代谢综合征血管损伤动物模型的建立与评价

论 著
(1础斫究）
代谢综合征血管损伤动物模型的建立与评价
陈恂，燕晓茹，刘晶玉璞，张立平
[摘要]目的早期干预或许能延缓代谢综合征患者动脉粥样硬化风险及其并发症的发生发展。

文章拟建立代谢综合 征血管损伤动物模型是相关研究开展的基础。

方法53只SD大鼠随机分为对照组（14只）和模型组（39只），分别给予普 通饲料及高糖高脂高盐饲料相应词喂8周，检测体重、L e e's指数、体脂率、收缩压、血糖、血脂四项等代谢综合征核心组分指 标，检测血清NO、E T-l，胸主动脉H E染色、Masson染色、油红。

染色评估血管损伤情况。

结果8周末，对照组大鼠Lee's 指数（0.18±0.01)、体脂率[(0.38±0_04)%]和收缩压[(119.86±6_23) mmHg]较模型组[(0.31±0.01)、（2_85±0.32)%、( 155.43±6.23)mmHg)]明显降低（P<0.05)。

对照组大鼠血清中血糖[(5.56±0.85)m m o l/L]、胆固醇[(1.76±0.11)m m d/L]、10[(0.45±0.03)111〇1〇1/1^丄01/：[(0.64±0.12)>11111〇1/1^]较模型组[(9.86±1.67)、（2.74±0.33)、（1.70±0.12)、（2.03±0.22) mmol/L]明显降低（/><0.01),而HDLC、N O明显高于模型组（P<0.01)。

模型组内膜厚度[(9.67±1.15)jxm]、胶原纤维的面积 [(16.33±3.79) %]和脂滴的面积[(16.67±1.53)%]均较对照组[(0.97±0.06)jxm、（4.00±1.00)%、（0.67±0.58)%]明显升高 (P<〇.〇1)〇结论8周高糖高脂高盐词料饲喂SD大鼠可以建立代谢综合征血管损伤动物模型。

[关键词]代谢综合征;血管内皮损伤;高糖高脂高盐饲料;棕榈酸
[中图分类号]R543 [文献标志码] A [文章编号]1008-8199(2020)09-0926-05
[DOI] 10.16571/ki. 1008-8199.2020.09.006
Establishment and evaluation of animal model with vascular injury caused by metabolic syndrome
C H E N X u n1 ,Y A N Xiao-ru2,L I U Jing1 ,Y A O Y u-p u',Z H A N G Li-ping'
(1 Department of Gastroenterology, Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing100078, China；2 Department of Oncology,Guang' anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China)
[Abstract ] Objective Early intervention may delay the development of atherosclerosis risk and its complications in patients with metabolic syndrome. The present study aims to establish an animal model of metabolic syndrome vascular injury and provide basic knowledge for the related research. Methods 53 SD rats were randomly divided into control group (14) and model group (39). They were fed with conventional diet, high sugar, and high fat for 8 weeks. We later test their metabolic syndrome indicators, such as weight, Lee's index, body fat rate, systolic blood pressure, blood sugar, TG CHOHDLLDL, and serum NO, ET-1, thoracic aorta HE staining and Masson staining，oil red o staining to assess the vascular injury. Results At the end of 8 weeks, Lee's index (0.18±0.01 )，body fat rate (0.38±0.04) %and systolic blood pressure ( 119.86±6.23) mmHg in the control group were significantly lower than those in the model group [(0.31 ±0.01，（2.85±0.32) %，( 155.43±6.23) mmHg) group (/^〈O.OS). Serum glucose (5.56±0.85) mmol/L，cholesterol ( 1.76±0.11) mmol/L，TG (0.45±0.03) mmol/L and LDLC (0.64±0.12) mmol/L in the control group
基金项目：北京市科技计划课题•生命医药与生命科学创 新培育研究项目（Z171100000417051);北京中
医药大学自主课题（2019-JYB-JS-114)
作者单位：100078北京，北京中医药大学东方医院消化科 (陈恂、刘晶、姚玉璞、张立平）；1〇〇〇53北
京，中国中医科学院广安门医院肿瘤科（燕晓
節）
通信作者：张立平，E-mail:*******************were significantly lower than those in the model group [ ( 9. 86 土1.67)，(2.74±0.33)，(1.70±0.12)，and (2.03±0.22) mmol/L]，respectively (P<0.01). However, the HDLC and NO were signifi­cantly higher than those in the model group (P<0.01). Model group lining thickness [ ( 9.67 ± 1. 15 ) m ] , the area of the collagen fiber (16.33±3.79) % and the area of the lipid droplets (16.67± 1.53) % were significantly increased than the control group (0.97±0.06) m, (4.00±1.00) %, and (0.67±0.58) %, respectively (P<0.01). Conclusion SD rats fed with high-sugar, high-fat and high-salt diet
can establish an animal model in the vascular injury of metabolic syndrome.
[Key words ] metabolic syndrome；vascular endothelial injury；high-sugar-fat-salt diet；palmitic acid
〇引言
代谢综合征的核心是肥胖、高血糖、血脂异常和 高血压[1_3],是心、脑血管病变的病理基础[4_6]。

最 新的流行病学调查显示，我国的代谢综合征发病率 已上升为33.6%[7]。

与此同时，心脑血管疾病的发 病率也随之成倍增加[8]。

因此，研究代谢综合征早 期血管病变对于延缓相关心脑血管病变的发生发展 至关重要。

建立代谢综合征血管损伤动物模型是实 验研究的基础。

目前，代谢综合征动物模型的构建 大多通过饮食诱导来完成>11]，但具体词料的比例 并不统一，缺乏既定的标准。

血管损伤模型的构建 也可通过饲喂高脂饲料来建立[12]。

此外，对于代 谢综合征各组分的研究较多，但对于相关血管内 皮功能障碍的研究却较少。

研究发现，在血糖控 制不佳的2型糖尿病患者中，空腹状态下血清脂 肪酸比健康的非糖尿病患者高出50%,餐后的棕 榈酸水平（主要的饱和脂肪酸之一）几乎比健康的 非糖尿病患者高3倍[13]。

棕榈酸能诱导内皮细胞 发生炎症反应，介导细胞凋亡[+15],参与许多心血 管疾病的发生发展。

棕榈酸作为一种饱和脂肪酸，也常用于制备血管损伤细胞模型[16]。

本课题 组前期研究证实通过予SD雄性大鼠词喂自拟高 糖高脂高盐配方饲料能建立代谢综合征模型[17],本研究通过改进词料配方以期建立代谢综合征血 管损伤动物模型。

1材料与方法
1.1实验动物SPF级SD雄性大鼠53只，6~8周龄，体重（200± 10) g。

来源于北京维通利华实验动 物技术有限公司，实验动物合格证号：SCXK(京）2016-0006,动物均饲养于北京中医药大学东方医院 SPF级动物实验室中，室内温度:23~25 相对湿度（55±10)%,40 W日光灯照射，维持12 h光照和 12 h黑暗的昼夜交替光照。

随机数字表法分为对 照组14只，模型组39只，实验前动物适应性伺养7 d,对照组以全价颗粒伺料喂养，模型组以全价颗粒 词料混合高糖高脂高盐饲料适应性喂养，自由饮水。

实验中对实验动物的处理遵循3R原则，并通过北 京中医药大学东方医院伦理委员会审议（伦理审批号：201902)。

1.2实验试剂与仪器髙盐高脂饲料定制于北京 科澳协力伺料有限公司，词料配方为：5 0%基础伺 料，10%熟猪油，10%蛋黄粉,2%胆固醇,7.5%奶粉，10%果糖，5%棕榈油，3%食用盐，2%鱼粉，0•5%胆 盐。

NO Elisa试剂盒购自美国R D公司（货号：KGE001),ET-1Elisa试剂盒购自美国RD公司（货 号:DET100) ,10 kDa超滤管购自中国G E公司（货 号:Vivaspin 500) ,Masson染色试剂盒购自北京索莱 宝科技有限公司（货号:G1340),油红。

染色液购自 北京索莱宝科技有限公司（货号:G1260)。

大小鼠 无创血压仪（Softrcm BP-98A)、全自动生化检测仪(日立 7160)，离心机（Eppendorf Centrifuge5810R)。

1.3实验方法
1.3.1連棋及标本采臬实验周期为8周，模型组给予高盐高脂高糖饲料喂养，对照组给予全价颗粒 词料喂养，2组均自由摄食、饮水。

实验8周末2组 按随机数表法随机选择7只大鼠，禁食不禁水12 h，采用1%戊巴比妥(40 m g/kg)对2组大鼠进行腹腔 注射麻醉,沿腹壁正中线逐层切开腹部，于腹主动脉 取血，静置2 h,置于离心机中4丈，离心半径：20.5 cm,转速:3000 r/min,离心15min,分离上层血清，分 装后于-80 T冰箱保存待检。

取血完成后,剪开胸 腔，于胸腔后壁仔细剥离胸主动脉，切取约1.0 cm 左右的胸主动脉，用冰等渗盐水冲洗后置于4%多 聚甲醛中固定,切取约0.5 cm左右的胸主动脉于冻 存管中，直接保存于-s o t冰箱中。

余大鼠进行后 续实验。

1.3.2体重、Lee's指教及体脂率自造模第1天起每周测量2组大鼠体重。

8周末大鼠麻醉后取仰卧 位固定于手术台上，测量鼻尖至肛门距离记为大鼠 身长,按公式计算两组大鼠Lee's指数，公式如下：Lee’s指数=体重（g)1/3><1〇3/体长（cm)[18]
切取并称重肾周及睾丸周围脂肪，按公式体脂 率计算两组大鼠体脂率，共同反应肥胖程度。

公式 如下：
体脂率=肾周及睾丸周围脂肪（g)/体重（g)x
100%[9]
1.3.3血压实验8周末，采用Softron无创血压计 BP-98A 进行大鼠尾动脉无创容积血压测定。

测量
时,将大鼠放置在鼠袋中，保持38 1恒温，然后将感 应器置于大鼠的尾根部，待大鼠处于安静状态下按 下开始键，读数记录。

测定3次，取其平均值作为收缩压。

1.3.4 全腹血糖、血脂水平及血清NO、ET-l全自动生化分析仪测定血清空腹血糖（Glu)、三酰甘油 (TG)、胆固醇（CHO)、高密度脂蛋白（HDL-C)、低 密度脂蛋白（LDL-C)，按照ELISA试剂盒说明书进 行NO、ET-l的测定。

1.3.5血管切片将固定好的血管组织从多聚甲 醛中取出，流水过夜后脱水机梯度脱水，常规石蜡包 埋，以4jjun连续切片行H E染色及Masson染色;将 -80丈冰箱保存的血管组织以4 p m连续切片，100%异丙醇脱水后行油红〇染色，光镜下观察大鼠 血管病变情况。

1.4统计学分析采用SPSS 21.0软件进行统计分 析。

定量资料以均数±标准差表示，采用 Kom ogorov-Smimov检验（样本量為5)和Q-Q图分析 是否满足正态分布，不满足正态分布的组间比较采用 秩和检验，满足正态分布行Levene检验判定方差齐 性，方差齐时组间比较采用独立样本《检验，不齐时 采用检验。

以/^〇.〇5为差异有统计学意义。

2结 果
2.1体重、L e e's指数和体脂率结果对照组大鼠W S指数、体脂率和收缩压均明显低于模型组（尸< 〇.〇5)，见表1。

对照组和模型组大鼠体重均逐渐升高，第3~8周，模型组明显高于对照组(P<0.05),见表2。

表2对照组和模型组体重变化比较（i±5，/j=7)表1对照组和模型组Lee's指数、体脂率和收缩压对比表 (x±s tn= l)
Table 1Comparison table of Lee's index, body fat rate and systolic blood pressure between control group
and model group (x±s, /i = 7)
分组Lee、指数体脂率(％)收缩压（mmHg)
对照组0.18±0.010.38±0_04119.86±6.23
模型组0.31±0.01 " 2.85±0.32"155.43±6.23* *与对照组比较，*尸<〇.〇5, **P<0.01
2.2空腹血糖、血脂水平和血清NO、ET-l8周末，对照组大鼠血清中GIu、CHO、TG、LDLC、ET-l均 低于模型组（P<0.01)，而h d l c、n o明显高于模型 组（P<0.01)。

见表 3。

2.3胸主动脉病理组织学改变结果HE染色结果表明：对照组大鼠胸主动脉血管内膜均一平滑，内皮细胞形态扁平，排列规整，中膜未见增厚，血管 平滑肌细胞呈长梭形，排列规整，大小均一，模型 组大鼠胸主动脉内膜欠光滑，内皮细胞排列紊乱,可见脱落，中膜明显增厚，平滑肌细胞肥大，排列 不整，细胞核大小不一。

Masson染色结果表明：对 照组大鼠胸主动脉弹力纤维、胶原纤维排列正常，模型组大鼠胸主动脉弹力纤维明显减少，且排列 紊乱，胶原纤维明显增多；油红〇染色结果表明：模型组大鼠胸主动脉脂质沉积明显多于对照组。

HE染色（内膜厚度）、MaS S〇n染色及油红0染色 阳性面积（胶原纤维和脂滴）发现，模型组内膜厚 度、胶原纤维和脂滴的面积均明显高出对照组（P< 0.01)。

见图丨，表4。

Table 2 Dynamic weight change table of control group and model group in 8 weeks (x±s, w = 7)
分组
体重(g)
1周2周3周4周5周6周7周8周
对照组263.21 ±14.76318.07±17.84366.93± 19.87389.5±31.96408.71 ±31.67421.79±32.94438.86±33.64451.21 ±24.20
模型组255.66± 14.72311.06± 18.70377.46±27.07 **411.14±22.61*424.31±17.62*437.97± 16.97*466.57±25.54* *514.06±33.77"
与对照组比较，*P<0.05, * *p<0.01
表3对照组和模型组空腹血糖、血脂水平对比表斤±5，/1= 7)
Table 3 Comparison table of Glu,CHO,TG,LDLC and HDLC between control group and model group (x±^,/i = 7)
分组Glu( mmol/L)C H0( mmol/L)TG (mmol/L)LDLC(mmol/L)HDLC (m m ol/L)NO ((xmol/L)ET-1 (pg/m L)
对照组 5.56±0.85 1.76±0.110.45±0.030.64±0.120.15±0.0575.16 土2.730.35±0.02
模型组9.86±1.67* * 2.74±0_33" 1.70±0.12" 2.03±0.22* *0.77±0.10"20.15±1.40" 3.31±0.61 "
与对照组比较，*P<〇.〇5, **P<0.01
图1镜下观察对照组和模型组大鼠胸主动脉形态（x400) Figure 1HE, Masson and oil red o staining of thoracic a-orta in the control group and model group ( x
400)
表4对照组和模型组胸主动脉内膜厚度和胶原纤维及脂滴面积对比表（5±5，w = 7)
Table 4 Comparison table of intimal thickness and the area of collagen fibers and lipid droplets in thoracic
aortic tissue between control group and model
group (x±s ,n = 7)
分组内膜厚度（fim)胶原纤维面积（％)脂滴面积（％)
对照组0.97±0.06 4.00±1.000.67±0.58
模型组9.67±1.15**16.33±3.79**16.67±1.53**与对照组比较，*P<0.05, **P<0.01
3讨 论
代谢综合征与心脑血管疾病关系密切,可明显 增加心血管疾病的发病风险[^2()]。

内皮细胞功能障 碍是心血管事件的始动环节，可能导致胰岛素抵抗、血脂紊乱、血压升高等一系列病理改变，从而可能成 为代谢综合征的早期预测因子[2|]。

对于代谢综合 征的治疗，目前尚无统一、确切的治疗方案，因此早 期干预血管内皮功能损伤，或许将成为延缓代谢综 合征患者动脉粥样硬化风险及其并发症的关键[22]。

建立合适的动物模型是相关研究开展的基础，但由 于早期代谢综合征诊断标准不一，这给相应动物模 型的构建造成困难。

近年来，国内外均颁布了统一 的代谢综合征诊断标准[1’23]，均围绕肥胖、高血压、高血糖、血脂紊乱四个代谢综合征核心成分。

诊断 标准的制定为动物模型的构建奠定基础，本研究亦 以此评价代谢综合征建模成功与否。

内皮素l(endothelin-l，ET-1)是一种由21个氨 基酸组成，正常生理条件下由血管内皮细胞产生和 释放的内源性血管收缩肽[24]。

ET-1的增加是心血 管疾病发生的重要致病因素[25]，可与细胞间黏附因 子、炎症细胞因子一同造成动脉粥样硬化[26]。

新近一宗纳人76名患者的横断面研究同样发现[27]:与 非代谢综合征患者相比，代谢综合征患者血清E T-1的水平显著升高（户<〇.〇5)。

且E T-1水平升高是血 管功能紊乱及血脂异常的独立危险因素。

提示E T-1是评价代谢综合征血管内皮损伤的指标。

N O是一 种重要的血管信号分子，在调控血管功能和调节血 脑屏障中起重要作用128]。

其生物活性和/或生物利 用度降低是内皮功能障碍的主要原因，也是心血管 疾病和2型糖尿病的早期危险因素[M]。

新近研究 发现，代谢综合征相关的血管内皮损伤伴随N O含 量降低，通过提高N O的含量，可以改善代谢综合征 血管内皮损伤，提示N O亦是评价代谢综合征血管 内皮损伤的指标["]。

本课题组既往研究以高糖高 脂高盐词料词喂S D大鼠8周成功建立代谢综合征 动物模型，并发现血清炎症因子（肿瘤坏死因子、白介素-6、核因子k B)及黏附因子（血管细胞粘附分子-1、细胞间黏附分子-1)均升高，提示存在血管损伤可 能[17’22]。

本次研究在前期研究基础上，调整词料配 方，加人富含棕榈酸的棕榈油，结果发现模型组39 只大鼠，除2只体重不达标（低于对照组平均体重），2只测量血压时窒息死亡，余35只均造模成功，模型 成功率为89.74%。

8周末模型组大鼠较对照组出现 明显的肥胖、高血压、高血糖和血脂紊乱，满足代谢 综合征动物模型。

在血管损伤方面，模型组大鼠血 清NO较对照组明显降低，E T-1明显升高；血管病理 染色显示明显内膜增厚，胶原纤维和脂滴沉积，可见 血管损伤明显，提示造模成功。

研究中应当注意:①动物适口性的问题，当通过 逐步替代的方法使实验动物适应高糖高脂高盐饲料;②油脂含量高的词料质地较软，不适啮齿类动物 啃咬,长期词喂可能造成牙齿过尖长而不能进食，当提供小木棒帮助磨牙;③高脂伺料容易变质酸化，影 响进食，饲料给予当少量多次，保证口感;④基础词 料和造模饲料中的基础饲料当保持一致，不同饲料 公司提供的基础词料可能会有差异。

本研究仍存如 下问题:①高糖高脂高盐伺料未能明确各营养组分,不利于今后各营养素和机体代谢关系的研究;②为 增加进食量，饲料中的棕榈油以人造黄油的形式提 供，不能排除食品添加剂对研究的影响;③仅动态观 测体重变化，余指标未能动态观测，忽略了实验时间 被缩短的可能。

今后研究将进一步明确造模饲料各 营养组分的配比情况，优化饲料组分，并增加相关指 标的观测时间窗，找寻最优饲喂时长，为代谢综合征 血管损伤动物模型的建立提供合适、经济的方法。

代谢综合征血管损伤动物模型的建立可为相关研究
提供支持，有利于早期干预代谢综合征预防相关心 脑血管疾病的研究。

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(收稿日期：2020-02-19;修回日期：2020-03-09)
(责任编辑：繆琴；英文编辑：彭世富）。