肝纤维化的无创诊断重庆医科大学附属第二医院张大志

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肝纤维化的阳性诊断效率不高,这可能与其入选患者中有 显著肝纤维化者只占1/4有关。
• Forns X, et al. Hepatology, 2002, 36: 986-992.
FibroSpectⅡ:
2002年由美国普罗米修斯实验室提出,是一种 联合血清学指标 ,包括透明质酸、α2巨球蛋白、 基质金属蛋白酶抑制物通过逻辑回归模型来分析肝 纤维化的严重程度评分范围为0.1~1.0。
总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1和肝珠蛋
白。
对于显著肝纤维化(主要是CHC患者)(Metavir
分期:F2-F4)的诊断价值明显优于传统的血清指标,
但对于轻微纤维化(F0-F1)的阴性预测值较低,且α2-
MG、肝珠蛋白两项指标在临床中不常用,限制了其使
用。
Imbert-Bismut F, et al. Lancet, 2001, 357: 1069-1075. Grigorescu M,et al. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16: 31-37.
Forns指数:
• 2002年建立Forns纤维化指数判别式及评分系统: 7.811-3.131×In(血小板数)+0.782×In(GGT)+
3.467×In(年龄)-0.014×In(胆固醇)。 对476名未经治疗的CHC患者进行分析,肝纤维化阴性
预测值为96%,阳性预测值为66%,AUC为0.81。 该指数对轻微肝纤维化有良好的判别能力,但对显著
Ishak系统的公式(D)=-0.08 -ln(年龄)+ 0.608× ln(HA)+0.601× ln(PⅢNP)+0.511×ln(TIMP-1)-6.26。
• Rosenberg WM, et al. Gastroenterology, 2004, 127 (6):1704-1713.
上海肝纤维化模型:
天门冬氨酸转氨酶/血小板指数(APRI):
• 2003年由Wai等提出,包括AST和血小板。 • 简单易行,有利于临床验证,但只能可靠地分辨出晚期肝
纤维化,对于大部分早期和中期肝纤维化患者,无法准确 了解其纤维化程度。
• Wai CT, et al. Hepatology,2003,38:518-526.
Sandrin L, Ultrasound Med Biol, 2003, 29: 1705-1713. Lucidarme D, et al. Hepatology, 2009, 49: 1083-1089. Foucher J, et al. 40-th Annual Meeting of the EASL, April 13-17, 2004.
专家介绍张大志张大志教授教授重庆市医学会肝病专业委员会主任委员中华肝脏病杂志副总编辑中华肝脏病杂志编辑部主任肝纤维化的无创诊断重庆医科大学附属第二医院感染科庆医科大学附属第医院感染科张大志慢性肝病的自然发展史慢性肝炎肝纤维化1050年肝硬化正常肝脏肝癌现有的肝纤维化诊断方法临床检查生化模型血液标志物肝穿影像硬度肝纤维化诊断肝纤维化诊断病原学临床评估临床评估血清生化学非创伤性诊断影像学综合诊断组织病理学创伤性诊断肝组织活检肝组织活检biopsybiopsy目前诊断肝纤维化的最可靠指标目前诊断肝纤维化的最可靠指标是病理组织学检查称其为金标准但是一个不完美的金标准
创伤性纤维化诊断评估系统
分期
Knodell
Ishak
Scheuer METAVIR
0
无纤维化
无纤维化
无纤维化
无纤维化
1
汇管区扩大
有些PF±短纤维隔
汇管区扩大
PF无纤维隔
2 多数PF±短纤维隔
PF,纤维隔形成
PF,少量间隔
3
桥接纤维化
多数PF,偶有P-P
纤维隔伴小叶 间隔纤维化P-P/P-C
结构紊乱
FibroSpectⅡ的参考标准是Metavir病理分期 (F0~F4)。
诊断中重度肝纤维化(Metavir病理分期:F2~ F4)的AUC达到0.831,当临界值>0.36时,其敏感 度和特异度在建模组为0.826和0.662,在验证组为 0.769和0.732。但此方法不能精确鉴别纤维化各期。
Patel J ,et al. In: The 53rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, 2002. Patel K ,et al. J Hepatol, 2004, 41: 935-942.
清除率 • 单一血清肝纤维化标志物的诊断意义有限
非创伤性诊断预测模型(间接标记物建模)
• Fibrotest • Forns指数 • Fibrospect • APRI • 纤维化可能性指数(FPI) • 欧洲肝纤维化组模型 • 上海肝纤维化模型
Fibrotest
2001年由法国学者提出,包括α2-巨球蛋白、
病变不均匀性影响, 样本获取困难,取样误差(1/50,000)
长度不够,<20mm,含<10个汇管区易出现低估 标本破碎及肝包膜下纤维化假象
Cadranel et al. hepatology 2000:32, Wong et al. Ann Intern Med 2000:133, Diensatag J,Hepatology 2002, Afdahl 2004.
• 超声总积分 – 陈煜等:肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积,每项以1~ 3积分,>10分诊断肝硬化的Sens为86%,Spec为95% – Nishura等:低频(2 ~ 5MHz)和高频(5~12MHz)探头测定肝 表面、肝边缘、肝实质评分,≥6.5分诊断肝硬化Sens为100%
• 血小板计数/脾直径比值预测ALD食管静脉曲张(EV)的存在 (Gut2003,2004) – 有EV者比值平均537,无EV者平均2229,比值<909预测EV的Sens 和Spec可达100%
者,具有较好的特异性(81%)、敏感性(78%)以及AUC(0.81)
r胶原家族
üIII型前胶原:与肝组织炎症相关,不推荐用于纤维化的 临床检测
üIV型胶原:对HCV患者具有较好的精确性 (AUC: 0.83) üIV型胶原7S 片断: 与IV型胶原相似或略优
血清生化学标记物(直接标记物)
r基 质 金 属 组 织 蛋 白 酶 及 其 抑 制 剂 (MMP2 和 TIMP1) :
专家介绍
重庆医科大学附属第二医院感染病科教授 中华医学会感染病学分会委员; 中国医师协会感染科医师分会委员; 重庆市医学会肝病专业委员会主任委员、 《中华肝脏病》杂志副总编辑、 《中华肝脏病》杂志编辑部主任
张大志 教授
肝纤维化的无创诊断
重庆医科大学附属第二医院感染科 张大志
慢性肝病的自然发展史
慢性肝炎 肝纤维化
10~50 年
正常肝脏
肝硬化
肝癌
现有的肝纤维化诊断方法
临床检查
生化模型
血液标志物
肝穿
影像
硬度
肝纤维化诊断
–病原学 –临床评估 –血清生化学 –影像学 –综合诊断 –组织病理学
非创伤性诊断 创伤性诊断
肝组织活检(biopsy)
目前诊断肝纤维化的最可靠指标 是病理组织学检查,称其为“金标准 ”,但是一个不完美的“金标准”。
临床评估
• 性别 • 年龄 • 病程和病种 • 饮酒状况 • BMI • 病毒载量和基因型 • 抗病毒药治疗应答反应 • 伴代谢综合征的组分和程度
血清生化学标记物(直接标记物)
r透明质酸(HA):血清HA含量可能对是否肝硬化具有鉴别作

r粘连蛋白(LN):诊断的敏感性和特异性不及Ⅳ-C r人软骨糖蛋白(YKL-40):在AFLD患者敏感性差,在HCV患
瞬时弹性成像(FibroScan)
• 瞬时弹性扫描仪(fibroscan, FS)是2003年 由Sandrin等研制的应用超声波技术测定肝组 织弹性的方法, 是一种新型、无创、快速、 操作简单、可以重复及床旁测定肝脏纤维化 的仪器。
• 无创、快速、操作简单、有较好的可重复性
• Foucher等研究认为,测量的深度可达4 cm, 测量的表面直径为1 cm,因此,几乎1/500的 肝脏被测量,所测量的范围大约是肝活检的 100倍
4
肝硬化
PF伴明显P-P和P-C 可能或肯定肝硬化
肝硬化
5
明显P-P/P-C偶有结节
6
可能或肯定肝硬化
注:PF为汇管区纤维化;P-P汇管桥接纤维化;P-C为汇管-中央桥接纤维化
金标准--肝穿的局限性
创伤性,有一定严重合并症 疼痛 (5-20%) 严重并发症 (0.1-0.2%) 死亡率(0-0.03%)
Performance :sample size样本大小
肝穿Biopsy﹥12 mm3
FibroScan®﹥3000 mm3
2.5
Explored
cm
volume
1 cm
4 cm
肝穿刺 : 1/50,000 of the liver FibroScan : 1/500 of the liver
检测肝硬化的准确性较高(AUC: 0.97),但对轻度和 中度肝纤维化的准确性较差,适合于晚期肝纤维化的临床 应用?
r细胞因子 (TGF-β和TNF-β):
少数研究认为有用,与其它的ECM检测相比较,精确 性较低
血清肝纤维化标志物诊断的局限性
• 非肝脏特异性 • 主要反映基质更新而非其沉积 • 肝内外炎症活动影响其水平 • 肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其
纤维化概率指数(FPI):
2004年,Sud等提出由年龄、AST、胆固醇、 胰岛素抵抗、既往饮酒史等5项临床和生化综合 指标组成的预测模型。
对大多数丙肝患者能较可靠地预测显著肝纤 维化的发生(AUC为0.77~0.84)。
以FPI≥0.2为诊断界点,敏感性96%,阴性 预测值93%;以FPI≥0.8为界点,特异性94%,阳 性预测值87%,但其准确率只有48% 。
金标准--肝穿的局限性
观察值变异(组内与组间)
半定量分期系统可误差1 ~ 2期,难区分F2 ~ F1 及F2 ~ F3
观察者差异,观察者内一致性约60%~90%,观察者间 为70% ~ 90%
无法用于日常随访
Cadranel et al. hepatology 2000:32, Wong et al. Ann Intern Med 2000:133, Diensatag J,Hepatology 2002, Afdahl 2004.
Spec 、 PPV、NPV • 对判别CSF和肝硬化有较好的评估价值 • 预测模型大多数来自欧美国家,主要以慢性丙型
肝炎和(或)酒精性肝病为研究对象,国外模型能 否适用于我国慢性肝病患者有待进一步验证。
影像学检查
B超/CT/MRI的诊断评估
• 辅助诊断作用,此三项检查对提高肝硬化 诊断准确性有互补价值
Sud A, et al. Hepatology, 2004, 39: 1239-1247.
欧洲肝纤维化模型:
2004年,欧洲肝纤维化协作组提出了由年龄、 HA、PⅢNP和TIMP-1组成的欧洲肝纤维化模型
该模型诊断中重度肝纤维化(Scheuer分级 3~4级)敏感度90%,无或轻度纤维化(Scheuer分 级0~2级)的阴性预测值为92%,且较适用于CHC、 非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。
由于该模型包含了与肝纤维化ECM代谢密切相 关的指标,能更灵敏、准确地反映纤维化形成发 展的动态过程。
• Rosenberg WM, et al. Gastroenterology, 2004, 127 (6):1704-1713.
欧洲肝纤维化模ห้องสมุดไป่ตู้:
• Scheuer系统的公式(D)=-0.14×ln(年龄)+ 0.616× ln(HA)+0.586 × ln(PⅢNP)+ 0.472×ln(TIMP-1)-6.38。
2005年,曾民德等通过对372例慢性乙型肝炎 HBeAg阳性患者进行研究,建立了由A2M、年龄、GGT 和HA四个参数组成的数学模型。
评分范围为0~10,建模组和验证组的AUC分别为 0.84和0.77,
cut off值<3.0时其排除F2~F4肝纤维化的阴性 预测值为86.1%,阳性预测值为70.1%,敏感性为 94.8%,
cut off值>8.7时其阳性预测值为91.1%,阴性预 测值为51.6%,特异性为95.2%,
此模型可避免39.5%的患者进行肝活检。
Zeng MD, et al. Hepatology,2005,42(6):1437-1445.
非创伤性诊断模型的特点
• 有多变量回归分析所获取的函数判别式 • AUC>0.8 • 指标易从临床实践中获取 • 先后经临床-病理验证有一致性较高的DA、Sens、
影像学检查
声触诊组织量化技术 (virtual touch quantification,VTQ)和 瞬时弹性成像技术 (fibroscan)
通过向脏器发射低频脉 冲或低频振动,计算局部 产生形变后横向运动的剪 切波速度,从而得出被测 组织弹性量化值。
冯卉, 等. 中华超声影响学杂志, 2010,19: 227-230.
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