医学杂志　２０２３年１１月　第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６惠文婷，等．维生素Ｋ２在衰老相关疾病中的作用及机制的研究进展
混合胶束，使天然亲脂ＶＫ２被吸收到小肠黏膜细胞中，进一步被包装在乳糜微粒中，通过淋巴系统进入体循环。

在所有ＶＫ２中，Ｍ
Ｋ－７的吸收效率最高，生物利用度最高［４］。

与ＶＫ１相比，ＭＫ－７和ＭＫ－９等长链ＶＫ２在体循环中的半衰期更长
［５］。

ＶＫ１和ＶＫ２分布不同。

在大鼠中，同样的口服剂量，肝脏中ＶＫ１水平远高于ＭＫ－４，而主动脉中的水平则相反。

但是，人类肝脏中Ｍ
Ｋ－７～ＭＫ－１１含量的总和远高于ＶＫ１［６］。

ＶＫ１含量和
ＭＫ－７～ＭＫ－９含量在非癌性肝脏样本和肝炎或肝硬化肝脏样本之间相比，差异无统计学意义。

然而，ＭＫ－１０和ＭＫ－１３的含量差异有统计学意义，ＭＫ－１０和ＭＫ－１１主要定位在线粒体。

ＶＫ２的分解代谢与ＶＫ１相同，从微粒体加单氧酶ＣＹＰ４Ｆ２介导的ω－羟基化开始，然后通过β－氧化缩短多异戊二烯侧链，形成羧酸，进而被糖醛酸
化后通过尿液和胆汁排出［７］。

ＶＫ２在线粒体中的定
位可能与它们通过β－氧化代谢有关。

２　ＶＫ２对衰老相关疾病的影响２ １　ＶＫ２与骨质疏松症
骨质疏松症是老年人群中最常见的骨骼疾病。

骨矿化能力降低是病因之一，过程受骨钙素影响。

ＶＫ２是γ羧化酶的辅助因子，可将骨钙素分子中的谷氨酸（
Ｇｌｕｔａｍａｔｅ，Ｇｌｕ）残基转化为γ羧基谷氨酸（Ｇａｍｍａ－ｃａｒｂｏｘｙｌｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ，Ｇｌａ），是骨钙
素γ羧化所必需的［８］。

补充ＭＫ－４增加了γ－羧
化的骨钙素，羧化的骨钙素会结合骨组织中的钙，钙在成骨细胞的帮助下掺入骨的羟基磷灰石中，有
助于增加骨骼强度和致密性形成［９］。

ＶＫ２能显著改
善绝经后患有骨质疏松症妇女的腰椎骨密度，降低
骨折发生率［１０］。

核因子－κＢ受体激活因子配体
（ＲｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）与ＲＡＮＫ结合，激活核因子－κＢ（Ｎｕ ｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ，ＮＦ－κＢ），ＶＫ２通过上调ＲＡＮＫＬ的诱饵受体—骨保护素，干扰ＲＡＮＫＬ与ＲＡＮＫ的结合，抑制ＮＦ－κ
Ｂ活化导致的破骨细胞的增殖，进而抑制骨吸收，改善骨质疏松［１１］。

２ ２　ＶＫ２与血管钙化
血管钙化（Ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＶＣ）是矿物质基质在血管壁中的异位沉积。

是心血管疾病发病和死亡的重要危险因素。

基质Ｇｌａ蛋白（ＭａｔｒｉｘＧｌａｐｒｏｔｅｉｎ
，ＭＧＰ）具有抑制和逆转ＶＣ的潜力，ＶＫ２是活化Ｍ
ＧＰ最有效的维生素［１２］。

当ＭＧＰ的Ｇｌｕ残基被γ－羧化酶羧化时，ＭＧＰ活化，活化后带负电荷的ＭＧＰ对血管中存在的游离钙具有很高的亲和力，它直接与积累在血管壁上的循环钙和羟基磷灰石晶体结合，形成无活性复合物，并吸引吞噬细胞和巨噬细胞，激活这些复合物的自噬清除。

可能有助于减少ＶＣ，从而降低心血管疾病的风险。

以ＭＫ－７形式存在的ＶＫ２在大量队列试验中已被证明对Ｖ
Ｃ的发展具有长期保护作用。

来自欧洲癌症与营养前瞻性调查的队列研究数据显示，ＶＫ２摄入量与外周动脉疾病（
Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｒｔｅｒｉａｌｄｉｓ ｅａｓｅ，ＰＡＤ）风险呈负相关［１３］。

此外，在健康人群
中补充ＶＫ２可以观察到动脉硬化的消退和血管弹
性的改善［１４］。

生长停滞特异性基因６（Ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉｆ ｉｃｐｒｏｔｅｉｎ６，Ｇａｓ６）主要在血管中层组织表达分泌，经过ＶＫ２的γ－羧基化而激活，触发Ｂ细胞淋巴瘤－
２（Ｂ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ－２，Ｂｃｌ－２）的抗凋亡活性。

Ｇ
ａｓ６还抑制促凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶３
，从而防止成纤维细胞钙化和饥饿诱导的细胞凋亡，并减少血管平滑肌细胞向成
骨细胞的转分化，改善ＶＣ［１５］。

２ ３　ＶＫ２与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ），是与老龄化呈正相关的一种原发性退行性脑病，俗称
老年痴呆。

ＡＤ患者血清中ＶＫ２的水平降低
［１６］。

提示，补充ＶＫ２有可能预防或减缓ＡＤ。

ＡＤ的两个标志是大脑中神经毒性β淀粉样蛋白（
Ｂｅｔａ－ａｍｙ ｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ，Ａβ
）的细胞外沉积和神经元中ｔａｕ蛋白的积累［１７］。

来自大鼠嗜铬细胞瘤的ＰＣ１２细胞中，ＶＫ２可防止Ａβ引起的神经元死亡［１８］。

ＶＫ２浓
度增加，可抑制Ａβ诱导的神经元死亡，Ｂｃｌ－２相关死亡启动子蛋白（Ｂｃｌ－２ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｇｏｎｉｓｔｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈ，Ｂａｄ）磷酸化增加，ｃａｓｐａｓｅ３介导的凋亡减少，这表明ＶＫ２通过激活Ｂ
ａｄ蛋白抑制ｃａｓｐａｓｅ３介导的凋亡，延长细胞的存活时间［１９］。

Ａβ介导的
细胞凋亡可被磷脂酰肌醇３－
激酶（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉ ｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（Ｐｒｏｔｅｉｎｋｉ ｎａｓｅＢ，Ａｋｔ）信号的激活所抑制，ＶＫ２处理后可观察到高水平的磷酸化的ＰＩ３Ｋ和Ａｋｔ。

因此，ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／Ｂａｄ信号通路的激活和ｃａｓｐａｓｅ介导的细胞凋亡的抑制是ＶＫ２保护作用的潜在机制。

此外，ＶＫ２还可以抑制ＡＤ发病过程中的神经炎症。

ＭＫ－４可抑制暴露于脂多糖（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃ ｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）的小鼠胶质瘤ＭＧ６细胞中ＮＦ－κＢ信号转导，从而抑制炎症细胞因子肿瘤坏死因子α（Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ，ＴＮＦ－α）、白细胞介素１β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１ｂｅｔａ，ＩＬ－１β
）和ＩＬ－６的产生［２０］。

ＭＫ－７可抑制缺氧星形胶质细胞中反应活性氧的产生，减少ＴＮＦ－α和Ｉ
Ｌ－６的表达［２１］。

２ ４　ＶＫ２与癌症
ＶＫ２可以抑制多种细胞来源的肿瘤。

ＶＫ２可通过诱导细胞周期阻滞抑制癌细胞增殖，其中抑制ＮＦ－κ
Ｂ的活性在其中起重要作用。

ＮＦ－κＢ通过—
７２７—
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惠文婷，等．维生素Ｋ２在衰老相关疾病中的作用及机制的研究进展
调节Ｇ１／Ｓ－特异性周期蛋白－Ｄ１（Ｇ１／Ｓ－ｃｙｃｌｉｎＤ１，ｃｙｃｌｉｎＤ１）基因参与细胞生长。

在细胞周期中，ｃｙｃｌｉｎＤ１通过结合细胞周期蛋白依赖性激酶４（Ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ４，ＣＤＫ４）或ＣＤＫ６参与细胞周期从Ｇ１至Ｓ期的转化。

ＶＫ２通过阻止ＮＦ－κ
Ｂ结合ｃｙｃｌｉｎＤ１启动子而下调ｃｙｃｌｉｎＤ１的表达。

ＶＫ２显示其抗癌作用的另一种机制是通过诱导癌细胞凋亡。

ＶＫ２可通过丝裂原活化蛋白激酶（Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）途径
诱导线粒体凋亡，进而诱导癌细胞凋亡［２２］。

１７β－
羟基类固醇脱氢酶４（１７β－ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｄｅｈｙｄｒｏ ｇｅｎａｓｅ－４，ＨＳＤ１７β４）是一种促进细胞增殖的蛋白，当ＨＳＤ１７β４过表达时，可促进肝细胞癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）的细胞增殖。

ＶＫ２直接与该蛋白结合，但抑制丝裂原活化蛋白激酶（Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅ，ＭＥＫ）／细胞外调节蛋白激酶（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａ ｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，ＥＲＫ）和Ａｋｔ信号通路，从而
抑制Ｈ
ＣＣ细胞增殖［２３］。

磷酸乙醇胺是膜磷脂生物合成的前体，可以通过线粒体依赖性途径触发细胞凋亡。

在Ｊ
ｕｒｋａｔ白血病细胞中，ＭＫ－４增加其水平，进而诱导了Ｊｕｒｋａｔ细胞凋亡［２４］。

２ ５　ＶＫ２与糖尿病
补充ＶＫ２可降低２型糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｙｐｅ２，Ｔ２ＤＭ）风险，与胰岛素敏感性指数和处
置指数的增加有关［２５］。

在Ｔ２ＤＭ中，ＶＫ２通过骨钙素和抗炎作用来改善胰岛素敏感性［２６－２７］。

羧化
不足的骨钙素是一种影响葡萄糖代谢的活性激素，补充ＶＫ２增加其羧化，增加葡萄糖摄取，诱导胰岛素表达。

ＩＬ－６可激活细胞因子信号抑制因子（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＳＯＣＳ），从而阻断胰岛素转录因子的激活。

ＶＫ２通过抑制ＮＦ－κＢ活化，抑制ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α的表达，改善胰岛素抵抗
［２８］。

３　ＶＫ２对衰老相关疾病中炎症的调节作用
人类衰老过程以慢性、低度促炎状态为特征，
被称为“Ｉｎｆｌａｍｍ－ａｇｉｎｇ”［２９］。

最近，又出现一个
与此相关的名词“Ｇａｒｂ－ａｇｅｉｎｇ”，是指由受损或死亡的细胞或细胞器（细胞碎片）造成的内源性或自体、错位或改变的大分子组成的“分子垃圾”的积累，最终导致巨噬细胞中炎性小体持续激活。

ＬＰＳ内毒素刺激人原代成纤维细胞，ＶＫ２抑制ＩＬ－６的效果明显高于ＶＫ１。

在人巨噬细胞ＴＨＰ－１和小鼠单核巨噬细胞白血病细胞ＲＡＷ２６４ ７中获得相同的结果。

据报道，线粒体功能障碍可导致低水平的慢性和全身炎症状态，尽管目前还没有维生素Ｋ对哺乳动物细胞直接影响的研究。

但在果蝇的一项研究
中提出，ＶＫ２是一种有前途的可以改善线粒体功能的化合物，ＶＫ２中的ＭＫ－４亚型可以像泛醌一样充当线粒体电子载体，促进ＡＴＰ的产生，挽救线
粒体缺陷并恢复其功能［３０］。

４　小结
ＶＫ２广泛参与调节机体的生物学功能。

可以延缓骨质疏松、抑制ＶＣ，减轻ＡＤ的神经炎症，可抑制多种肿瘤的发生和发展。

现有的临床证据与科学研究已明确ＶＫ２在预防和治疗衰老相关疾病中的作用。

这些有益作用的分子机制涉及细胞环境中重要信号转导级联之间的复杂调节串扰，值得进一步研究。

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国际老年医学杂志　２０２３年１１月　第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６惠文婷，等．维生素Ｋ２在衰老相关疾病中的作用及机制的研究进展
ｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ
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（２０２３－０９－１７收稿）
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