统计分析在药学领域的应用
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2 统计分析在持续工艺确认中的应用
持续工艺确认的设计与实施
GMP条文
第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒, 并有相关 记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 • 无菌附录(第十条-八)应当按照质量风险管理的原則对C 级洁净区和D 级洁净区 (必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定, 但自净时间应当达到规定要求。
稳定性研究监测点的选择与法规符合性 •
显著性变化
制剂质量的“显著变化”定义为: • 1.含量与初始值相差5%(初始值是100%),任意两点间移动极差不超过5%。 • 2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度。 • 3.外观、物理性质、功能性试验(如:颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、 硬度、每揿剂量)不符合。一些物理性质(如:栓剂变软、霜剂熔化)的 变化可能 会在加速试验条件下出现; “显著变化”还包括: • 1.pH值不符合规定; • 2.12个剂量单位的溶出度不符合规定。
判断结果:容忍区间97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之间。说明该工序具有95%置信度和95%测 试值都在质量标准内。
持续工艺确认-案例3—成品收率
某药品成品收率
正态分布:P>0.05, 期望>0.4 平直型:计算值,数据分布不 够宽,灵敏度不够 箱线图:查报警 均值和中位数95%置信区间是 否重叠区域>50%,应该在75% 以上
因OOS 值(94.7%);故此,我们建议按照复测六次中最小值直接开具报告书。而不是将六次数据平 均。假如 OOS值 是105.7%,则以六次中最大值直接开具报告书。
统计分析的其他应用—案例
C1 的汇总报告
0.95
0.96
0.97
0.98
均值 中位数
0.955
95% 置信区间
0.960
0.965
0.970
稳定性研究监测点的选择与法规符合性 •
稳定性研究统计分析:应对可能会随时间变化的定量指标(通常为活性成分的含量、降解产 物 的水平及其他相关的质量属性等)进行统计分析,具体方法是: 1. 将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间 点作为有效期(复检期)。 2.对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验,P值>0.25, 批次间的变异较小,即 (无显著性差异);P值≤0.25,批次间的变异较大,不能合并分析,有效期(复检期)应依据 其中最短批次的时间确定。
2.5
0.0
LCL=0
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
21
观测值
持续工艺确认-案例1
持续工艺确认-案例2
要对某片剂产品的制片工序进行工艺验证,要求该产品片重为100mg.质量标准为93.5-106.5mg之间,否则 为不合格。随机抽取25样本,见表。判断该产品制片工序是否符合工艺验证的验收标准。
100.21
持续工艺确认-案例6—中药提取
3统计分析的其他应用
统计分析的其他应用
• 1、统计学是一门综合科学,不仅仅是数学。 • 2、统计学应用需要思维活跃,格局事件来选择适当的计算方法。 • 3、对事件的判断需多部门、多岗位共同参与。
统计分析的其他应用—过程能力控制
过程能力:制程能力是指制造过程中生产产品的品质能
回归曲线:时间和初始值矩阵(非规律性、直接引用四分位法切比雪夫定理)
稳定性研究数据的回归评价
方差分析和卡方检验
经常用到的比对性的差异评估,选择方差分析和卡方检验 方差分析(ANOVA):用于两个及两个以上样本均数差别的显著性检验,比较振幅差异比较。 卡方检验:百分数如:合格品率,一次到货率。包括取样是否有代表性,偏差整改后是否 有效。
力,包括品质水平及品质的稳定性。
统计分析的其他应用—过程能力控制
统计分析的其他应用—过程能力控制
统计分析的其他应用—过程能力控制
统计分析的其他应用—过程能力控制
统计分析的其他应用—过程能力控制
统计分析的其他应用—案例
FDA的OOS调查指南表明“首次检验时若没有实验室错误或统计错误发生,就没有科学基础使原来的OOS 结果无效,使复验结果通过。所有的检验结果,通过的和刻意的,都应报告,在批放行中考虑” 例:某个药品含量标准是95.0-105.0%,并获得94.7%的OOS结果。调查未能发现根本原因。质量部授权 复验。复验获得结果分别是98.0%,97.0%,96.1%,96.5%,97.4%和96.2%。 考虑检验报告的平均值的计算是否应该包括或隔离OOS值。 评估:质量部使用置信区间的计算方法。如果7个检验的平均值在于上下含量限之间的95%置信区间,排 除OOS值是有统计依据的。
持续工艺确认的设计与实施
持续工艺确认与统计
持续工艺确认的设计与实施都依据数据统计分布 • 数据采集应当基于验证(首次验证、重大变更验证)数据分类 • 数据分析结果警戒限、行动限设定(与变更)基于切比雪夫定理(箱线图、散点图、连线图) • 数据统计基础的年度验证计划(主计划)的起草则是根据单值移动极差图来确定
0.96557 0.01063 0.00011 -0.555341 0.756973
7
最小值 第一四分位数 中位数 第三四分位数 最大值
0.94700 0.96100 0.96500 0.97400 0.98000
95% 均值置信区间
0.95574
0.97540
95% 中位数置信区间
0.95727
0.97560
95% 标准差置信区间
0.00685
0.02340
常见正态图
双峰型 高原型 离岛型
I-MR控制图制作方法
移动极差
单独值
沉香浸出物 的 I-MR 控制图
25
UCL=24.10
20
_
15
X =15.78
10
LCL=7.45
5
1
3
5
7
9
11
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
13
15
17
19
21
观测值
10.0
UCL=10.23
7.5
5.0 __ MR=3.13
统计分析在药学领域的应用(3)
2018年02月02日
CONTENTS
目录
1 统计分析在药品稳定性研究中的应用 2 统计分析在持续工艺确认中的应用 3 统计分析的其他应用
1 统计分析在药品稳定性研究中的应用
稳定性研究监测点的选择与法规符合性 • 稳定性研究数据的回归评价 •
稳定性研究监测点的选择与法规符合性 •
模型汇总 S
0.0102536
P=0.000
R-sq R-sq(调整) R-sq(预测)
99.23% 98.80%
95.13%
因素“月份”、“批次”、“月份和批次的交互作用”三个P值(P=0.000)均小于0.25,“月份”、 “批次”及“月和批次的交互作用”均非常显著,表明产品A每个批次的回归方程具有不同的截距和斜 率。
稳定性研究数据的回归评价
稳定性研究数据的回归评价
稳定性研究数据的回归评价
回归方程 批次 1 结果 = 0.32660 - 0.03358 月 2 结果 = 0.41642 - 0.04434 月 3 结果 = 0.42019 - 0.04425 月
稳定期 6.2197 6.6974 6.2197
正态图、箱体图、均值中位数比较图制作
C1 的汇总报告
95.00%
96.00%
97.00%
98.00%
均值 中位数
95.50%
95% 置信区间
96.00%
96.50%
97.00%
97.50%
Anderson-Darling 正态性检验
A 平方 P值
0.20 0.813
均值 标准差 方差 偏度 峰度 N
95% 均值置信区间
0.95574
0.97540
95% 中位数置信区间
0.95727
0.97560
95% 标准差置信区间
0.00685
0.02340
总结
1、产品合格率与否是个概率事件,只能基于一定的概率认为下一批是合格产品—计算容忍区 间,质量提升是不断降低不合格事件出现概率的过程; 2、质量预测采用回归分析; 3、拿到数据,先做方差或方差齐性,比较平均值、t检验;先计算瞬间抽样样本小组平均值、 离散度;再计算批次内组与组间的平均值和离散; 4、除了日常在线检测数据,大部分数据属于泊松分布;正态分布P≥0.05,P值越大越好, 当数据由正态变成非正态,说明数据产生漂移; 5、I-MR可以忽略正态性,适用范围非常广,可用于水系统、杂质、年度质量回顾等; 6、警戒限和行动限:①首选公差四分位法(基于切比雪夫定理);②备选以正态分布为前提 的2倍标准差(警戒限)、3倍标准差(行动限);③部分情况采用阈值法,将数据由大到小 排列,分布选取对应个数的1%或5%作行动限和警戒限。
正态分布 1.估计频数分布 一个服从正态分布的变量只要知道其均数与标准差就 可根据公式即可估计任意取值范围内频数比例。 2. 为许多统计方法的理论基础。检验、方差分析、相关和回归分析等 多种统计方法均要求分析的指标服从正态分布。
控制图--均值-移动极差 I-MR
I-MR可以忽略正态性,适用范围非常广,可用于水系统、杂质、年度质量回顾等。 备注:统计过程控制主要解决:过程运行状态是否稳定(I-MR),过程能力是否充分(CPK)。
稳定性研究
影响因素:光照、温度、湿度等,导致有效成分变化。 目的:找到影响因素与结果之间的相关性,从而能够给出适合的储存条件下可以相对稳定贮存 的期限,考察变化趋势。做预测就是做回归。 稳定性研究一定是以市售包装包装进行,研究应尽可能降维处理,仅为与时间的相关性,连续 3批之间无其他条件差异性,特别是用于注册申报考察的样品。 试验样品:影响因素试验通常只需1个批次的样品;如试验结果不明确,则应加试2个批次样品。 加速试验和长期试验通常采用至少连续3个批次的样品进行。
0.975
Anderson-Darling 正态性检验
A 平方 P值
0.20 0.813
均值 标准差 方差 偏度 峰度 N
0.96557 0.01063 0.00011 -0.555341 0.756973
7
最小值 第一四分位数 中位数 第三四分位数 最大值
0.94700 0.96100 0.96500 0.97400 0.98000
放映结束 • 单– 第击二此级处编感辑母谢版各文本位样式的批评指导!
• 第三级
– 第四级 » 第五级
让我们共同进步
99.36
101.01
100.10
98.32
99.03
100.11
100.25
99.23
100.86
99.36
98.32
98.33
100.08
99.68
100.54
98.66
100.08
100.20
99.04
99.21
99.98
100.78
100.46
100.21
数据:样本均数=99.74mg,样本标准-0.81mg,样本量n=25,置信度95%,覆盖率95%。
持续工艺确认-案例4--含量
离岛型
含量均在内控限62.5%-65.5%之间,含量控制比较稳定?
持续工艺确认-案例5--水分
锯齿型
水分在1.0%以下,均符合内控限,内控比较稳定?
持续工艺确认-案例5—杂质
单一杂质
总杂质
持续工艺确认-案例6—中药提取
浸出物值:不得少于10%
持续工艺确认-案例6—中药提取
警戒限和纠偏限
警戒限度(UCL)、纠偏限度(LCL) :①首选公差四分位法(基于切比雪夫定理);②备选以正态 分布为前提的2倍标准差(警戒限)、3倍标准差(行动限);③部分情况采用阈值法,将数据由 大到小排列,分布选取对应个数的1%或5%作行动限和警戒限。
持续工艺确认的设计与实施
置信区间
1.“可靠程度”,是用概率来度量的。每100次有多少次是可信的。 2. 置信水平记作1-α ,这里α 是一个很小的正数,称为显著水平。