细胞生物外文文献

FIG.5
PBS<Etanercept<rhPGRN<Atsttrin
FIG.6
PGRN and Atsttrin inhibit TNFα-mediated activation of NF-κB and MAPK signaling.
Conclution
TNFR1
TNF
NFκB / MAPK
The Growth Factor Progranulin Binds to TNF Receptors and Is Therapeutic Against Inflammatory Arthritis in Mice
Reporter :Wang dong 2018.04.14
Background
Thanks.
各种信号通过降解IkBs的方式来活化NF-kB，活化的NF-kB然后进入细胞核内与DNA 结合。IkBs首先是在IkBs激酶（IKK）催化下使其的两个保守的丝氨酸残基磷酸化。 IKK是由一个调节亚单位，IKK-γ(也被称为NEMO)和两个催化亚单位IKK-a，IKKβ组成。 接着IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解。活化的 NF-kB转位到核内与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因的转录。包括多种病原的 组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号活化 这种途径。依赖Ikk-和IKK-降解IkBs的NF-kB活化途径被称为经典的NF-kB活化途径。 其他的不被人所熟知的途径也能从IkBs中活化部分的NF-kB。这些途径包括 氨酸磷 酸化诱导的IkBs解离途径和 蛋白激酶-2诱导的IkBs的流动加快的方式。释放后的NFkB可以通过例如修饰自身的亚单位的方式来影响自身的转录激活效能。活化的NFkB快速的诱导编码IkBa的基因的转录，因此产生高水平的自身抑制剂。新合成的自 由的IkBa进入细胞核内，然后使DNA上NF-kB解离并且将NF-kB排出细胞核，因而恢 复到静息状态。
颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)，是具有双重细胞作用的分泌 型糖蛋白，既作为调控细胞生长繁殖与伤口愈合的生长因子，同时在少 数癌症系统的转移中也起到一定的作用。此外，前体颗粒蛋白还可以调 节炎症和神经的退化，并且与额颞痴呆的发展相关。其包含了7.5个类似 颗粒蛋白的区域（颗粒蛋白A-G，以及一个副颗粒蛋白） ，并且通过连 接子（linker：P1-P7 ）连接。这些结构域包含了高度保守的串联重复 的半胱氨酸残基。
Inflammation
PGRN
TNFR2
Atsttrin
Discussion
During inflammation, neutrophils and macrophages release proteases which digest PGRN into individual 6 kDa granulin units, which are actually pro-inflammatory and can neutralize the antiinflammatory effects of intact PGRN. PGRN’s anti-inflammatory actions are protected by its binding proteins, which include the secretory leukocyte protease inhibitor and apolipoprotein A1, both of which bind to PGRN and protect it against proteolytic degradation. Consistent with these observations, we found that the PGRN derived protein, Atsttrin, exhibits highly potent anti-inflammatory activity which surpasses PGRN itself, in vivo. This occurred despite the observation that PGRN binds to TNFR with a higher affinity than Atsttrin. This may be because Atsttrin contains only partial granulin units and would not be expected to release any intact proinflammatory granulin units upon exposure to PGRN-converting enzymes such as elastase , proteinase-3 and ADAMTS-7 . Moreover, Atsttrin exhibited a substantially longer half-life (~120 hours) when compared to PGRN (~40 hours). The identification of PGRN and the PGRN-derived protein, Atsttrin, as antagonists of TNFR may lead to innovative therapeutics for various pathologies and conditions, such as rheumatoid arthritis.
Atsttrin：Antagonist of TNF/TNFR Signaling via Targeting to TNF Receptors
FIG.4
Atsttrin exhibits selective TNFR binding and inhibits TNFα/TNFR interactions.
FIG.3
Deletion of PGRN exacerbates, whereas recombinant PGRN prevents, the spontaneous development of inflammatory arthritis in TNF transgenic mice.
补图
FIG.1
PGRN directly binds to TNFR and antagonizes TNFα actions.
Байду номын сангаас
FIG.2
PGRN-deficient mice are highly susceptible to collagen-induced arthritis, and administration of PGRN reverses the severe inflammatory arthritis seen in collagen-challenged PGRN-deficient mice.
Background
肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor， TNFR），是属肿瘤坏死因子受体超家族成员(TNFRSF1)， 分布广泛，分为I型（CD120a/TNFRSF1A）和II型 （CD120b/TNFRSF1B），二者胞外区结构相似，但I型受 体胞质区含死亡结构域（DD），而II型受体则无死亡结构域 （DD），故两型受体在信号转导上存在差异。
在炎症期间，嗜中性粒细胞和巨噬细胞释放蛋白酶，其将 PGRN消化成单独的6kDa颗粒蛋白单位，其实际上是促炎性 的并且可以中和完整PGRN的抗炎作用。 PGRN的抗炎作用 受其结合蛋白的保护，该蛋白包括分泌性白细胞蛋白酶抑 制剂和载脂蛋白A1，二者均与PGRN结合并保护其免受蛋白 水解降解。与这些观察结果一致，我们发现PGRN衍生的蛋 白质Atsttrin在体内表现出高度有效的抗炎活性，其超过 PGRN本身。尽管观察到PGRN以比Atsttrin更高的亲和力结合 TNFR，但发生了这种情况。这可能是因为Atsttrin仅含有部 分颗粒蛋白单位，并且在暴露于PGRN转换酶如弹性蛋白酶， 蛋白酶-3和ADAMTS-7时不会预期释放任何完整的促炎性颗 粒蛋白单位。此外，与PGRN（〜40小时）相比，Atsttrin显 示出更长的半衰期（〜120小时）。 PGRN和PGRN衍生蛋白 质Atsttrin作为TNFR拮抗剂的鉴定可能导致针对各种病理学 和病症（例如类风湿性关节炎）的创新疗法。