从重症感染治疗看碳青霉烯进展ppt-(NXPowerLite)

这个病人是不是肺炎？
呼吸系统症状
老年病人神志不清
CXR
注意患者原有基 础疾病的恶化
肺炎
CXR automated chest radiograph
脓血症 支气管炎
哮喘 COPD 心肌梗死 充血性心衰 肺栓塞 CNS 疾病 肿瘤等
注意：充血性心衰、急 性心肌炎以及发热
Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 389–411
HAP、VAP以及HCAP 起始经验性抗生素治疗原则
HAP、VAP或HCAP 疑似（所有严重疾病）
迟发（≥5天）或 具有多重耐药（MDR）病原菌危险因素
否
是
窄谱抗生素 针对MDR病原菌的广
治疗
谱抗生素治疗
ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;
2005 ATS 指南 HAP、HCAP和VAP—MDR的危险因素
–在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有1/3的 患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚 胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。
碳青霉烯（亚胺培南/美罗 培南）在中国的耐药情况
2005年中国CHINET
3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率
• 对革兰阴性杆菌的抗菌活性：比阿培南、美罗 培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。
• 对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性：比阿培南最 强
碳青霉烯的耐药机制比较
• 与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致 细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药
–美罗培南基本不受D2通道缺失的影响
• MexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培 南和多尼培南的抗菌活性
ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;
碳青霉烯类药物的分类
第1类 第2类 第3类
广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌 (如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱(如厄他 培南)。适应于社区获得性感染。
广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌 有效(如亚胺培南和美罗培南)。适用于医 院获得性感染。
• HAP是死亡率和病死率的重要原因（>20％）。
• 虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍 高达30－50%。
• 医院获得性肺炎和严重脓毒血症的不恰当治疗增加 死亡率。
Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Kollef MH. Chest 1999;115:462-474. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155. Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892. Van der Poll T. Lancet Infect Dis 2001;1:165-174. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.
2008年 2002年 1994年
亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）
1985年
亚胺培南
1980年
硫霉素
1976年
碳青霉烯类抗生素的共同特点
广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌、多重耐药 菌及产β-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性 强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作 用 快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微 孔的速度更快 稳定：对绝大多数ß-内酰胺酶高度稳定
Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.
MDR 铜绿（PA） 产ESBL肺克 不动杆菌
MRSA 军团菌
抗PA头孢（头孢吡肟、头孢他啶 ），或抗PA碳 青霉烯类，或β-内酰胺/酶抑制剂 （ 哌拉西林他唑巴坦）
+ 抗PA-氟喹诺酮 类（环丙、左氧），或氨基糖甙 （阿米卡星、庆大、妥布）
利奈唑胺或万古霉素 MAL或FQs
AJRCCM 2005；171：388
达成共识的重症感染抗生素治疗模式
降阶梯治疗
Ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ
初始适当经验治疗
应用最广谱抗生素改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)
重视适时降级
针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱 减少耐药发生，提高成本－效益比
降阶梯治疗适用的患者
• HAP • VAP • 菌血症 • 严重败血症 • 重症社区获得性肺炎 • 脑膜炎
对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉 烯类 (目前尚未上市)
* Shah PM & Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-542
碳青霉烯类抗生素的发展史
比阿培南（安信，先声药业）
美罗培南（倍能，深圳海滨） 厄他培南(怡万之,默沙东） 美罗培南（美平，日本住友） 帕尼培南（克倍宁，日本三共）
ICU起始不适当治疗对重症HAP或败血症 患者死亡率*的影响
Alvarez-Lerma, 1996 (HAP） Luna, 1997（VAP） Rello, 1997 Kollef, 1998
Ibrahim, 2000（血行感染） Harbarth, 2003 （血行感染）
Valles, 2003 （血行感染）
选择起始适当治疗应考虑的因素
• 患者资料：
- 有无危险因素 - 严重程度 - HAP或VAP发生时间（住院时间） - 既往抗生素使用
• 区域微生物学和细菌耐药模式 • 药物代动力学和药效学
– 正确的抗生素剂量和疗程 – 获取最佳疗效的给药间隔 – 应用可穿透感染部位的制剂
• 联合治疗的必要性 • 预期的临床转归
– 年龄（＞65岁）（OR，0.35） – 革兰阴性菌肺炎（OR，4.34） – 肺炎严重性指数评分（PROT)> 90（OR，2.75） – 军团杆菌肺炎（OR，2.71）、 – 不规范抗生素治疗（OR，2.51） – 多发大叶性肺炎（OR，1.81）
Arch Intern Med.2004:164:502-508
Pip/Taz –哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Carbapenem-碳青霉烯
碳青霉烯抗生素的临床应用
• 适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性 菌感染
• 适用于各种产酶（包括大多数产超广谱酶）的 细菌引起的感染
• 在重度感染的“降阶梯治疗”中，作为经验性 治疗的首选药物之一
CAP、HCAP、 HAP和VAP病死率比较
% Mortality
35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0
5.0 0.0
10.0
P<0.0001
P<0.0001
P>0.05 19.8
18.9
29.3
C AP
HC AP
HAP
VAP Chest. 2005;128:3854-3862
• 厄他培南T ½ 超过4小时，允许每日一次给药；然 而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区 获得性肺炎中的使用 (不是严重的院内感染)
碳青霉烯的抗菌活性比较
• 帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼 培南和美罗培南接近。
• 对革兰阳性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亚胺 培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。
针对严重感染的治疗学方案
“一开始就控制它”
适当的经验疗法 • 早期有效治疗的重要性，治疗不及时将导致患者
发病率及死亡率增加 • 在抗生素抵抗增加时尤显重要：耐药肺炎链球菌、
社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金黄色 葡萄球菌、超广谱β－内酰胺酶耐药菌、多重耐 药菌
ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;
先前90d内接受过抗菌药物 住院≥5d 在社区或医院病房中存在高频率耐药菌 HCAP存在危险因素
最近90d内住院≥2次 居住在护理之家或护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带MDR病原体 免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗
ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;
CAP HCAP HAP和VAP
多重耐药菌感染
HAP/VAP
CAP
HCAP
发病率，死亡率
Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S296–334
院内获得性肺炎的致病菌分布
70%
60.7% 革兰阴性菌主要为：
60%
50%
•铜绿假单胞菌19.1%
34.5%
40%
•克雷伯菌15.5%
死亡率
0%
16.2% 24.7% 38%
15.6% 37%
33.3%
60.8%
起始适当治疗 91% 起始不适当治疗
28.4%
24% 39%
31%
61.9% 63%
20% 40% 60% 80% 100%
*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．
Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.
–美罗培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺 培南不是外排泵的底物
碳青霉烯的不良反应比较
• 美国FDA要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱 发惊厥的风险。
• 亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳青 霉烯类抗生素。
• 动物试验的结果显示，亚胺培南与γ-氨基丁酸受体 （GABA-receptor）的亲和力要远远高于比阿培南和 美罗培南。
起始治疗至关重要
与治疗有效者相比 • 起始治疗失败者的并发症（58%vs24%） • 起始治疗失败者的总体死亡率（27%vs4%） • 起始治疗失败者并发症和总体死亡率均明显升
高（P＜0.001）
Arch Intern Med.2004:164:502-508
起始治疗失败的危险因素
起始治疗失败的独立性因素
• 较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及 时应用抗真菌药物
现有的碳青霉烯类抗生素
• 亚胺培南易于被人体肾脱氢肽酶－I 水解, 因此需 要联合DHP-I 抑制剂（西司他丁）来抑制毒性代谢 产物的增多。帕尼培南同样需要联合DHP-I 抑制剂 （倍他米隆）来使用。
• 美罗培南/比阿培南/厄他培南/多尼培南可抵抗肾脏 分解作用
抗生素对不同-内酰胺酶的敏感性对照
TEM1 ESBL AmpC Carbapenemases
Ampicillin R
R
R
R
Pip/Taz
S
S/R
R
R
3rd G.C.
S
R/S
R
R
4th G.C.
S
R/S
S
R
Aztreonum S
R
R
R/S
Carbapenem S
S
S
R
Ampicillin – 氨苄西林 Aztreonum– 氨曲南
30%
20%
4.8%
•大肠杆菌11.3%
10%
0%
真菌
革兰阳性菌 革
早期
链球菌 流感杆菌
医院内肺炎病原
中期
金葡菌 MRSA 肠杆菌 肺克，大肠 铜绿假单胞菌
晚期
入院天数 135
不动杆菌
10
15
嗜麦芽窄食单胞菌
20
18
晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验 治疗建议
碳青霉烯是重症感染 起始适当经验治疗的最佳选择
碳青霉烯在重症感染治疗中的地位
• 对存在潜在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉 烯是有效的广谱β-内酰胺类抗生素
–产ESBL的肠杆菌 ：“碳青霉烯是可靠的选择” –不动杆菌属：“始终最有效的为碳青霉烯类”
• 碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性 选择
从重症感染治疗看 碳青霉烯进展
内容
• ATS- IDSA指南推荐的重症感染治疗方案
• 碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗 的最佳选择
• 碳青霉烯在中国的耐药情况及其价值
ATS- IDSA指南推荐的 重症感染治疗方案
重症（院内）感染
• 医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房(ICU) 最常见、最严重的感染，死亡率很高。
Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648–650 Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214.
Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273