抗抑郁药物的研究概况_李朋云
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目前，抗抑郁药物的作用机制尚未完全阐明。 有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通 过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。 1.1 单胺递质理论
抗抑பைடு நூலகம்药的出现始于上世纪50年代末期。早期 对丙米嗪抗抑郁作用机制的研究表明，其病因可能 与患者脑内去甲肾上腺素(NA)的功能不足有关。 单胺递质理论[3,4]认为，抗抑郁药主要通过阻断突 触前膜对NA和5-羟色胺(5-HT)的再摄取，增加突 触后膜受体部位的神经递质(NTs)浓度而起效。 1.2 神经递质受体理论
影响信号转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致这合理解释了临床效应滞后的现象在信号转导水平上抗抑郁药治疗可引起综述与专论中国医药工业杂志chinesejournalpharmaceuticals20063711780camp的持续增加继而激活pka活化的pka进一步使细胞内的多种功能蛋白质和酶磷酸化形成camp信号级联反应signalcascadereaction
人们把1950～l960年出现的抗抑郁剂作为第一 代抗抑郁剂，也称为经典抗抑郁剂，而把20世纪80 年代后出现的抗抑郁剂称作第二代抗抑郁剂。
2.1 第一代抗抑郁剂 第一代抗抑郁药可分为TCAs和单胺氧化酶
抑制剂(MAOIs)两类。TCAs的代表药为阿米替 林(amitriptyline)、丙米嗪(imipramine)及多塞平 (doxepin)等。MAOIs的代表药有苯乙肼(phenelzine) 和帕吉林(pargyline)等，这类药对单胺氧化酶 (MAO)的抑制作用是不可逆的。第一代抗抑郁药 的疗效肯定，但在治疗的同时伴有较多的不良反应 和心脏毒性。特别是在高剂量治疗，及在MAOIs治 疗的同时进高酪胺饮食时，均可能导致高血压危象 的发生[12]。 2.2 第二代抗抑郁剂 2.2.1 可逆性MAOIs(RIMAs)
在基因转录水平上，PKA被第二信使cAMP激 活后，可使CREB磷酸化产生pCREB。pCREB相 互结合形成二聚体后再与cAMP反应元件(CRE)结 合，促进CRE下游基因的转录和表达。
在基因表达水平上，转录因子CREB是联系信 号分子的短期变化与基因表达的长期改变之间的 重要环节[10]。其表达和(或)活性的变化，会影响 包括脑源性神经营养因子(BDNF)在内的下游靶基 因的调节，从而影响抗抑郁药的总体效应。BDNF 基因启动子区域含CRE，pCREB增加可促进CRE 调控的基因转录，导致BDNF及其受体TrkB的表达 增加，这都与抗抑郁药作用的药效密切相关[6]。 CREB可能是多种抗抑郁药的受体后的靶点[11]。
米那普仑(milnacipran)和度洛西汀(duloxetine) 是近年研制的SNRIs，前者已于1998年在法国上 市，对5 - H T 1、5 - H T 2、α 1、α 2、β受体均无作用， 抗抑郁效果比S S R I s更佳[2 4 , 1 9]。由于不经过细胞色 素P450代谢，故很少发生药物相互作用，患者易耐 受。度洛西汀由美国礼来公司研发，还适用于惊恐 障碍、强迫症等[25]。
神经递质受体理论也存在一定的局限性。如抗 抑郁药氟西汀(fluoxetine)、文拉法辛(venlafaxine) 长期应用并不下调β-AR和5-HTR，且不良反应也 比TCAs要小，这表明β-AR下调并不是产生抗抑郁 作用的必需条件。随着对应激和抗抑郁剂长期使用 受体后适应性变化的基础研究的深入，抗抑郁药 作用模式已从受体水平转向NA和5-HT受体耦联的 细胞内信号转导。受体后神经细胞信号转导过程是 目前抗抑郁药研究的焦点之一，研究最多的是环磷 酸腺苷(cAMP)调节通路的信号转导物质，如G蛋 白、G蛋白耦联受体、腺苷酸环化酶(AC)、cAMP 依赖的蛋白激酶(PKA)、cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)及其磷酸化代谢物(pCREB)等。影响信号 转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一 致，这合理解释了临床效应滞后的现象[9]。
抑郁症是一种常见的情感性精神疾患，在临床 上呈慢性、反复性发作。症状为情绪低落、食欲不 振、睡眠障碍和自杀意识等，约20％的成年人可能 会在生活的某一时期出现抑郁症状，其中有25％～ 30％的重症抑郁患者有自杀倾向。目前临床应用的 抗抑郁药各有利弊，且有时对某些重症患者无效， 因此，仍有可能进行电惊厥治疗[1,2]。抗抑郁新药 的研发一直是中枢神经系统药物研究的重点和热点 之一。本文综述了抗抑郁药物的研究现状。 1 抗抑郁药物作用机制
单胺递质理论无法解释抗抑郁药临床效应的滞 后现象，因为NTs浓度的增高是即刻发生的，而抗 抑郁作用一般需在给药2～3周后才能奏效。另外， 有些抗抑郁药如米安色林(mianserin)并不抑制NTs
收稿日期：2006-03-27 作者简介：李朋云(1978)，女，硕士研究生，专业方向：神经系 统药理研究。 Tel：021-55514600×362 Email：lipyun3@
代表药吗氯贝胺(moclobemide)是瑞士 Hoffman-La Roche公司于1989年在MAOIs基础上研 发的。该药可抑制中枢NA和5-HT的代谢主酶—— 单胺氧化酶A(MAO-A)，从而使NA和5-HT的破坏 减少，在突触间隙内的浓度增加，起到改善抑郁症 状的作用。而对其它部位如胃肠道黏膜和肝脏中 MAO的抑制作用轻微而短暂，从而使酪胺增压效 应明显减小。同时无明显的肝脏毒性，提高了患 者的依从性。研究表明，该药具有广谱抗抑郁作 用，对内源性和外源性抑郁症皆有明显改善作用。 RIMAs在与选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、抗 帕金森症药和含高酪胺饮食合用时，仍将出现严重 的不良反应[13]。 2.2.2 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)
该类药常用的有5种：氟西汀、帕罗西汀 (paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明 (fluvoxamine)和西酞普兰(citalopram)。其中，以 帕罗西汀抑制5-HT再摄取的作用最强，舍曲林次 之，氟西汀应用最广。但这5个药的抗抑郁作用未 见有明显差异[14]。
SSRIs与TCAs在疗效上无明显差别，而前者治 疗效果肯定，不良反应小，已成为现阶段抑郁症治 疗的一线药物[15]。由于SSRIs无相互干扰，因此在 出现严重不良反应和治疗无效时，无需药物清洗 期，可直接换用另一种SSRIs。此类药的共同特点 是对细胞色素P450有很强的抑制作用。因此，与由
在信号转导水平上，抗抑郁药治疗可引起
· 780 ·
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(11)
cAMP的持续增加，继而激活PKA，活化的PKA进 一步使细胞内的多种功能蛋白质和酶磷酸化，形成 cAMP信号级联反应(signal cascade reaction)。ACcAMP-PKA信号通路活性增强，相应降低了磷脂酶 C-蛋白激酶C(PLC-PKC)信号通路的活性，导致细 胞代谢和功能发生变化。据此，有些学者提出ACcAMP -PKA和PLC-PKC信号平衡失调可能是抑郁 症的发病机制[6,9]。
2.2.5 NA能和特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSAs) 于1994年首次在荷兰上市的米氮平
(mirtazapine)是NA能和特异性5-HT能抗抑郁剂。 该药的抗抑郁作用特点为阻断突触前NA能神经末 梢的肾上腺素自身受体和抑制突触前5-HT能神经 末梢的α受体，可同时增加NA和5-HT的释放，但 不阻断神经递质的再摄取。米氮平对中枢α2-受体 的亲和力比外周高10倍，故几乎无外周作用。还 可阻断多种类型的5-HT受体(如5-HT2A、5-HT2C和 5-HT3等)，从而发挥强效抗抑郁和抗焦虑作用，且 对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受体的亲和力较低，可 减轻失眠、性功能紊乱、恶心等不良反应[26,27]。米 氮平和SSRIs的比较研究显示，接受米氮平治疗者 用药1周就呈现抗抑郁疗效，起效时间比SSRIs快。 2.2.6 作用于5-HT亚型受体的抗抑郁剂
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(11)
· 781 ·
该同功酶代谢的药物包括TCA、酚噻嗪类和Ic型抗 心律失常药，及抑制该酶的药物合用时，应格外谨 慎[16]。(S)-西酞普兰具有明显的抗抑郁作用。Burke 等[17]分别用西酞普兰及其左旋体治疗门诊抑郁症患 者，结果表明两者疗效相当，但(S)-西酞普兰起效 快。治疗1周后，患者Montgomery-Asberg抑郁等级 量表(MADRS)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分明 显下降。目前此药尚未在国内上市。 2.2.3 选择性NA再摄取抑制剂(NaRIs)
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(11)
· 779 ·
综述与专论
抗抑郁药物的研究概况
李朋云，董文心
(上海医药工业研究院，上海 200437)
摘要：综述了抗抑郁药物的作用机制(单胺递质理论、神经递质受体理论、受体后神经细胞信号转导理论)、药物分类 (三环类、单胺氧化酶抑制剂、可逆性单胺氧化酶抑制剂、选择性5-HT再摄取抑制剂、选择性NA再摄取抑制剂、5-HT和 NA双重再摄取抑制剂、NA能和特异性5-HT能抗抑郁药等)及研究现状。 关键词：抗抑郁药；作用机制；分类；综述 中图分类号：R971＋.43 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2006)11-0779-06
20世纪90年代后期，发现了一些选择性高、不 良反应较小、疗效较好的NA再摄取抑制剂。第一 个为美国法玛西亚普强公司于1997年在英国首次 上市的瑞波西汀(reboxetine)。瑞波西汀可有效阻 滞NA的再摄取，其它药理活性较弱。临床研究表 明，该药治疗抑郁症的效果与SSRIs类相似[18,19]。 马普替林(maprotiline)也是NaRIs，不良反应比 TCAs轻，适用于内源性、更年期抑郁症等[20]。 2.2.4 5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)
同是1997年，美国家用产品公司推出了第一 个能同时抑制5-HT和NA再摄取的抗抑郁药文拉法 辛。该药起效迅速，给药1周后即见效，同时还具 有抗焦虑作用。低剂量时主要表现为抑制5-HT的 再摄取，而高剂量时则主要为抑制NA的再摄取。 活性代谢产物为O-去甲文拉法辛。文拉法辛对肾上 腺素、M、H1受体几乎无亲和力，故几乎无抗胆碱 能、直立性低血压和镇静等不良反应。常见不良反 应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、出汗和口干等。文 拉法辛还存在与剂量相关的持续性高血压，日剂量 为7 5～3 7 5 m g时高血压发生率为3％[2 1～2 3]。因此， 建议所有服用文拉法辛的患者进行常规血压监测。 该药的抗抑郁作用明显优于SSRIs，对重症和难治 性抑郁症均有良好疗效。
的再摄取，而可卡因(cocaine)虽能抑制NTs的再摄 取却无抗抑郁作用。这些促使对抗抑郁药作用机制 的研究转到受体水平。研究表明大鼠长期服用抗抑 郁药后，大脑皮质的肾上腺素受体(AR)、5-HT受 体(5-HTR)、γ-氨基丁酸(GABA)受体、多巴胺受 体(DAR)和M胆碱受体(M-AchR)的数量均发生改 变。由于不同的胺类受体数量改变程度不一，故 推测抗抑郁药没有统一的作用机制。长期服用抗 抑郁药能下调脑内β肾上腺素受体(β-AR)数量，但 不影响其亲和力，因而普遍认为三环类抗抑郁药 (TCAs)下调β-AR可能是其主要作用机制，并提出 神经递质受体理论[5～8]。 1.3 受体后神经细胞信号转导理论
综上所述，抗抑郁药可能有多种作用靶标， 如单胺递质浓度、受体、G蛋白-AC耦联、G蛋白 -PLC-PKC等。不同的抗抑郁药可能通过不同的靶 标起作用，但在影响信号转导上是一致的，最终均 通过影响细胞内信号转导，引起功能蛋白磷酸化、 神经营养因子(NGF)合成增加、神经生成增多、正 常突触联系的形成并调节促肾上腺皮质素释放激素 (CRH)基因转录，逐渐改善抑郁患者的情绪。从信 号转导水平阐明抗抑郁药的作用机制，弥补了单胺 递质理论和受体理论的不足。单胺递质浓度的增加 和受体的下调或上调只是抗抑郁药作用的起始，是 信号转导的基础，最终将启动信号转导级联反应而 产生相关效应。作用机制的探讨为抗抑郁新药的研 发拓宽了思路[6,9]。 2 抗抑郁药的分类及研究现状
抗抑பைடு நூலகம்药的出现始于上世纪50年代末期。早期 对丙米嗪抗抑郁作用机制的研究表明，其病因可能 与患者脑内去甲肾上腺素(NA)的功能不足有关。 单胺递质理论[3,4]认为，抗抑郁药主要通过阻断突 触前膜对NA和5-羟色胺(5-HT)的再摄取，增加突 触后膜受体部位的神经递质(NTs)浓度而起效。 1.2 神经递质受体理论
影响信号转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致这合理解释了临床效应滞后的现象在信号转导水平上抗抑郁药治疗可引起综述与专论中国医药工业杂志chinesejournalpharmaceuticals20063711780camp的持续增加继而激活pka活化的pka进一步使细胞内的多种功能蛋白质和酶磷酸化形成camp信号级联反应signalcascadereaction
人们把1950～l960年出现的抗抑郁剂作为第一 代抗抑郁剂，也称为经典抗抑郁剂，而把20世纪80 年代后出现的抗抑郁剂称作第二代抗抑郁剂。
2.1 第一代抗抑郁剂 第一代抗抑郁药可分为TCAs和单胺氧化酶
抑制剂(MAOIs)两类。TCAs的代表药为阿米替 林(amitriptyline)、丙米嗪(imipramine)及多塞平 (doxepin)等。MAOIs的代表药有苯乙肼(phenelzine) 和帕吉林(pargyline)等，这类药对单胺氧化酶 (MAO)的抑制作用是不可逆的。第一代抗抑郁药 的疗效肯定，但在治疗的同时伴有较多的不良反应 和心脏毒性。特别是在高剂量治疗，及在MAOIs治 疗的同时进高酪胺饮食时，均可能导致高血压危象 的发生[12]。 2.2 第二代抗抑郁剂 2.2.1 可逆性MAOIs(RIMAs)
在基因转录水平上，PKA被第二信使cAMP激 活后，可使CREB磷酸化产生pCREB。pCREB相 互结合形成二聚体后再与cAMP反应元件(CRE)结 合，促进CRE下游基因的转录和表达。
在基因表达水平上，转录因子CREB是联系信 号分子的短期变化与基因表达的长期改变之间的 重要环节[10]。其表达和(或)活性的变化，会影响 包括脑源性神经营养因子(BDNF)在内的下游靶基 因的调节，从而影响抗抑郁药的总体效应。BDNF 基因启动子区域含CRE，pCREB增加可促进CRE 调控的基因转录，导致BDNF及其受体TrkB的表达 增加，这都与抗抑郁药作用的药效密切相关[6]。 CREB可能是多种抗抑郁药的受体后的靶点[11]。
米那普仑(milnacipran)和度洛西汀(duloxetine) 是近年研制的SNRIs，前者已于1998年在法国上 市，对5 - H T 1、5 - H T 2、α 1、α 2、β受体均无作用， 抗抑郁效果比S S R I s更佳[2 4 , 1 9]。由于不经过细胞色 素P450代谢，故很少发生药物相互作用，患者易耐 受。度洛西汀由美国礼来公司研发，还适用于惊恐 障碍、强迫症等[25]。
神经递质受体理论也存在一定的局限性。如抗 抑郁药氟西汀(fluoxetine)、文拉法辛(venlafaxine) 长期应用并不下调β-AR和5-HTR，且不良反应也 比TCAs要小，这表明β-AR下调并不是产生抗抑郁 作用的必需条件。随着对应激和抗抑郁剂长期使用 受体后适应性变化的基础研究的深入，抗抑郁药 作用模式已从受体水平转向NA和5-HT受体耦联的 细胞内信号转导。受体后神经细胞信号转导过程是 目前抗抑郁药研究的焦点之一，研究最多的是环磷 酸腺苷(cAMP)调节通路的信号转导物质，如G蛋 白、G蛋白耦联受体、腺苷酸环化酶(AC)、cAMP 依赖的蛋白激酶(PKA)、cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)及其磷酸化代谢物(pCREB)等。影响信号 转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一 致，这合理解释了临床效应滞后的现象[9]。
抑郁症是一种常见的情感性精神疾患，在临床 上呈慢性、反复性发作。症状为情绪低落、食欲不 振、睡眠障碍和自杀意识等，约20％的成年人可能 会在生活的某一时期出现抑郁症状，其中有25％～ 30％的重症抑郁患者有自杀倾向。目前临床应用的 抗抑郁药各有利弊，且有时对某些重症患者无效， 因此，仍有可能进行电惊厥治疗[1,2]。抗抑郁新药 的研发一直是中枢神经系统药物研究的重点和热点 之一。本文综述了抗抑郁药物的研究现状。 1 抗抑郁药物作用机制
单胺递质理论无法解释抗抑郁药临床效应的滞 后现象，因为NTs浓度的增高是即刻发生的，而抗 抑郁作用一般需在给药2～3周后才能奏效。另外， 有些抗抑郁药如米安色林(mianserin)并不抑制NTs
收稿日期：2006-03-27 作者简介：李朋云(1978)，女，硕士研究生，专业方向：神经系 统药理研究。 Tel：021-55514600×362 Email：lipyun3@
代表药吗氯贝胺(moclobemide)是瑞士 Hoffman-La Roche公司于1989年在MAOIs基础上研 发的。该药可抑制中枢NA和5-HT的代谢主酶—— 单胺氧化酶A(MAO-A)，从而使NA和5-HT的破坏 减少，在突触间隙内的浓度增加，起到改善抑郁症 状的作用。而对其它部位如胃肠道黏膜和肝脏中 MAO的抑制作用轻微而短暂，从而使酪胺增压效 应明显减小。同时无明显的肝脏毒性，提高了患 者的依从性。研究表明，该药具有广谱抗抑郁作 用，对内源性和外源性抑郁症皆有明显改善作用。 RIMAs在与选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、抗 帕金森症药和含高酪胺饮食合用时，仍将出现严重 的不良反应[13]。 2.2.2 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)
该类药常用的有5种：氟西汀、帕罗西汀 (paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明 (fluvoxamine)和西酞普兰(citalopram)。其中，以 帕罗西汀抑制5-HT再摄取的作用最强，舍曲林次 之，氟西汀应用最广。但这5个药的抗抑郁作用未 见有明显差异[14]。
SSRIs与TCAs在疗效上无明显差别，而前者治 疗效果肯定，不良反应小，已成为现阶段抑郁症治 疗的一线药物[15]。由于SSRIs无相互干扰，因此在 出现严重不良反应和治疗无效时，无需药物清洗 期，可直接换用另一种SSRIs。此类药的共同特点 是对细胞色素P450有很强的抑制作用。因此，与由
在信号转导水平上，抗抑郁药治疗可引起
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(11)
cAMP的持续增加，继而激活PKA，活化的PKA进 一步使细胞内的多种功能蛋白质和酶磷酸化，形成 cAMP信号级联反应(signal cascade reaction)。ACcAMP-PKA信号通路活性增强，相应降低了磷脂酶 C-蛋白激酶C(PLC-PKC)信号通路的活性，导致细 胞代谢和功能发生变化。据此，有些学者提出ACcAMP -PKA和PLC-PKC信号平衡失调可能是抑郁 症的发病机制[6,9]。
2.2.5 NA能和特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSAs) 于1994年首次在荷兰上市的米氮平
(mirtazapine)是NA能和特异性5-HT能抗抑郁剂。 该药的抗抑郁作用特点为阻断突触前NA能神经末 梢的肾上腺素自身受体和抑制突触前5-HT能神经 末梢的α受体，可同时增加NA和5-HT的释放，但 不阻断神经递质的再摄取。米氮平对中枢α2-受体 的亲和力比外周高10倍，故几乎无外周作用。还 可阻断多种类型的5-HT受体(如5-HT2A、5-HT2C和 5-HT3等)，从而发挥强效抗抑郁和抗焦虑作用，且 对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受体的亲和力较低，可 减轻失眠、性功能紊乱、恶心等不良反应[26,27]。米 氮平和SSRIs的比较研究显示，接受米氮平治疗者 用药1周就呈现抗抑郁疗效，起效时间比SSRIs快。 2.2.6 作用于5-HT亚型受体的抗抑郁剂
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(11)
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该同功酶代谢的药物包括TCA、酚噻嗪类和Ic型抗 心律失常药，及抑制该酶的药物合用时，应格外谨 慎[16]。(S)-西酞普兰具有明显的抗抑郁作用。Burke 等[17]分别用西酞普兰及其左旋体治疗门诊抑郁症患 者，结果表明两者疗效相当，但(S)-西酞普兰起效 快。治疗1周后，患者Montgomery-Asberg抑郁等级 量表(MADRS)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分明 显下降。目前此药尚未在国内上市。 2.2.3 选择性NA再摄取抑制剂(NaRIs)
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(11)
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综述与专论
抗抑郁药物的研究概况
李朋云，董文心
(上海医药工业研究院，上海 200437)
摘要：综述了抗抑郁药物的作用机制(单胺递质理论、神经递质受体理论、受体后神经细胞信号转导理论)、药物分类 (三环类、单胺氧化酶抑制剂、可逆性单胺氧化酶抑制剂、选择性5-HT再摄取抑制剂、选择性NA再摄取抑制剂、5-HT和 NA双重再摄取抑制剂、NA能和特异性5-HT能抗抑郁药等)及研究现状。 关键词：抗抑郁药；作用机制；分类；综述 中图分类号：R971＋.43 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2006)11-0779-06
20世纪90年代后期，发现了一些选择性高、不 良反应较小、疗效较好的NA再摄取抑制剂。第一 个为美国法玛西亚普强公司于1997年在英国首次 上市的瑞波西汀(reboxetine)。瑞波西汀可有效阻 滞NA的再摄取，其它药理活性较弱。临床研究表 明，该药治疗抑郁症的效果与SSRIs类相似[18,19]。 马普替林(maprotiline)也是NaRIs，不良反应比 TCAs轻，适用于内源性、更年期抑郁症等[20]。 2.2.4 5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)
同是1997年，美国家用产品公司推出了第一 个能同时抑制5-HT和NA再摄取的抗抑郁药文拉法 辛。该药起效迅速，给药1周后即见效，同时还具 有抗焦虑作用。低剂量时主要表现为抑制5-HT的 再摄取，而高剂量时则主要为抑制NA的再摄取。 活性代谢产物为O-去甲文拉法辛。文拉法辛对肾上 腺素、M、H1受体几乎无亲和力，故几乎无抗胆碱 能、直立性低血压和镇静等不良反应。常见不良反 应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、出汗和口干等。文 拉法辛还存在与剂量相关的持续性高血压，日剂量 为7 5～3 7 5 m g时高血压发生率为3％[2 1～2 3]。因此， 建议所有服用文拉法辛的患者进行常规血压监测。 该药的抗抑郁作用明显优于SSRIs，对重症和难治 性抑郁症均有良好疗效。
的再摄取，而可卡因(cocaine)虽能抑制NTs的再摄 取却无抗抑郁作用。这些促使对抗抑郁药作用机制 的研究转到受体水平。研究表明大鼠长期服用抗抑 郁药后，大脑皮质的肾上腺素受体(AR)、5-HT受 体(5-HTR)、γ-氨基丁酸(GABA)受体、多巴胺受 体(DAR)和M胆碱受体(M-AchR)的数量均发生改 变。由于不同的胺类受体数量改变程度不一，故 推测抗抑郁药没有统一的作用机制。长期服用抗 抑郁药能下调脑内β肾上腺素受体(β-AR)数量，但 不影响其亲和力，因而普遍认为三环类抗抑郁药 (TCAs)下调β-AR可能是其主要作用机制，并提出 神经递质受体理论[5～8]。 1.3 受体后神经细胞信号转导理论
综上所述，抗抑郁药可能有多种作用靶标， 如单胺递质浓度、受体、G蛋白-AC耦联、G蛋白 -PLC-PKC等。不同的抗抑郁药可能通过不同的靶 标起作用，但在影响信号转导上是一致的，最终均 通过影响细胞内信号转导，引起功能蛋白磷酸化、 神经营养因子(NGF)合成增加、神经生成增多、正 常突触联系的形成并调节促肾上腺皮质素释放激素 (CRH)基因转录，逐渐改善抑郁患者的情绪。从信 号转导水平阐明抗抑郁药的作用机制，弥补了单胺 递质理论和受体理论的不足。单胺递质浓度的增加 和受体的下调或上调只是抗抑郁药作用的起始，是 信号转导的基础，最终将启动信号转导级联反应而 产生相关效应。作用机制的探讨为抗抑郁新药的研 发拓宽了思路[6,9]。 2 抗抑郁药的分类及研究现状