注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白剂量优化方案对

·论著·注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白剂量
优化方案对强直性脊柱炎伴髋关节病变患者的影响
张卫华*，王婷婷，王东梅，吴建红
【摘要】　背景　强直性脊柱炎伴髋关节病变患者长期足量使用生物制剂所产生的高昂费用和明显不良反应不利
于改善治疗依从性，通过降低给药剂量解决相关问题值得探讨。

目的　探讨注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗
体融合蛋白剂量优化方案对强直性脊柱炎伴髋关节病变患者症状严重程度、实验室指标及安全性的影响。

方法　选择
四川省达州市中心医院2016年1月—2018年1月收治的强直性脊柱炎伴髋关节病变患者共136例，按就诊顺序分为
对照组（n=68）和试验组（n=68），分别采用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白常规剂量和优化剂
量治疗。

比较治疗后24周两组患者临床缓解率、治疗前及治疗后24周症状严重程度指标、影像学指标、实验室指标
及药物不良反应发生率。

结果　两组强直性脊柱炎的总体评价（ASAS）的ASAS20、ASAS40及ASAS部分缓解率比较，
差异无统计学意义（P>0.05）。

治疗后24周，两组强直性脊柱炎疾病活动（ASDAS）评分、Bath强直性脊柱炎疾病
活动性指数（BASDAI）、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、疼痛视觉模拟（VAS）评分、髋关节功能（Harris）
评分、加拿大脊柱骨关节研究协会（SPARCC）MR评分、红细胞沉降率（ESR）及C反应蛋白水平均优于治疗前，差
异有统计学意义（P<0.05），骶髂关节X线评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组以上指标水平组间比较，差
异无统计学意义（P>0.05）。

治疗后24周，试验组药物不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

结论　注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白剂量优化方案用于强直性脊柱炎伴髋关节病变患者与常规
剂量方案具有相近临床疗效，但更有助于降低不良反应发生风险，治疗安全性更佳。

【关键词】　脊柱炎，强直性；骨关节炎，髋；剂量效应关系，药物；注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗
体融合蛋白；依那西普类似物
【中图分类号】　R 593.23　【文献标识码】　A　DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.112
张卫华，王婷婷，王东梅，等．注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白剂量优化方案对强直性脊柱
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Effect of Dosage Optimization of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor-Fc Fusion Protein for Injection
on Patients with Ankylosing Spondylitis and Hip Joint Disease　ZHANG Weihua*，WANG Tingting，WANG Dongmei，WU Jianhong
Department of Rheumatism Immunology，Dazhou Central Hospital，Dazhou 635000，China
*Corresponding author：ZHANG Weihua，Attending physician；E-mail：zhangwh509@
【Abstract】　Background　The high cost and obvious adverse reactions in long-term use of biological agents in patients
with ankylosing spondylitis and hip joint disease are not conducive to improving treatment compliance；it is worth discussing how
to solve related problems by reducing the dose.Objective　To investigate the influence of dosage optimization of recombinant
human tumor necrosis factor receptor-Fc fusion protein（rhTNFR∶Fc） on severity of symptoms，laboratory indicators and
safety of patients with ankylosing spondylitis and hip joint disease.Methods　A total of 136 patients with ankylosing spondylitis accompanied by hip joint lesions were divided into control group（n=68） and experimental group（n=68） according to the visit
order.The routine dose and optimal dose of rhTNFR∶Fc were used respectively.The clinical remission rate，symptom severity
index，imaging index，laboratory index and incidence of adverse drug reactions before and after treatment were compared between
the two groups at the 24th week after treatment.Results　There were no significant differences in Assessment in Ankylosing Spondylitis（ASAS） 20，ASAS 40 and partial remission of ASAS between the two groups（P>0.05）.At the 24th week after 635000四川省达州市中心医院风湿免疫科
*通信作者：张卫华，主治医师；E-mail：zhangwh509@
流行病学报道显示，强直性脊柱炎患者超过20%合并髋关节病变，而继发髋关节强直及功能丧失已被证实是患者致残的主要原因［1］。

大量临床研究证实，非甾体类消炎药（NSAIDs）、甲氨蝶呤等常规药物用于强直性脊柱炎治疗往往疗效欠佳，无法控制病情进展［2-3］；而针对此类患者以肿瘤坏死因子拮抗剂为代表的生物制剂应用则有助于提高总体疗效，快速缓解临床症状，降低远期致残风险。

但强直性脊柱炎伴髋关节病变患者长期足量使用生物制剂所产生的高昂费用和明显不良反应不利于改善治疗依从性；国外部分学者提出是否可以通过降低给药剂量的方式解决这一问题，但至今仍未取得一致意见［4］。

本文旨在探讨注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普类似物）剂量优化方案对强直性脊柱炎伴髋关节病变患者症状严重程度、实验室指标及安全性的影响，为药物剂量选择积累更多临床数据，现报道如下。

1　对象与方法
1.1　研究对象　选取四川省达州市中心医院2016年1月—2018年1月收治的强直性脊柱炎伴髋关节病变患者共136例为研究对象。

按就诊顺序将其分为对照组和试验组，每组各68例。

对照组患者中男50例，女18例，平均年龄为（3
2.9±4.8）岁，平均病程为（8.6±1.8）年，其中合并人体白细胞抗原-B27（HLA-B27）阳性者55例（80.9%）；试验组患者中男52例，女16例，平均年龄为（32.7±4.7）岁，平均病程为（8.5±1.8）年，其中合并HLA-B27阳性者58例（85.3%）。

两组性别、年龄、病程、HLA-B27阳性比均衡可比。

纳入标准：（1）符合强直性脊柱炎诊断标准［5］；（2）年龄18~65岁；（3）强直性脊柱炎疾病活动（ASDAS）评分≥3.5分；（4）髋关节功能（Harris）评分<70分；（5）既往使用NSAIDs联合抗风湿药物（DMARDs）治疗3个月以上疗效欠佳；（6）影像学证实髋关节炎性病变。

本研究经医院伦理委员会批准，且患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：（1）近12周应用激素或相关生物制剂；（2）严重感染性疾病；（3）内分泌系统疾病；（4）其他影响髋关节功能的基础疾病；（5）其他风湿性疾病；（6）免疫系统疾病；（7）恶性肿瘤；（8）过敏体质；（9）妊娠期、哺乳期女性；（10）心脑肝肾功能不全。

1.2　治疗方法　对照组采用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普类似物）常规剂量治疗，即第1~24周均给予每周50 mg皮下注射；试验组采用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普类似物）优化剂量治疗，即第1~12周给予50 mg/周皮下注射，第13~24周给予50 mg/2周皮下注射。

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普类似物）生产厂家为浙江海正药业股份有限公司，国药准字S2*******，规格25 mg。

1.3　观察指标　于治疗前和/或治疗后24周评价以下指标：（1）临床缓解率评价，包括强直性脊柱炎的总体评价（ASAS）的ASAS20、ASAS40及ASAS部分改善3项，判断标准：①患者的总体疼痛视觉模拟（VAS）评分；②夜间背痛和总体背痛VAS评分；③Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）；④炎性反应：Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数（BASDAI）中最后2项（晨僵有关）的VAS平均得分。

ASAS部分改善标准：以上4个指标均有改善，但每项改善值均未达2分以上（VAS 0~10分）。

ASAS20改善标准：以上4个指标中至少有3项获得20%以上的改善（未达20%改善的项目无恶化），且VAS评分绝对值至少有1分（0~10分）的改善。

ASAS40改善标准：以上4个指标中至少有3项获得40%以上的改善（未达40%改善的项目无恶化），且VAS评分绝对值至少有2分（0~10分）的改善。

（2）症状严重程度指标，包括ASDAS评分、BASDAI、BASFI、VAS评分及Harris评分。

（3）影像学指标，包括骶髂关节X线评分和加拿大脊柱骨关节研究协会（SPARCC）MR评分。

（4）实验室指标，包括红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP），检测仪器采用
treatment，the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score（ASDAS），Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index （BASDAI），Bath Ankylosing Spondylitis Function Index（BASFI），pain visual analogue score（VAS pain score），hip function score（Harris score），Spondyloarthritis Research Consortium of Canada（SPARCC） MR score，erythrocyte sedimentation rate（ESR） and C-reactive protein level were significantly better than those before treatment（P<0.05），and there was no significant difference in X-ray score of sacroiliac joint（P>0.05）；There was no significant difference in indicators between the two groups（P>0.05）.At the 24th week after treatment，the incidence of adverse drug reactions in the experimental group was lower than that in the control group（P<0.05）.Conclusion　The dosage optimization scheme of rhTNFR∶Fc has similar clinical efficacy with the conventional dosage scheme for patients with ankylosing spondylitis and hip joint lesions，but it is more conducive to reducing the risk of adverse reactions with better treatment safety.
【Key words】　Spondylitis，ankylosing；Osteoarthritis，Hip；Dose-response relationship，drug；rhTNFR∶Fc；Etanercept analogues
罗氏Cobas C710型全自动生化分析仪。

（5）药物不良
反应，包括转氨酶升高、注射反应、白细胞计数下降及急性上呼吸道感染［5］。

1.4　统计学方法　采用SPSS 2
2.0统计软件对数据进行统计分析。

计量资料以（x ±s ）表示，组内比较采用配对资料t 检验，组间比较采用两独立样本资料t 检验；计数资料以相对数表示，比较采用χ2检验。

以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　两组临床缓解率比较　两组临床缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1）。

2.2　两组治疗前后症状严重程度指标水平比较　两组治疗后ASDAS 评分、BASDAI、BASFI、VAS 评分及Harris 评分均优于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前、治疗后以上指标水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表2）。

2.3　两组治疗前后影像学指标水平比较　两组治疗后SPARCC MR 评分低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前后骶髂关节X 线评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗前、治疗后骶髂关节X 线评分、SPARCC MR 评分组间比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表3）。

2.4　两组治疗前后实验室指标水平比较　两组治疗后ESR 和CRP 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前、治疗后以上指标水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表4）。

2.5　两组药物不良反应发生率比较　试验组药物不良反应发生率为8.8%（6/68），低于对照组的22.1%（15/68），差异有统计学意义（χ2=4.561，P =0.033，见表5）。

3　讨论
强直性脊柱炎是一类以脊柱为主要病变部位，易累及骶髂关节、髋关节及肩关节的常见风湿性疾病。

该病患者主要临床表现为腰痛、晨僵、关节肿痛等，如未及时控制可导致脊柱强直、畸形甚至重要脏器功能损伤，严重影响日常生活质量［6］。

目前研究认为强直性脊柱炎发病与HLA-B27表达关系密切，且存在明显家族聚集性；其病理可见严重浸润性骨质破坏现象、软骨下呈
囊性或增生性炎性病变，导致严重关节功能障碍，且以髋关节病变最为常见［7］。

如何有效提高强直性脊柱炎伴髋关节病变症状缓解效果、改善关节活动功能及生活质量越来越受到医学界的关注。

NSAIDs 和甲氨蝶呤是强直性脊柱炎伴髋关节病变
表2　两组治疗前后症状严重程度指标水平比较（x ±s ，分）
Table 2　Comparison of the severity of symptoms before and after treatment in the two groups
组别例数
对照组68 3.94±0.79 1.10±0.27a 5.43±0.950.91±0.18a 47.98±5.9010.49±1.22a 7.85±1.84 1.29±0.31a 68.87±7.8786.40±11.36a 试验组68
3.99±0.83 1.15±0.34a
5.30±0.910.94±0.22a
48.34±5.9910.23±1.38a
7.79±1.80 1.34±0.40a
69.05±7.9184.89±10.82a
t 值0.3600.9500.8150.8700.353 1.1640.1920.8150.1330.794P 值
0.7200.344
0.4170.386
0.7250.246
0.8480.417
0.8940.429
注：ASDAS 评分=强直性脊柱炎疾病活动评分，BASDAI=Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数，BASFI=Bath 强直性脊柱炎功能指数，VAS 评
分=疼痛视觉模拟评分，Harris 评分=髋关节功能评分；与治疗前比较，a P<0.05
表1　两组临床缓解率比较〔n （%）〕
Table 1　Comparison of clinical remission rates between the two groups
组别例数ASAS 部分改善ASAS20ASAS40对照组6822（32.4）35（51.5）28（41.2）试验组68
19（27.9）31（45.6）23（33.8）χ2值0.3140.4710.784P 值
0.575
0.493
0.376
注：ASAS=强直性脊柱炎的总体评价
表3　两组治疗前后影像学指标水平比较（x ±s ，分）
Table 3　Comparison of imaging index levels before and after treatment in both groups 组别对照组68 3.10±0.78 2.92±0.687.80±1.50 4.23±1.07a 试验组68
3.06±0.75 2.85±0.637.68±1.46
4.31±1.11a
t 值0.3050.6230.4730.428P 值
0.7610.5340.6370.669
注：SPARCC MR 评分=加拿大脊柱骨关节研究协会MR 评分；
与治疗前比较，a P<0.05
表4　两组治疗前后实验室指标水平比较（x ±s ）
Table 4　Comparison of laboratory indicators before and after treatment in both groups 组别对照组6843.43±10.729.72±1.40a
25.20±5.80 4.13±0.78a 试验组6843.20±10.5710.03±1.75a 25.75±5.89 4.37±0.82a
t 值　0.126 1.1410.549 1.749P 值
0.9000.2560.5840.083
注：ESR=红细胞沉降率，CRP=C 反应蛋白；与治疗前比较，a
P<0.05
表5　两组药物不良反应发生情况比较（n ）
Table 5　Comparison of the incidence of adverse drug reactions in the two groups 组别例数转氨酶升高注射反应
白细胞计数下降急性上呼吸道感染
对照组684632试验组
68
2
2
1
1
常用药物，尽管具有一定治疗效果，但存在个体差异大、
不良反应多及远期疗效差等问题，难以满足临床需要［8］。

近年来肿瘤坏死因子拮抗剂开始被广泛用于强直性脊柱炎及继发疾病临床治疗，可有效控制慢性炎性损伤，减轻异常免疫应答反应，超过40%的患者可达70%~80%的临床缓解［9］。

已有研究显示，肿瘤坏死因子α是风湿性疾病关节炎症发生发展过程中发挥着关键作用的细胞因子，其水平异常升高可诱发关节炎症及加剧软骨破坏，与髋关节活动功能呈明显负相关［10］。

尽管肿瘤坏死因子拮抗剂治疗强直性脊柱炎及继发疾病总体疗效令人满意，但国外研究报道显示，其足量长期用药可导致疗效下降和不良反应风险上升，同时高昂治疗费用亦导致相当部分患者无法接受治疗［11］，故近年来有关肿瘤坏死因子拮抗剂剂量优化方案制定的研究逐渐增多。

一项回顾性报道显示，给予强直性脊柱炎患者25个月左右足量依那西普应用后减量至常规剂量50%维持22个月，患者BASDAI、BASFI 及实验室指标改善情况基本一致［12］。

而这亦为剂量优化方案应用提供借鉴，但有关伴髋关节病变人群是否适合采用剂量优化方案的研究，国内外仍相对缺乏。

本次研究结果中，两组临床缓解率无差异；两组治疗后ASDAS 评分、BASDAI、BASFI、VAS 评分、Harris 评分、SPARCC MR 评分、ESR 水平及CRP 水平均明显优于治疗前；两组治疗后以上指标水平组间比较无差异，证实依那西普生物类似物减量应用于强直性脊柱炎伴髋关节病变患者可获得与常规剂量相近的疗效。

以往研究较少涉及肿瘤坏死因子拮抗剂减药前后关节影像学指标变化，未明确减量是否会对关节骨髓水肿、肌腱端炎及滑膜滑囊炎改善产生影响。

本研究证实药物减量后骶髂关节炎病情缓解与常规剂量无明显差异；同时两组治疗前后骶髂关节X 线评分无差异，笔者认为这可能与肿瘤坏死因子拮抗剂通过抑制关节炎症能够有效延缓骨质破坏有关，但因观察时间短仍有待进一步研究证实。

降低不良反应发生风险是临床对于肿瘤坏死因子拮抗剂进行减药应用的重要原因之一。

但以往国外临床报道多显示减量后未发现明显安全性受益［13-14］；本次研究结果中，试验组药物不良反应发生率明显低于对照组，证实依那西普类似物剂量优化方案治疗强直性脊柱炎伴髋关节病变有助于减轻药物不良反应，提高治疗安全性。

笔者认为年龄、病变严重程度及药物类型差异可能是形成这一优势的重要原因，但这一推论仍需更大规模多中心前瞻性研究证实。

多项临床报道显示，肿瘤坏死因子抑制剂停用后易导致疾病复发［15-16］，故笔者认为后续研究应关注剂量优化后最低维持剂量选择方面；同时目前报道多单纯给予肿瘤坏死因子抑制剂减量或停药，故是否可将其与口服免疫抑制剂联合应用以保证强直性脊
柱炎及继发疾病病情活动性控制有待进一步研究。

综上所述，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白剂量优化方案用于强直性脊柱炎伴髋关节病变患者与常规剂量方案具有相近临床疗效，但更有助于降低不良反应发生风险，治疗安全性更佳。

但是，由于研究时间及研究病例的局限性，本研究结论的科学性尚待大样本、随机、多中心临床研究证实。

作者贡献：张卫华进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、文献/资料收集、整理，撰写论文；王婷婷、王东梅进行论文的修订；吴建红负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2019-03-07；修回日期：2019-04-16）
（本文编辑：段淑娟）
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总体生活满意度、对诊疗服务的怀疑度、五因素人格特征。

结果　在867次（65.7%）的诊疗服务过程中，有患者向
医生提出了诊疗要求。

多因素分析表明，下列患者特征与其在就诊中提出要做某些检查、治疗或者转诊高度相关：年
龄〔IRR=1.01，95%CI（1.00，1.01）〕、高度困扰或担忧的症状〔IRR=1.06，95%CI（1.03，1.08）〕、较为外向的性
格〔IRR=1.12，95%CI（1.03，1.08）〕、较高的生活满意度〔IRR=1.01，95%CI（1.00，1.02）〕、同一位医生既往就
诊史〔IRR=1.17，95%CI（1.04，1.32）〕。

结论　年长、高度担忧自己的症状或被症状高度困扰、外向、具有高度的
总体生活满意度、具有同一位医生既往就诊史的患者在基层医疗机构就诊时会经常提出要做某些检查、治疗或者转诊
要求。

原文见：FENTON J J，MAGNAN E M，JERANT A，et al．Patient characteristics associated with making requests
during primary care visits［J］．J Am Board Fam Med，2019，32（2）：201-208．DOI：10.3122/jabfm.2019.02.180218．Published at https:///content/32/2/201.
（本刊编辑部整理）。