生物制剂治疗银屑病及不良反应（参考文献完成的）

生物制剂治疗银屑病及不良反应（参考文献完成的）
生物制剂治疗银屑病及不良反应银屑病是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，它不仅影响皮肤，还明显影响患者的生活质量。

据我国1984年大规模流行调查，患病率为1.23‰，发病率为0.1‰，患病率虽然较西方国家低，但我国人口众多，目前患者至少有400～500万，银屑病仍然是我国重点防治的皮肤病之一。

目前银屑病的治疗药物和方法分为：（1）局部治疗：糖皮质激素、地蒽酚、维生素D 类似物、他扎罗汀、窄波紫外线或PUV A光化学疗法；（2）系统治疗：口服维甲酸、甲氨蝶呤（MTX）、环孢素及生物制剂。

泛发银屑病及特殊型的患者应得到有经验的皮肤科医生处理，如采用联合或轮换等方法治疗。

近期国外学者认为，银屑病治疗中影响治疗方法的选择的因素包括：年龄、银屑病的类型、皮损波及的部位及程度、过去的治疗和合并的疾病。

上述的药物都有各自的特点，短期使用都可以取得良好的疗效，但是由于传统治疗药物和方法的副作用常常不得不中断治疗，换用其他可以更长时间缓解病情的药物。

例如，维甲酸在红皮病型和脓疱型银屑病患者使用1-2周时常发生急性反应。

联合治疗可以获得更好的治疗效果，减少副作用，但是PUVB和甲氨喋呤，环孢素A在反复交替进行治疗后有发生皮肤恶性肿瘤的危险性。

传统药物的使用时限和不良反应见表1[1]。

表1 传统药物的使用时限和不良反应
药物治疗时限不良反应
甲氨喋呤2年做第一次肝活检，之后每两年检查1次肝毒性，骨髓抑制，致畸性，免疫抑制，
致癌性，肺炎
环孢素美国使用时限1年，英国2年神经毒性（美国使用时限1年），高血压，
免疫抑制，致癌性
PUVB 治疗次数控制在200次以内免疫抑制，致癌性
维甲酸致畸性，高脂血症
生物制剂和传统治疗方法的原理不同，所以两者可以协同作用；并且生物制剂没有明显的肝毒性，神经毒性和骨髓抑制，可以和传统治疗方法安全地联合应用。

一．生物制剂治疗银屑病的理论依据
由于银屑病临床上表现为覆有厚层状鳞屑的斑块，病理上表现为表皮增生，角化不全和颗粒层缺失，在20世纪80年代中期，银屑病发病机制的研究还集中在角质形成细胞异常分化和增殖上。

当发现器官抑制的银屑病患者在用环孢素治疗后银屑病皮损明显改善后，T淋巴细胞在银屑病的病理生理发病机制中的作用才被认识到。

环孢素可以抑制T细胞合成细胞因子，所以环孢素改善银屑病皮损就提示银屑病是一种T淋巴细胞介导的炎症性皮肤病。

但是分布至表皮的环孢素同时具有促进角质形成细胞增殖的作用，所以还不能明确这个观点[2]。

随着基因工程技术的发展，合成了一种白介素-2和白喉毒素的融合蛋白denileukin diftitox，可以选择性地杀死T淋巴细胞，使银屑病在临床上和组织学上都得到缓解，这就明确了T淋巴细胞在银屑病发病机制中的中心地位[3]。

银屑病的发病机制如下图示。

如图示，银屑病的发病可以由5个步骤来解释：（1）APC 被抗原激活并迁移至淋巴结中；（2）APC通过信号1和信号2和激活的原始CDRA45+T细胞相互作用；（3）激活的原始CDRA45+T细胞分泌炎症前细胞因子并增殖/分化成T1中心效应细胞和记忆T细胞，记忆细胞在淋巴细胞相关抗原*（CLA）的辅助下可以通过血循环进入皮肤组织；（4）炎症部位释放的化学趋化因子吸引T细胞并和血管内皮细胞相互作用引起T细胞漏出；（5）局部浸润的T细胞分泌的炎症前细胞因子引起角质形成细胞过度增殖，产生更多的化学趋化因子[4]。

T淋巴细胞通过以下3个环节参与银屑病的发生发展过程：T淋巴细胞的激活，激活的T淋巴细胞迁移至皮肤组织中，真皮和表皮中的T 淋巴细胞分泌细胞因子致病[5]。

T淋巴细胞的激活
表皮中的抗原递呈细胞（antigen-presenting cells，APCs），如朗格汉斯细胞，捕获抗原或者自体抗原或者细菌超抗原，然后进入淋巴结，激活了原始T淋巴细胞。

APC和T细胞之间的接触分别是由APC上的细胞间粘附分子1（intracellular adhesion molecules 1，ICAM-1）和淋巴细胞功能相关抗原3（lymphocyte function-associated antigen，LFA3）和T淋巴细胞上的LFA-1和CD2完成的。

两对信号分子，一对是主要组织相容性抗原和T淋巴细胞受体之间相互作用，另一对是协同刺激信号，可以激活T淋巴细胞并分化为记忆T淋巴细胞。

另外，提供协同刺激的信号分子还包括：APC上的CD80，CD86和T淋巴细胞上的CD28，LFA-3和CD2，B7和CD28，ICMA-1和LFA-1，CD40和CD40L。

没有识别第二信号的T 淋巴细胞则会凋亡。

APC上的白介素2和IL-12/IL-23和激活的T淋巴细胞的受体结合，上调细胞因子的转录，如干扰素γ，肿瘤坏死因子α（TNFα）和IL-12/IL-23，后者可进一步激活原始T淋巴细胞分化为Th1细胞和细胞毒性T淋巴细胞。

在银屑病皮损中成熟的和不成熟的树突状细胞都增多，其表达的特异性细胞因子也增加，如CD83。

而且在银屑病临床和组织病理上缓解的同时，TNFα表达减少，激活的树突状细胞数目也减少，表现为IL-23信使RNA和诱生型一氧化氮合成酶信使RNA及其蛋白产物的减少。

这些变化使得T细胞介导的炎症的基因表达和T细胞数量减少。

T淋巴细胞迁移至皮肤组织
记忆T细胞和效应性T细胞从淋巴结中释放后优先迁移至皮肤组织。

T细胞表面的蛋白分子如白细胞共同抗原可以限定T细胞在脉管系统内的活动。

白细胞共同抗原是可以与血管内皮细胞上的E-选择素和P-选择素相互作用的粘附分子，还可以进一步和T细胞上的LFA-1，内皮细胞上的ICAM-1和血管内皮细胞粘附分子1相互作用，后者可以导致血管壁血细胞渗出。

T淋巴细胞及细胞因子的作用
激活的T淋巴细胞可以分泌2种类型的细胞因子。

1型T淋巴细
胞分泌炎症性细胞因子，如IL-2，白介素γ，TNF-α。

2型T淋巴细胞分泌IL-5，IL-4和IL-10。

高浓度的2型细胞因子可以抑制T细胞分化为1型T细胞，T淋巴细胞分化为1型T细胞是由激活的树突状细胞分泌的IL-12介导或者与1型T细胞接触介导的。

1型T细胞分泌的细胞因子主要分布在银屑病皮损中，引起临床症状。

干扰素γ注射入
银屑病患者的正常皮肤中可以引起新发皮损，而且干扰素γ使局部角质形成细胞表达ICAM-1增加，树突状细胞的协同刺激分子表达也增加，巨噬细胞和单一核细胞分泌的TNF α也增加，后者可以与INFγ协同放大局部炎症反应，这些细胞因子都可以促进角质形成细胞增殖，抑制其凋亡。

随着合成生物制剂的发展，阻断皮肤组织中TNFα的作用在银屑病治疗中的重要作用不断得到证实。

TNFα可以通过多种机制促进银屑病的发生。

TNFα可以由角质形成细胞，树突状细胞，单一核细胞，巨噬细胞，肥大细胞和激活的T细胞表达，它可以促进其他炎症细胞因子的表达，如IL-6，IL-8和核因子κB；它可以促进粘附分子如ICAM-1的表达；促进血管内皮生长因子的表达，促进角质形成细胞的增殖。

其他在银屑病发生中有重要作用的细胞因子还有IL-8和IL-12。

IL-8引起中性粒细胞和T淋巴细胞的趋化现象，促进表皮增殖和血管生成。

IL-12在是T细胞分化为1型细胞中发挥重要作用。

细胞因子的级联反应使银屑病皮损局部炎症反应放大，形成恶性循环，变为慢性，也导致了银屑病在病理上表现为角质形成细胞异常增生，棘层肥厚，角化不全，真皮乳头血管扩张，单一核细胞浸润，其免疫病理特点是表皮内Tc1细胞和真皮内Th1细胞为主的细胞浸润[6，7]。

二. 生物制剂治疗银屑病
银屑病的传统治疗方法的内在的缺点使得我们不断探索新的治疗方法。

随着银屑病免疫发病机制的不断深入研究和认识，学者在银屑病治疗药物研究方向从抑制角质形成细胞转移到针对调控细胞因子方面，从理论上来说，在银屑病发病机制的每个环节中都可以找到调控
的位点，从而阻断银屑病的发生发展过程[6，7]。

生物制剂是指从动物组织提取，或利用重组DNA技术大规模合成的具有一定药理活性的生物蛋白分子，其作用机理就是通过模拟或干扰体内某种细胞因子的功能来阻断其生物活性，发挥治疗作用。

生物制剂根据生物学特性可以分为三类，重组人细胞因子或生长因子，单克隆抗体以及融合蛋白[8]。

目前已经研制了一批生物制剂用于治疗银屑病，作用确切，毒副作用小，是目前最有希望的银屑病治疗方法，也是目前治疗的热点。

主要的生物制剂介绍如下表（表2）[4，9]。

表2 治疗银屑病的生物制剂介绍
生物制剂描述作用机制FDA批
准时间
适应症监测方法
Alefacept （Ameivive）
Efalizumab （Raptiva）Etanercept （enbrel）
Infliximab （Remicade）
Adalimumab （Humira）由LFA-3和IgG1
组成的二聚体融
合蛋白
人类单克隆IgG1
抗体
P75 TNF受体和Ig
的Fc端的融合蛋
白
由人类IgG1恒定
区和鼠抗原结合
区形成的融合单
克隆抗体
重组的人类IgG1
单克隆抗体，可与
抑制T细胞的
CD-2和其配体
LFA-3结合
抑制LFA-1的关
键部分CD11a
阻断TNF与细胞
表面受体相结合
和人TNF-α相结合，阻断其活性
阻断p55和p75细胞表面受体的相2003.1
2003.10
2002.1
2004.4
2005.5
2006.9
2003.10
斑块型银屑病
斑块型银屑病
银屑病型关节炎
斑块型银屑病
银屑病型关节炎
斑块型银屑病
银屑病型关节炎
每2周监测CD4+T细胞
开始每月检查血小板计数，以后3月一次治疗前做PPD试验
治疗前做PPD试验
治疗前做PPD试验
Denileukin （difritox）
Tenovil （rhuIL-10）TNF-α特异性结合
由IL-2基因和白
喉毒素的具有酶
活性ADP-核糖转
移酶区构成的融
合蛋白
人重组细胞因子
互作用
和IL-2受体结合
并内吞入细胞，
ADP-核糖转移酶
在胞液中阻断蛋
白转录，引起T细
胞凋亡
增加2性T细胞因
子的生成并抑制
原始T细胞分化
为T1细胞，引起
免疫偏离
没有批
准（Ⅱ
期临床
试验
中）
没有批
准（Ⅱ
期临床
试验
中）
--------------------
--------------------
---------------------------
----------------------------
生物制剂治疗银屑病的4种治疗策略:（1）减少致病T淋巴细胞的数量；（2）抑制T 淋巴细胞活化；（3）免疫偏离；（4）阻断炎症细胞因子的活性[7]（如下图示）。

1.减少致病T淋巴细胞的数量
直接减少致病T淋巴细胞的数量很明显可以治疗银屑病，在不改变其他免疫过程的前提下，这个策略减少了皮损中产生T H1细胞因子的CD45RO+T细胞的数量，对治疗银屑病很有效，而且由于表皮T淋巴细胞再聚集至表皮组织需要一段时间，所以疗效可以持续一段时间，这也解释了为什么窄波UV A治疗后可以使银屑病病情缓解的时间相对较长，因为它引起了表皮T淋巴细胞的凋亡。

1.1 Alefacept
Alefacept（LFA-3TIP）（Ameivive）是一种可以结合人IgG的Fc部分的淋巴细胞功能相关抗原-3（LFA-3）的融合蛋白。

是FDA批准的第一个用于治疗银屑病的生物制剂。

在体外
试验中，它可以阻断LFA-3/CD2的相互作用，抑制T细胞活化和增殖，引起表达高水平CD2生物T细胞凋亡，可能是由于T细胞的Fc 端与自然杀伤细胞和巨噬细胞的FcγRⅢ相互作用引起的。

Alefacept 可以用于治疗能够使用系统治疗或者光疗的慢性中重度银屑病的成年患者。

在最早的一项2期随机双盲的临床试验中，229位病程≥12月并且皮损累及体表面积≥10%的慢性银屑病患者随机接受了每周0.025，0.075，0.15mg/kg的alefacept静脉注射或者空白对照治疗12周，治疗结束后随访12周，在治疗≤结束2周时，银屑病的PASI评分在
0.025，0.075，0.15mg/kg组分别减少了28%，53%和53%，空白对照组减少了21%（p<0.001）。

alefacept的疗效可以维持很长时间，停用后没有银屑病急性发作或反弹，药代动力学和药效学表明外周血CD4+和CD8+记忆T细胞减少有剂量依赖性，但是原始T细胞数量减少没有剂量依赖性，因此alefacept可以缓解银屑病病情。

不良反应发生率小，仅比空白对照高5%，包括嗜睡，恶心，寒战和咳嗽[10]。

一项3期随机双盲的临床试验中，553位病程≥12月，皮损累及体表面积≥10%并且CD4+T细胞计数正常的慢性银屑病患者随机接受了每周7.5mg alefacept静脉注射治疗或空白对照治疗12周，之后随诊12周，予每周7.5mg alefacept静脉注射组治疗结束后2周时PASI 为75，而空白对照组为4，那些予alefacept治疗后PASI为75的患者在之后7月内PASI 保持在50，并且没有使用系统治疗或者光疗，说明alefacept不仅能有效缓解银屑病病情，还有放大效应[11]。

Vaishnaw等指出，静脉注射，静脉推注，肌肉内注射alefacept在药代动力学，生物活性和安全性上都是相同的，静脉注射和静脉推注都可以很好地耐受，肌肉注射的剂量是静脉注射剂量的1.5-2倍[12]。

Lebwohl等对507位病程≥12月，皮损累及体表面积≥10%并且CD4+T细胞计数正常的慢性银屑病患者随机给予每周10mg或者15mg alefacept肌肉注射或空白对照治疗12周，之后随诊12周。

33%的15mg组患者，28%的10mg组患者和13%的空白对照组患者获得了PASI改善≥75%的疗效，在治疗结束后6周时每组的PASI 平均减少值最大，15mg组，10mg组，空白对照组分别为46%，41%，25%，说明alefacept在治疗结束后发挥出最大的疗效，临床上可以使病情长时期缓解；在治疗结束后12周时，PASI 并没有回到起点，15mg组患者在治疗结束后12周时PASI保持在大约改善50%的水平。

停药后没有银屑病反弹。

该研究表明有不到1%的患者治疗后CD4+T 细胞计数<250cell/μL[13]。

Alefacept也可以治疗银屑病型关节炎患者。

11位斑块型银屑病诊断关节炎≥12月并且肿胀关节数目≥2的患者接受了每周静脉注射7.5mg alefacept的治疗共12周，随诊4周。

结果显示，平均疾病活
性评分在治疗过程中逐渐减小，在随诊过程中也逐渐减小，而且在治疗后4周时肿胀关节数目在统计学上就已经显著减少了，同时皮肤免疫组织病理表现也得到改善。

关节滑液涂片中CD4+，CD8+T细胞和巨噬细胞在治疗12周时均较治疗前明显减少，关节内窥镜检查在治疗4周时就发现关节滑液在外观上有变化，在治疗12周时变化最明显，这项研究证实了alefacept在治疗银屑病型关节炎的疗效，能减轻关节滑液的炎症[14]。

Alefacept的安全性分析
Alefacept在治疗过程的不良反应小，发生率仅比正常对照组高5%，包括眩晕，恶心，寒战和咳嗽，临床耐受性好，在CD4+T细胞计数<250cell/μL的银屑病患者中没有发生机会性感染或感染发生率增加。

Alefacept的免疫原性小，约1-4%患者检测出alefacept皮试阳性，但是在临床上没有显著性意义[15]，与血压升高反应不相关。

Alefacept可以减少外周血中记忆T细胞数目，但是并不减少原始T细胞数目，alefacept并不破坏机体对外来抗原或者回忆抗原的免疫应答反应，因此也不影响主要体液免疫和次要体液免疫反应。

在alefacept 治疗过程中要每周监测外周血中的CD4+和CD8+T细胞总数，如果外周血中CD4+ T细胞数目低于250cell/μL就要暂时停药，如果CD4+ T细胞数目低于250cell/μL持续1月就不再继续使用alefacept。

Denileukin difritox
Denileukin difritox是由IL-2基因和白喉毒素的具有酶活性的ADP-核糖转移酶区构成的融合蛋白，和IL-2受体结合并内吞进入细胞，ADP-核糖转移酶在胞液中阻断蛋白转录，引起T细胞凋亡[16]，FDA 已经批准它用于治疗CD25+皮肤T细胞淋巴瘤，目前在评估它治疗银屑病的效果。

在一项开放性研究中，24位中重度银屑病患者接受了2，4，6或9mg/kg DAB （389）-2静脉注射治疗，每4周连续注射5天，治疗6个月。

在治疗结束时，平均PASI 减少了68%，剂量大的疗效更好。

治疗过程中也有一些不良反应，包括发热，虚弱，寒战和呕吐[17]。

作为以上研究的延续，又进行了一项随机双盲对照试验，41位中重度银屑病患者接受了空白对照或DAB（389）-2静脉注射治疗，剂
量为5，10或15mg/kg，每周连续注射3天，治疗4周。

在4周时24%的治疗组患者的PASI减小了50%，对照组仅17%；27%的治疗组患者的PGA也改善了一个等级，对照组仅17%；没有发现剂量依赖性反应。

发生的不良反应包括寒战，虚弱，头痛，瘙痒和肌痛，有明显的剂量依赖性。

其中3例需要住院的不良反应是血管痉挛，低血压和水肿。

41位患者中的10位由于不良反应中断治疗，该研究提示DAB（389）-2静脉注射治疗的剂量要再小一些。

5mg/kg可能是最合适的剂量，但是由于研究中发生的不良反应，DAB（389）-2能否适用于银屑病待进一步探索[18]。

2.抑制T淋巴细胞活化/增殖
银屑病的致病细胞就是激活的T淋巴细胞，所以只要抑制了T细胞活化，就可以阻止银屑病的发生。

T细胞激活需要APC细胞和T细胞相互作用，需要信号1和信号2的配合。

信号1是APC将特异性蛋白递呈至T细胞表面，与CD4+或者CD8+T细胞相互作用，T细胞通过T细胞受体识别抗原，通过CD3识别信号。

信号2是多个APC和T 细胞相互作用分子形成的协同刺激。

生物制剂可以和信号2或者信号2结合，阻断T细胞活性，阻止银屑病进展。

在这个模型中，T细胞的活化和迁移是在一起的，因为细胞之间的相互作用都是通过相同的受体分子完成的。

2.1 Efalizumab
Efalizumab是一种人源性单克隆抗体（IgG1κ），可以和LFA-1的CD11a部分结合并阻止其与细胞间粘附分子结合。

LFA-1是有CD11a和CD18亚单位的T细胞表面分子，参与T 细胞活化，迁移和角质形成细胞相粘附，它被推荐使用与可以使用系统治疗或者光疗的成年中重度慢性斑块型银屑病患者。

Papp等进行的一项2期随机双盲对照的临床试验中，145位病程≥6月，皮损累及体表面积≥10%，PASI评分≥12并且病情稳定至少3月的中重度斑块型银屑病患者随机接受了每周0.1mg/kg,0.3mg/kg的efalizumab静脉注射治疗或空白对照治疗8周，并随诊一段时间。

在治疗结束后1周时0.3mg/kg组有48%的患者达到PGA评分为“良好”或者“很好”，而空白对照组
仅15%（p=0.002），平均PASI评分为13.9（空白组）和10.9（0.3mg/kg组）（p<0.001），在0.1mg/kg组和空白对照组之间没有显著性差异。

皮损的免疫病理检查发现0.3mg/kg组的表皮厚度较正常对照组明显减小（p=0.004），而且0.3mg/kg组的真皮和表皮组织中T细胞浸润和K16表达均减少，因此efalizumab在临床上推荐使用的最小剂量为0.3mg/kg，每周最少静脉注射1次才可以维持其抑制皮损和血循环中T细胞的CD11a的效应[19]。

2002年Gottlieb 也进行了一项1/2期开放性临床研究，39位稳定的皮损累及体表面积≥15%，PASI评分≥15的中重度斑块型银屑病患者接受了静脉注射efalizumab 7周的试验，他们分为A组（0.1mg/kg，每2周1次），B组（0.1mg/kg，每周1次），C组（0.3mg/kg，每周1次），D组（0.3mg/kg 1次，0.4mg/kg 1次，然后0.6mg/kg，每周1次）和E组（0.3mg/kg 1次，0.4mg/kg 1次，0.6mg/kg，然后1.0mg/kg，每周1次）。

结果显示，A组和B组均不能在血中检测到efalizumab 并显著抑制T细胞的CD11a活性，而C组可以在血浆中检测到efalizumab并显著抑制T细胞的CD11a活性，但不能使CD11a 完全被抑制，D组和E组可以在血浆中检测到efalizumab，显著抑制了T 细胞的CD11a活
性，CD11a也能完全被抑制。

D组和E组患者在治疗7周时PASI 评分减少了47%，C组患者减少了45%，而A组和B组患者仅减少了10%（p<0.001）。

在治疗后的随诊过程中，8位患者有病情反复。

C、D、E组的efalizumab剂量可以减少表皮和真皮的T细胞数目和CD11a 活性，逆转斑块型银屑病的组织学上的炎症性改变和表皮增生[20]。

Gottlieb的又一项1/2期开放性临床研究中，57位稳定的皮损累及体表面积≥15%，PASI 评分≥12的中重度斑块型银屑病患者接受了每周皮下注射efalizumab 共8周的试验，皮下注射的剂量是通过先前的动物试验获得的，皮下注射剂量的生物利用度是静脉注射剂量的17-42%，所以皮下注射剂量 1.0mg/kg相当于静脉注射剂量0.3mg/kg。

他们分为A组（0.3mg/kg，单次），B组（0.5mg/kg，每周1次），
C组（0.5-1.0mg/kg，每周逐渐增加），D组（0.7mg/kg ，每周逐渐增加）和E组（1-2mg/kg 1次，每周逐渐增加）。

结果显示，临床上显效在治疗后7天开始，在治疗8周时C组和E在的PASI评分分别减少了44.4%和52.7%，在治疗结束后平均PASI评分仍逐渐下降。

但是A组和B组均没有明显的临床显效。

通过血浆检测表明，皮下注射efalizumab后1-2天血浆中其浓度达峰值，C组和E组的半衰期分别为4-6天[21]。

Lebwohl等在2003年的一项3期随机双盲，有597位稳定的中重度斑块型银屑病患者参与的临床研究也证实了皮下注射efalizumab 的疗效。

其患者平均皮损累及体表面积≥10%，PASI评分≥12。

该研究分为三个阶段。

第一阶段，患者随机接受空白对照或者1mg/kg或者2mg/kg的efalizumab皮下注射，每周1次，共12周；第二阶段，根据12周时的PASI评分再分组，PASI评分减少了50%以上的患者再随机接受空白对照或者每周1次2mg/kg的efalizumab皮下注射或者隔周1次2mg/kg的efalizumab皮下注射，PASI评分减少小于等于50%的患者则接受空白对照或者每周1次4mg/kg的efalizumab皮下注射；第三阶段就是进行12周的随诊。

结果显示，1mg/kg组在第一阶段结束时PASI评分减少了51%，2mg/kg组为52%，空白对照组仅17%（p<0.001）。

在第二阶段，所有组的PASI 评分均减少了≥50%，很大一部分患者的PASI评分减少了75%，该研究提示延长efalizumab使用的时间可以获得更好的临床疗效。

在随诊阶段，1/3的连续接受了24周的皮下注射efalizumab治疗的患者在随诊结束时PASI评分保持在减少50%的水平，其余患者的平均PASI 评分渐回到治疗前水平，PASI评分在治疗24周后≥50%的患者逐渐回复到治疗前水平的时间大约是84天[22]。

Efalizumab的安全性分析在临床试验中观察到的最常见的不良反应是头痛，非特异性感染（例如，感冒），恶心，寒战，肌肉疼痛，发热。

在注射efalizumab 2天内发生的急性不良反应有头痛，发热，寒战，恶心，呕吐，肌痛（43%，正常对照为275）。

然而，在持续注射efalizumab后轻中度不良反应减少，在持续注射3次后轻中度不良反应的发生率与空白对
照组无差别。

在临床试验中，2589位予efalizumab治疗的患者中有19位（0.7%）出现银屑病病情恶化，17位住院治疗，14位患者是在中断efalizumab治疗后发生的，所以在efalizumab治疗停止是要观察银屑病病情是否有恶化[23]。

1-6%的患者体内出现efalizumab的抗体，但是这些抗体并不影响efalizumab的治疗效果好安全性。

31位患者接受了单次的静脉注射efalizumab治疗，并分成3组，组1（0.03-0.1mg/kg），组2（0.3-1.0mg/kg），组3（1.0-10mg/kg），然后监测efalizumab的免疫抑制作用对机体发生T细胞介导的体液免疫应答的能力的影响，结果显示，人体能够对外界抗原产生IgM，但是不能产生IgG，efalizumab剂量越大这种抑制作用越明显，在接受1.0mg/kg或者更大剂量的efalizumab治疗组的次要免疫应答被完全抑制[24]。

Efalizumab可以使血中的淋巴细胞和白细胞计数暂时增加，在治疗结束后可回复正常。

极少数患者出现血小板减少症，因此推荐开始治疗时每月监测血小板计数，之后可减少监测
次数。

3.免疫偏离
活化的T H1细胞产生1型细胞因子，包括IL-2，IF N-γ等，还有T H2细胞产生2型细胞因子，包括IL-4，IL-10和IL-1，可以抑制T H1细胞的活化。

免疫偏离就是指用2型细胞因子来抑制T H1细胞的免疫反应，而使有T H2细胞的免疫反应加强，以减轻银屑病的病情。

3.1 Tenovil rhuIL-10
Tenovil rhuIL-10就是重组人IL-10，在银屑病皮损中IL-10表达减少，研究表明重组人IL-10可以改善银屑病皮损，使病情长期缓解[25]。

在之后的2期临床研究中，15位中重度银屑病患者接受了每天皮下注射4μg/kg rhuIL-10治疗6周，在治疗4周是，患者的平均PASI 就减少50%，在治疗6周时，患者的平均PASI减少59%，病理上表现为表皮厚度减少，角质形成细胞增殖减轻，T细胞浸润减轻，1型细胞因子表达减少，而且还观察到角质形成细胞的分化[26]。

不良。