神经电生理技术在意识障碍患者分类诊断中的应用

第23卷第3期2024年5月
杭州师范大学学报(自然科学版)
J o u r n a l o f H a n g z h o uN o r m a l U n i v e r s i t y
(N a t u r a l S c i e n c eE d i t i o n )V o l .23N o .3
M a y
2024收稿日期:2023-07-10 修回日期:2023-08-24
基金项目:国家自然科学基金重点国际(地区)合作研究项目(81920108023);浙江省自然科学基金项目(Z 21H 170001);科技部国家重点研发计划 政府间国际科技创新合作 重点专项项目(2022Y F E 0141300).
通信作者:狄海波(1970 ),男,教授,博士,主要从事意识障碍患者的诊断及干预研究.E -m a i l :d i h a i b o 19@a l i y
u n .c o m D O I :10.19926/j
.c n k i .i s s n .1674-232X.2023.07.101文献引用:赵莹,狄海波.神经电生理技术在意识障碍患者分类诊断中的应用[J ].杭州师范大学学报(自然科学版),2024,23(3):300-310.
Z H A O Y i n g ,D IH a i b o .A p p l i c a t i o no f n e u r o e l e c t r o p h y s i o l o g i c a l t e c h n i q u e s i n c l a s s i f i c a t i o na n dd i a g
n o s i s o f p a t i e n t sw i t hd i s o r -d e r o f c o n s c i o u s n e s s [J ].J o u r n a l o fH a n g z h o uN o r m a lU n i v e r s i t y
(N a t u r a l S c i e n c eE d i t i o n ),2024,23(3):300-310.神经电生理技术在意识障碍患者分类诊断中的应用
赵 莹1,狄海波1,
2
(1.杭州师范大学国际植物状态和意识科学研究所,浙江杭州311121;2.杭州师范大学附属医院,浙江杭州310015
)摘 要:部分意识障碍患者存在隐匿意识,仅依靠标准行为量表进行诊断误诊率较高,如何精确地分类诊
断是临床所面临的巨大挑战.借助电生理技术将显著提高隐匿意识的检出率,为制定临床干预决策打下夯实基础.文章围绕中枢与周围神经电生理技术在意识障碍领域分类诊断中的应用,以敏感性等指标为主要结论,梳理应用潜力较大的范式与分析方法,便于临床工作者使用与推广.
关键词:脑电图;周围神经;意识障碍;分类诊断中图分类号:R 444 文献标志码:A
文章编号:1674-232X (2024)03-0300-11
0 引言
意识障碍(d i s o r d e r o f c o n s c i o u s n e s s ,D o C )
特指颅脑损伤后机体对所处环境及自身状况丧失感知能力的状态.脑外伤㊁脑出血㊁心跳骤停等疾病均可导致D o C ,
其中颅脑外伤所占比例最大.据流行病学调查结果,美国有10万~30万例D o C 患者,欧洲每10万人中有0.2~6.1例D o C 患者[1-2]
.我国现存慢性意识障碍(p r o l o n g e dd i s o r d e r o f c o n s c i o u s n e s s ,p D o C )患者30万~50万例,且以每年6.37%的比例增长,医疗费用累计达数百亿元[3-4].
快速发展的急诊体系与重症监护技术让更多严重脑功能障碍的患者得以维系生命,但长期或终生的干预及康复过程牵涉到复杂的家庭伦理及社会医疗资源分配问题.尽管各类行为量表已广泛应用于临床诊断,但受患者自身因素及评估者经验的影响,仍存在较高的误诊率.神经影像技术虽能直观评价患者大脑的结构完整性与功能水平,但考虑到价格昂贵㊁具有电离辐射㊁患者易出现头动等问题,不易在临床推广.近年来,医工结合日益加深,进而不断改进旧算法或涌现新指标,若能基于中枢与周围神经电生理技术实现患者意识水平的精确分类诊断,提高隐匿意识的检出率,将有利于制定患者后续的个性化诊疗方案,缓解家庭与社会压力.本文拟梳理神经电生理技术在意识障碍领域分类诊断中的应用,为临床工作者提供参考.
1 意识与意识障碍概述
意识被定义为机体对自身和周围环境的感知理解,言语㊁运动等行为能够间接指示其存在.意识的生
理学基础是远距离脑区间的长程功能连接,尤其是丘脑-皮质回路与涉及额㊁顶叶的大尺度脑网络[5
].完整的意识由觉醒和觉知2个要素构成[6].觉醒又称清醒水平,临床上表现为患者能自主睁眼㊁对外界刺激迅速做出适应性反应等[7
],这依赖于丘脑-皮质回路㊁大脑皮质网络通路及脑干上行网状激动系统(a s c e n d i n g
r e t i c u l a r a c t i v a t i n g s y
s t e m ,A R A S )的协同整合.觉知则代表意识内容,涵盖感知㊁思维㊁情感和意志活动等多种心理过程.觉知与全脑不同尺度的网络相关,尤其是额-顶网络及相关皮质[6
].觉醒是意识存在的前提条件,只有当大脑皮质处于兴奋水平或激活状态时,才能够使机体维持正常的觉醒水平,进而形成觉知.
根据A R A S 与大脑皮质的广泛性损伤程度,以觉醒度改变为主的D o C 患者会出现嗜睡㊁昏睡或昏迷现象,其中,昏迷又分为浅㊁中㊁深程度,分别代表意识抑制水平达到皮质㊁皮质下或脑干部位.大脑皮质病变
也将引发觉知变化,根据意识内容减少或混乱的程度,D o C 患者将表现为意识模糊或谵妄[8].
然而,仅根据觉醒与觉知水平的分类过于粗犷,无法涵盖所有D o C 患者所处的意识水平.
改良国际昏迷恢复量表(c o m a r e c o v e r y s c a l e -r e v i s e d ,C R S -R )是国内外广泛认可的行为金标准,根据觉醒水平与是否存在有意识的行为而将意识状态细分为昏迷(c o m a )㊁植物状态(v e g
e t a t i v e s t a t e ,V S )/无反应觉醒综合征(u n r e s p o n s i v ew a k e
f u l n e s s s y n d r o m e ,UW S )㊁最小意识状态(m i n i m a l l y c
o n s c i o u s s t a t e ,M C S )或脱离最小意识状态(e m e r g e n c e f r o m m i n i m a l l y c o n s c i o u ss t a t e ,E M C S )[9]
.严重颅脑损伤后存活的患者,常因A R A S 代谢㊁
结构性损伤或双侧大脑皮质广泛受损而处于昏迷阶段[10-11]
,在临床上表现为双眼持续性闭合㊁睡眠-觉醒周期消失㊁自主性或外界刺激诱发的行为学反应丧失[12]㊁全脑代谢水平显著降低[11
].
该状态通常在急性脑损伤后持续几天或几周,随后患者发生脑死亡或逐渐恢复意识水平.V S /UW S 与M C S 患者
均可自发睁眼或刺激下睁眼,对自身或周围环境的觉知丧失或水平较低.其中,V S /UW S 患者存在一定程度的觉醒,但对自身状况及周围环境缺乏觉知,临床表现为存在睡眠-觉醒周期㊁拥有反射性行为且无自主性行为㊁能发生视觉惊吓反应㊁无言语功能[13
].该状态保留全部或部分脑干功能,两侧大脑皮质大面积受损,代谢性损伤主要存在于双侧前额叶㊁后顶叶等大脑皮层联合区[11]
;全脑代谢下降水平略低,但尚保留
大尺度的大脑功能连接.患者意识水平可逐渐恢复为M C S ,
出现对简单指令的稳定㊁可重复的行为反应,具有言语理解㊁视觉物体追踪㊁痛觉定位等行为[14]
.由于M C S 患者存在强异质性,
临床上根据是否存在可理解的言语表达等行为而将其分为M C S +和M C S -[15].M C S
+患者能够稳定地遵嘱指令,但仍无法进行准确交流或有目的性地使用物件;M C S
-患者仅出现视觉物体定位㊁自主性运动反应等表现,而无法重复㊁稳定地遵嘱指令.若D o C 患者能够使用物件或进行准确的言语交流,则意识水平进一步恢复为E M C S .
值得注意的是,V S /UW S 与M C S 患者的分类诊断仅以行为间接指示意识存在,缺乏对隐匿意识的探寻.大量的临床研究表明,在一些任务范式中部分行为评估无反应的患者能够调节大脑代谢活动,这类行
为与神经影像学证据不一致的患者被定义为M C S *患者[16
].通过脑电图(e l e c t r o e n c e p h a l o g
r a m ,E E G )㊁功能性磁共振成像(f u n c t i o n a lm a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g ,f M R I )等手段观察患者是否呈现遵循指令的信号响应或脑区激活,进一步将M C S *
细分为认知运动分离(c o g
n i t i v em o t o rd i s s o c i a t i o n ,C M D )与高级皮层运动分离(h i g
h e r -o r d e r c o r t e xm o t o r d i s s o c i a t i o n ,HM D )[17
].临床上还存在一类闭锁综合征(l o c k e d -i n s y
n d r o m e ,L I S )患者,由于脑干皮质脊髓束及皮质核束损伤而引发四肢瘫痪及构音障碍,其意识水平与正常人无异,但仅能通过垂直眼部运动和眨眼实现交流沟通[11]
.
若无法对D o C 患者进行精确分类诊断,加之中国传统道德与亲情的影响,将对患者家庭造成极大的经济与精神压力,也为我国有限的医疗资源带来日益剧增的负荷.基于此,意识状态的精准分类诊断对制定后续临床诊疗策略至关重要.尽管临床规范使用C R S -R 量表评估意识水平,
但受检查者主观误差和患者自身因素(觉醒水平波动㊁运动障碍㊁失语等)影响,诊断结果存在偏倚现象,误诊率为30%~40%[18]
.
辅以神经影像学与电生理技术将显著提高隐匿意识的检出率和诊断正确率[19]
.但f M R I
㊁正电子发射计算机1
03 第3期赵 莹,等:神经电生理技术在意识障碍患者分类诊断中的应用
203杭州师范大学学报(自然科学版)2024年断层显像等神经影像技术费用高昂㊁时间分辨率低且无法长程采集,而神经电生理技术具有采集方便㊁无侵入性㊁可实时监测㊁时频分辨率高等优点,加之近年来E E G㊁肌电图(e l e c t r o m y o g r a m,E MG)㊁心电图(e l e c t r o c a r d i o g r a m,E C G)等技术在信号采集与分析算法方面的不断进步,可更灵敏地指示D o C患者的意
识水平,提高诊断正确率.
2神经电生理指标对意识障碍患者分类诊断的价值
2.1脑电图
脑电图是神经科学研究和临床工作的重要工具,其波形㊁频率和波幅均随意识状态而变化.常规脑电图基于S y n e k㊁Y o u n g分级定性描述意识水平,敏感性低且易受干扰;脑电反应性系大脑对外界刺激做出的响应,当前并无客观标准确定阳性反应特征,无法量化残留意识;任务范式脑电图存在检测条件或实验命令设计的缺陷,阳性检出率低且耗时较长.为推广脑电图方法至临床并大规模应用,须确保评定标准综合㊁客观㊁灵敏,应用潜力强,临床便于操作,结果具可读性.静息态脑电图采集方便㊁分析算法多样,经颅磁刺激(t r a n s c r a n i a lm a g n e t i c s t i m u l a t i o n,T M S)联合脑电图具有高敏感㊁特异性及丰富的即时脑电信息,诱发电位能评估特定神经传导通路及相关神经认知功能,故下文将从上述三方面梳理相关研究.量化脑电图与静息态脑电图的分析指标存在部分重合,本文不再赘述.
2.1.1静息态脑电图
2.1.1.1功率谱密度与谱幂律指数
脑电属于非平稳的时变随机信号,其生理学基础是神经元集群同步放电,在频域上表现出一定的节律特性.脑电频谱分析通过研究各频带权重以反映基本的大脑活动特征,其中,功率谱密度(p o w e r s p e c t r a l d e n s i t y,P S D)直观呈现脑电信号功率沿频率的分布情况.静息E E G信号中d e l t a㊁t h e t a低频功率增加和a l p h a高频功率减少是D o C患者的常见频谱特征[20-21].这种E E G慢化现象是意识水平降低的典型电生理特征,即重新分配高㊁低频成分在P S D上的能量[22].基于上述P S D背景呈1/f分布,去除P S D振荡峰后,经线性回归计算所得斜率即谱幂律指数(s p e c t r a l e x p o n e n t,S E).G a o等[23]通过模拟平均场电位并进行动物实验,发现S E能够反映皮层的兴奋-抑制比率.C o l o m b o等[24]分别估计了E E G的P S D在宽㊁窄频带的S E值,发现能够显著区分清醒状态㊁氯胺酮诱导麻醉与氙气㊁丙泊酚诱导麻醉;P S D拟合曲线的陡峭程度能可靠指示意识水平的下降情况,且S E与扰动复杂度(p e r t u r b a t i o n a l c o m p l e x i t y i n d e x,P C I)高度相关,可侧面表征意识水平.C o l o m b o等[25]整合多个D o C患者数据后进行集中挖掘,计算a l p h a频带能量与宽带S E,发现在患者意识水平降低时也呈现拟合曲线变陡的E E G特征,即S E变小.由于S E这一指标仅需采集较短的静息态E E G信号,临床上操作简易,故具有极大的应用潜力.相关研究详细信息见表1. 2.1.1.2非线性特征与机器学习
大脑是复杂的混沌系统,脑电信号中常表现出较强的非线性动力学特征.基于非线性理论的特征提取方法,可以研究信号的熵值㊁复杂度等指标有效表征时间序列的随机程度,其中,熵值代表信号容量,复杂度描述信号的随机性[22,26].L i a n g等[27]提取受试者E E G信号的排序熵(p e r m u t a t i o ne n t r o p y,P E)㊁样本熵(s a m p l e e n t r o p y,S a m p E n)㊁相对功率及排序L e m p e l-Z i v复杂度(p e r m u t a t i o nL e m p e l-Z i vc o m p l e x i t y, p L Z c),发现:g a m m a频带的相对功率与P E能够表征受试者的意识水平;S a m p E n与p L Z c对觉知水平较敏感;结合基因算法设计分类器,加入所有提取的特征后,诊断正确率达92.3%.A l t i n t o p等[28]通过P E㊁近似熵(a p p r o x i m a t e e n t r o p y,A n P E)㊁H j o r t h复杂度㊁L e m p e l-Z i v复杂度等算法提取昏迷患者的E E G特征,分类器能够较准确地预测昏迷水平.E n g e m a n n等[29]提取大量非线性特征,并基于随机森林算法训练D o C-f o r e s t分类器,在多中心数据集中具有较强的泛化性,能准确地区分M C S与V S/UW S患者.由于意识机制尚不明确,D o C患者异质性极强,仅靠单一维度特征难以实现D o C患者的精准分类,所以需要运用多种算法提取不同频带或脑区的特征以保证分类精确度.后续设计分类器时应考虑到各模型性能(敏感性㊁特异性与泛化性),也要明确各E E G特征对分类结果所贡献的权重.
表1 D o C 患者的静息态脑电图研究T a b .1 R e s t i n g E
E Gs t u d i e s i nD o C s 文献实验中心指标入组人数主要结论
[20
]英国
P S D
H C :26
V S /UW S :13M C S :21P S D 内的低频组分在H C ㊁M C S ㊁V S /UW S 患者中依次增加,表现为d e l t a 频带功率增加,a l p
h a 频带功率下降[24
]比利时
S E
H C :15以清醒状态为对照并配合受试者的主观报告,发现氯胺酮较氙气㊁丙泊酚诱导的麻醉存在较高的S E 值并与清醒时无统计学差异,S E 在宽频带(1~40H z )较窄频带(1~20㊁20~40H z )具有更稳定的分级效果;S E 在宽㊁窄频带中均与P C I 呈显著正相关
[25
]英国㊁比利时
S E
M C S :40
V S /UW S :47
E M C S :9L I S :4
建立多个回归模型,明确意识清醒的脑卒中患者与健康受试者的S E 无统计学差异,缺氧性病因的D o C 患者对S E 指标不敏感
[27
]中国
P E ㊁S a m p E n ㊁各频带相对功率㊁p
L Z c H C :18
经麻醉的H C :15
M C S :19
C o m a :18
g
a m m a 频带的相对功率和P E 在清醒健康被试㊁经麻醉的健康被试㊁昏迷患者与M C S 患者间存在显著差异;S a m p E n 与p L Z c 对觉知水平波动极敏感;基因算法结合支持向量机较其他算法能取得最高的正确率
[28]土耳其
P E ㊁A n P E ㊁H j o r t h 复杂度㊁L e m p
e l -Z i v 复杂度C o m a :39(G C S 评分:3~8
)采用分类器预测昏迷水平的正确率达90.3%[29
]法国㊁比利时P E ㊁K o l m o g
o r o v 复杂度及系列光谱㊁连接性与E R P s 指标
M C S :179V S /UW S :148
提出D o C -f o r e s t 分类器,准确率达77%,
泛化性能为73%~78%;在20余个指标中,
P E 对分类结果的重要性排第一
注:H C 代表健康受试者;G C S 为格拉斯哥昏迷量表(G l a s g
o wc o m a s c a l e ).2.1.2 诱发电位
2.1.2.1 外源性诱发电位
1)脑干听觉诱发电位(b r a i n s t e ma u d i t o r y e
v o k e d p o t e n t i a l ,B A E P )系声音刺激10m s 内经听神经㊁脑干传导通路在皮层听觉中枢记录到的诱发电活动.G u ér i t 等[30]
发现D o C 患者脑桥系统受损能够极灵敏地引起B A E P 显著异常改变,尤其是V 波消失的患者.何颖等[31]联合瞬目反射和B A E P 对D o C 患者进
行分类诊断并评估脑干功能,结果表明,71%的患者B A E P 在Ⅲ级以上,而45%的患者意识状况较差,说明B A E P 可作为判断D o C 患者意识水平的补充证据(表2).B A E P 虽能在一定程度上表征D o C 患者的意识水平,但其反映的是脑干听觉传导通路功能而非皮质功能,病变较局限㊁未累及该传导通路时通常表现正常,故仅可作为分类诊断的参考依据之一.
2)体感诱发电位(s o m a t o s e n s o r y e v o k e d p o t e n t i a l ,S E P )系刺激患者周围神经或正中神经区域的皮肤而引起大脑特定区域所产生的E E G 信号响应,提供关于神经元传导效率㊁外周神经完整性,以及包括脊髓和体感皮层在内的中枢神经系统通路完整性的诊断信息,主要诊断指标是N 20的存在情况㊁波幅及潜伏期.N 20常指示患者预后情况,
不作为诊断依据.3
03 第3期赵 莹,等:神经电生理技术在意识障碍患者分类诊断中的应用
表2D o C患者的诱发电位相关研究
T a b.2E v o k e d p o t e n t i a l-r e l a t e d s t u d i e s i nD o C s
文献实验
中心
刺激设计指标入组人数主要结论
[31]中国单耳:C l i c k刺激,刺激强度105d B
对侧耳:40d B白噪声掩蔽,频率
11.1H z B A E P D o C:31
(G C S评分
<8)
22例患者B A E P在Ⅲ级以上,而G C S
得分低于5分的仅14例,B A E P与
G C S得分呈正相关
[32]意大利激光脉冲:2组,30次/组
强度:60~80m J/m m2
刺激频率:(0.1ʃ0.025)H z
部位:右侧三叉神经上颌支区域L E P H C:15
M C S:15
V S:23
所有被试均表现出Aδ-L E P和C-L E P
的N1P1成分,所有健康被试和M C S患
者均表现出Aδ-L E P的N2P2组分,而
在13例V S/UW S患者中该组分缺失
[33]比利时8个S O N与7个不熟悉的名字随
机组合
被动范式:聆听
主动范式:计数S O N P300H C:12
M C S:14
V S/UW S:8
M C S患者在主㊁被动范式下均由S O N
诱发出较大的P300波幅,且主动范式具
有更高的P300波幅;V S/UW S患者中
主㊁被动范式诱发的P300无显著差异
[34]中国标准刺激:80%X Y/20%X
偏差刺激:80%X X/20%X Y
T O范式
标准刺激:1000H z音调
偏差刺激:S O N
D O范式
标准刺激:S D N
偏差刺激:S O N P300M C S:5
V S/UW S:6
C o m a:2
在T O范式下,所有M C S患者与2例
V S/UW S患者可诱发P300;在D O范
式下,大部分M C S患者(4/5)与1例
V S/UW S患者可诱发P300
[35]德国标准刺激:
高音调(440+880+1760H z)
偏差刺激:
低音调(247+494+988H z)
被动:聆听
主动:记录奇数调出现次数P300H C:14
M C S:16
V S/UW S:
29
H C的P300高于D o C患者,但无法根据
波幅差异区分V S/UW S和M C S患者
[36]中国观看哭泣或欢笑的电影片段并记
录闪烁次数P300H C:8
M C S:5
V S/UW S:3
2名M C S㊁1名V S/UW S患者和所有
健康被试具有情绪识别和遵嘱命令的
能力
[37]中国视听范式:2个数字按钮交替闪
烁,闪烁按钮的颜色由绿变黑,对
应数字颜色由黑变白,同侧扬声器
读取相应数字,刺激持续300m s P300M C S:8
V S/UW S:
10
创伤性脑损伤患者较非创伤性脑损伤
患者具有更高的诊断正确率;P300与
C R S-R评分存在显著正相关
[38]中国标准刺激:1000H z/80%
较小偏差刺激:1050H z/10%
较大偏差刺激:1200H z/10%MMN M C S:11
V S/UW S:
19
两类偏差刺激诱发的MMN波幅均与
基线存在显著差异,潜伏期无统计学
差异
[39]法国标准刺激:800H z短纯音
偏离刺激:800H z
新异刺激:S O N MMN㊁
P300
M C S:11
V S/UW S:
16
仅5例患者诱发MMN(2例V S/
UW S㊁3例M C S患者);7例患者存在
奇异P300(3例V S/UW S㊁4例M C S
患者)
[40]加拿大㊁
英国标准刺激:
400个与信号相关的噪声刺激
偏差刺激:
400个词(100例相关词对,100
例非相关词对)
N400H C:17
M C S:8
V S/UW S:8
V S/UW S和M C S患者间无听觉加工
差异;4例M C S和3例V S/UW S患者
表现出显著的言语和噪声效应,M C S
和V S/UW S患者之间没有差异
403杭州师范大学学报(自然科学版)2024年
表2(续)
文献实验中心刺激设计
指标入组人数主要结论
[41
]意大利
各30例非关联词对与关联词对;每试次包含各5个非关联词对与
关联词对,共6个试次
N 400
M C S :11
V S /UW S :7
非关联词对将引发M C S 患者额中回
区与V S /UW S 患者颞顶区的N 400波幅增加;V S /UW S 患者受非关联词对刺激后潜伏期较M C S 患者变长[42
]加拿大
各100例非关联词对与关联词对,重复与非重复词对
N 400
H C :48
在个体水平上,与语义相似词对(0)和重复词对(17%)的低检出率相比,被动倾听关联词对具有50%的N 400检出率
3)激光诱发电位(l a s e r e v o k e d p o t e n t i a l ,L E P )
系激光刺激下诱发的大脑响应,是当前主流的疼痛评估指标,反映多个脑区协同对疼痛刺激的加工.N a r o 等[32]
给予受试者激光刺激,发现健康被试的L E P 较
D o C 患者波幅变高,潜伏期缩短;与M C S 患者相比,V S /UW S 患者的A δ纤维激光诱发电位(A δ-L
E P )与C 纤维激光诱发电位(C -L E P )成分潜伏期变长,波幅降低.其中,45%的V S /UW S 患者中A δ-L E P 缺失N 2P 2组分,而V S /UW S 患者的伤害性昏迷量表修订版(n o c i c e p
t i o nc o m as c a l e -r e v i s e d ,N C S -R )评分相近,这表明部分患者存在隐蔽的疼痛加工,侧面说明存在脑区间协同激活.激光诱发实验能够挖掘隐蔽意识,这对D o C 患者分类诊断具有一定价值.
2.1.2.2 事件相关电位
事件相关电位(e v e n t -r e l a t e d p o t e n t i a l ,E R P )系与刺激或反应发生时间锁定的E E G 信号片段的平均
叠加[43]
,根据从低级外围感受器到高阶联想皮层的刺激处理以反映认知过程中大脑的响应,可提供关于脑的高级功能信息.E R P 技术的优势在于无创㊁实时记录大脑神经元集群电位活动,可将毫秒级时间单位与认知情感过程结合,评定指标为反应时㊁潜伏期时长和波幅等.目前,用于评估意识障碍的认知E R P 主要涵括N 100㊁P 300㊁失匹配负波(m i s m a t c hn e g a t i v i t y ,MMN )与N 400.其中,P 300㊁N 400经刺激后相对较晚发生,反映大脑皮层更高级的认知过程,MMN 反映大脑听觉皮层及联合区域对刺激的物理特征改变所进行的认知加工,表征D o C 患者的残余觉知水平与丘脑皮层网络保留程度.综上,下文选取更具分类诊断价值的P 300㊁MMN 和N 400进行梳理.
1)P 300.反映被试对特定靶刺激的认知和加工过程,通常在靶刺激后300m s 左右出现,由P 3a 和P 3b
2个分量组成.P 3a 代表感知过滤和注意力,出现在220~280m s ;P 3b 则代表高级认知功能,
涉及工作记忆和决策等方面的处理过程,出现在310~380m s .P 300通常由O d d B a l l 范式诱发,
听觉㊁视觉或体感刺激均可诱发,因听觉刺激可在无主动睁眼下诱发大脑响应,故在临床上应用最为普遍.S c h n a k e r s 等[33]率先将由主动与被动范式诱发的P 300电位进行比较,发现可根据D o C 患者在主㊁
被动范式下由自己的名字(s u b j
e c t s o w nn a m e ,S O N )诱发的P 300波幅差进行分类诊断.L i 等[34]改变S O N 中相邻字符的顺序,创建派生名字(s u b j
e c t sd e r i v e dn a m e ,S D N ),基于此发明了更复杂的T O 范式和D O 范式:T O 范式以1000H z 音调为标准刺激,S O N 为新奇刺激;D O 范式以S D N 为标准刺激,S O N 为新奇刺激.
结果表明,T O 和D O 范式下,几乎全部M C S 患者能诱发P 300,而大多数V S /UW S 患者中未观察到P 300.在这2类范式下,M C S 较V S /UW S 患者出现P 300的概率更大,在一定程度上可作为分类依据.但R e a l 等[3
5]
认为P 300无法区分UW S 和M C S 患者.此外,脑机接口(b r a i n -c o m p
u t e r i n t e r f a c e ,B C I )技术通常与P 300电位结合以实现D o C 患者意识状态的分类诊断[44].如P a n 等[36]
给健康被试与D o C 患者播放对应愉快和悲伤
情绪状态的视频片段,基于B C I 技术在线捕捉P 300电位,结果发现1例V S /UW S 患者(1/3)㊁2例M C S
患者(2/5)与所有健康被试的P 300在线检测率显著高于随机水平,诊断准确率为66%~100%.L i 等[37]
基于视听B C I 捕捉P 300电位,结合卷积神经网络进行识别解码,结果表明,P 300诊断正确率与D o C 患者的意识水平㊁病因及预后显著相关.综上,P 300在D o C 患者中的潜伏期或波幅可作为反映D o C 患者残余
5
03 第3期赵 莹,等:神经电生理技术在意识障碍患者分类诊断中的应用
603杭州师范大学学报(自然科学版)2024年认知功能水平的辅助证据,判断认知功能障碍的程度,但能否正确评估D o C患者的意识水平并精准分类
仍存疑.其原因可能在于D o C的病因㊁病程,诱发P300电位的刺激范式,实验入组人数和分析方法存在差异,需在大样本中进一步探讨.同时,B C I可作为辅助评估工具在线捕捉P300电位并实时解码,利于临床获得实时结果.
2)MMN.系脑接受偏差刺激后100~250m s出现的2种刺激响应间的差异波,潜伏期约200m s,时程约300m s.MMN多由经典的O d d B a l l范式诱发,该刺激序列诱发的MMN反映脑对标准和偏差刺激在记忆轨迹间的差异,是自动的潜意识过程,无需患者主动参与.W a n g等[38]以1050㊁1200H z音调为偏差刺激诱发MMN,发现以1200H z音调为偏差刺激诱发的MMN波幅与C R S-R评分在额中央区呈显著负相关.F i s c h e r等[39]以短纯音为分辨标准区分800H z音调的标准与偏差刺激,并加入S O N作为新奇刺激,发现仅12.5%的V S/UW S患者和27.3%的M C S患者可观察到明显的MMN.比较上述2项研究的范式,采用O d d B a l l范式时,标准与偏差刺激间存在较大差异将更好地反映患者意识水平.虽然MMN不适合单独作为意识障碍的分类诊断指标,但将MMN纳入D o C评估仍是有益的,因其存在表明患者大脑保留了对偏差信息自动加工的高级功能.
3)N400.系患者阅读语句发现信息不匹配时,经400m s引出的脑电负向波,是语义理解和语言加工的主要指标,与长时记忆信息提取密切相关.N400的诱发依赖多个脑区的协同工作,能反映大脑功能网络的保留情况.B e u k e m a等[40]纳入小样本D o C患者,以健康受试者为对照组,发现44%的患者能够区分刺激声音与环境噪声的响应波形,但仅1例M C S患者出现明显的N400.这一结果表明该范式缺乏敏感性,无诊断价值.B a l c o n i等[41]给予18例D o C患者关联与非关联词对刺激,发现关联词与非关联词诱发的N400在不同脑区存在显著的波幅差异,且波幅与谵妄评估量表㊁昏迷严重程度评分存在显著的负相关.
C r u s e等[42]的研究结果表明刺激类型及主㊁被动范式等因素均能影响N400波幅,其中非重复的规范关联词能够引发最大的N400波幅.上述研究的诊断结果不佳,这是由于诱发N400需要患者具有较高的意识水平,同时部分患者还伴有不同程度的认知障碍㊁失语.对N400相关刺激范式中词对组成的深入挖掘,将进一步提高N400在
D o C患者中的阳性率.
2.1.3经颅磁刺激联合脑电图
经颅磁刺激联合脑电图(t r a n s c r a n i a lm a g n e t i cs t i m u l a t i o nc o m b i n e de l e c t r o e n c e p h a l o g r a m,TM S-E E G)指置于头皮的通电线圈产生脉冲磁场,透过颅骨到达靶向脑区产生感应电场,诱导神经元集群去极化产生动作电位,并使用磁兼容的脑电电极和放大器采集大脑响应信号的技术.T M S-E E G具有高时间分辨率,能同时记录多个脑区的神经元活动,便于后续对刺激响应在脑区间的传递过程进行评价.R o s a n o v a 等[45]首次在D o C患者中开展T M S-E E G研究,在M C S与L I S患者中可以观察到经颅磁刺激诱发的复杂E E G响应且伴随远处皮层激活,与在V S/UW S患者中记录的局部单一波形构成鲜明对比.C a s a l i等[46]采集经颅磁刺激大脑后的E E G信号,计算扰动引起的因果皮质互作,构建P C I指标反映整合分离度并量化意识水平,结果表明P C I能够精准地划分D o C患者,当该数值低于0.31时则被认为无意识.S i l v i a等[47]在大样本中验证P C I的稳健性,发现P C I最大值大于0.31时诊断M C S患者的敏感性达94.7%;后续在D o C群体中以0.31为阈值进行分类诊断,敏感性达到100%.T M S-E E G技术能够根据响应波形及激活脑区寻找患者的隐匿意识,也可根据算得的P C I值明确患者的意识水平,降低因行为意识迹象微弱而被误诊为V S/UW S的概率.
2.2肌电图
E MG辅助行为学量表能够发现细微的肌肉活动,放大微弱的意识迹象.其中,表面肌电图已广泛应用于电生理功能研究,是评估肌肉功能的金标准,可实时监测并采集人体肌肉在执行任务期间的表面肌电信号.H a b b a l等[48]将 动手 动腿 咬紧牙 3个运动命令与 这是一个阳光明媚的日子 对照命令组合,提出基于E MG的运动范式,并定义 至少在3次试次中所有运动命令的E MG活动高于对照命令 为存在响应,结果表明仅13.3%的患者存在响应(表3).尽管上述结果并不理想,但仍在少数患者中存在响应运。