癫痫致病性基因突变对治疗选择影响的研究进展2024(全文)

癫痫致病性基因突变对治疗选择影响的研究进展2024（全文）
摘要
在过去十余年的研究中，对人类癫痫致病基因以及癫痫临床表现的分子机制的研究都取得了重大进展。

近年来，越来越多的研究表明，致病基因与临床表现的作用机制显著相关。

在不同类型基因突变的患者的抗癫痫治疗中，致病基因的早期识别对于抗癫痫药物的选择有指导意义。

该文系统总结了常见的癫痫致病基因，包括离子通道、细胞代谢和信号通路相关基因等，以及近年来与致病基因相对应的治疗靶点的研究进展。

随着研究的深入，特定基因缺陷及其作用机制为研究新型治疗方法提供了依据。

自1995年发现癫痫相关基因CHRNA4突变起，对癫痫相关基因的研究逐渐深入。

最初，突变的识别主要应用于儿童癫痫的诊断、预后和咨询，然而后续研究结果表明，特定基因突变的识别可以指导癫痫患儿的抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)选择。

儿童癫痫突变基因的功能研究因此有了治疗意义，这是选择或研发针对特定分子缺陷治疗的关键步骤。

本文综述了常见癫痫致病性基因突变的类型，以及特定基因突变对应最适合药物的研究进展。

1 钠离子通道基因突变相关癫痫
电压门控钠离子通道参与动作电位的产生和传播，拮抗钠离子通道是目前
许多AEDs的主要作用机制。

常见突变的钠离子通道基因包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A和SCN9A等，这些基因的突变是一部分婴儿和儿童期患耐药遗传性癫痫的共同原因，其中最常见的三个突变基因为SCN1A、SCN2A及SCN8A。

1.1 SCN1A突变相关癫痫
SCN1A是与癫痫密切相关的基因之一，而SCN1A相关癫痫的发作表现出显著的表型异质性。

典型疾病包括Dravet综合征和遗传性癫痫伴热性惊厥附加症，其症状表现为从发热性惊厥发作到严重的癫痫性脑病的显著异质性。

即使在具有相同致病基因突变的家族成员之间，临床表型也可能存在差异。

Dravet综合征主要致病基因突变为SCN1A杂合突变，这将导致钠离子通道功能缺失。

对携带缺陷基因的啮齿类动物的研究表明，这种突变损害海马中抑制性中间神经元的兴奋性，而提高兴奋性神经元的功能[1]。

从Dravet综合征患者获得的诱导多能干细胞的神经元中也有类似的发现[2]。

钠离子通道阻断剂如卡马西平、奥卡西平、苯妥英和拉莫三嗪通常无效甚至加重此类患者的癫痫发作[3]，因此，在治疗中一般应避免使用钠离子通道阻断药物。

临床研究证明，丙戊酸及氯巴占为推荐的一线用药，在一线治疗效果不理想时，斯利潘托、托吡酯、医用大麻和生酮饮食等可作为二线治疗选择[3]。

在最近的临床试验中，芬氟拉明也被证明是一种安全有效
的AEDs[4]。

对于其他SCN1A相关的癫痫，由于临床试验对于患者的选择通常基于表型，而与遗传诊断和遗传变异相关的药物反应的可变性尚未得到评估，基因指导治疗相关的研究相对欠缺。

1.2 SCN2A突变相关癫痫
SCN2A编码电压门控钠离子通道Nav1.2，SCN2A突变相关癫痫包括West综合征、大田原综合征、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、肌阵挛-失张力癫痫、Lennox-Gastaut综合征等。

一项回顾性研究对66例SCN2A 相关癫痫患者进行了治疗效果评估，早发性婴儿癫痫患者使用苯妥英和卡马西平可降低癫痫发作频率，甚至完全控制癫痫发作，而其他AEDs效果较差。

相反，对于晚发性癫痫患儿而言，钠离子通道阻滞剂很少有效，有时甚至会加重癫痫发作[5]。

对AEDs反应和特定突变及其功能改变之间的相关性的评估表明，基因变异的类型可以预测患者对于特定药物的反应。

总体而言，钠离子通道阻滞剂对于发生于3月龄内的SCN2A脑病患者效果良好。

1.3 SCN8A突变相关癫痫
SCN8A突变相关癫痫通常与严重脑病相关，包括Lennox-Gastaut综合
征、West综合征和其他几种癫痫性脑病。

与SCN2A类似，当考虑为功能获得性突变的SCN8A相关新生儿癫痫时，钠离子通道阻滞剂被认为是最佳治疗选择[6]。

SCN8A基因编码电压门控钠离子通道Nav1.6，且报道的大多数致癫痫变异对通道活性有激活作用。

因此，与SCN8A相关癫痫相关的癫痫发作通常对钠离子通道阻断剂如苯妥英、卡马西平、奥卡西平、拉考沙胺等反应良好[7]。

值得注意的是，SCN8A的突变也会导致发育迟缓、智力残疾或不伴随癫痫的孤独症。

与大多数致癫痫的SCN8A变异不同，这些突变可引起功能丧失，因此可能需要不同的治疗方法[8]。

2 钾离子通道基因突变相关癫痫
钾离子通道在调节神经元的兴奋性中起着重要的作用，目前发现的钾离子通道相关基因有KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCND2、KCND3、KCNH1、KCNH2、KCNH5、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3和KCNT1等，这些基因的突变与多种类型癫痫表型相关。

钾离子通道激活可能降低神经元的兴奋性，因此，这些致癫痫突变大多都是功能丧失的[9]。

本文重点关注KCNQ2、KCNQ3和KCNT1突变相关的癫痫，这些报道表明识别遗传缺陷不仅对药物选择，而且对更有效的治疗方法的探索具有重要意义。

2.1 KCNQ2和KCNQ3突变相关癫痫
2.1.1 良性家族性新生儿癫痫(benign familial neonatal epilepsy，
BFNE)
KCNQ2和KCNQ3突变(分别编码钾离子通道Kv7.2和Kv7.3)与BFNE 相关，其特点是在生后几天即出现癫痫发作(最典型的是局灶性癫痫簇状发作及偏侧癫痫发作)，以及正常的发作间期脑电图与正常影像学结果，且通常有新生儿期癫痫家族史[10]。

BFNE一般应用苯巴比妥治疗，但也可以使用其他AEDs。

研究表明，BFNE通常对卡马西平反应良好，并可能对其他钠离子通道阻滞剂同样反应良好。

其机制可能是在神经元膜动作电位的产生和传播区域，电压门控的钾离子通道和钠离子通道的紧密共定位和共同基序的共享，导致患儿对卡马西平和其他钠离子通道阻滞剂的敏感性增强[10]。

因此，基因检测可以早期识别BFNE，进而快速实施有效治疗并避免静脉注射巴比妥类药物，此外，婴儿对卡马西平耐受性良好，且低剂量时通常能获得良好的效果[10]。

2.1.2 KCNQ2和KCNQ3相关新生儿癫痫性脑病
KCNQ2和KCNQ3突变也会导致严重的表型。

多数研究集中在KCNQ2相关新生儿癫痫性脑病上，它同BFNE一样也会在新生儿期发病，但与BFNE不同的是，它会导致认知能力下降，有时还会引发类似于大田原综合征的电临床表型的难治性癫痫。

与BFNE类似，KCNQ2相关新生儿癫痫性脑病的癫痫发作可能对卡马西平和其他钠离子通道阻滞剂有反应。

卡马西平和苯妥英已被推荐为治疗本病新生儿或婴儿癫痫发作的一线药物，
包括那些出现癫痫持续状态的患儿，大多数患儿使用这些药物后癫痫发作消失[11]。

对于钠离子通道阻滞剂耐药的患儿，生酮饮食通常有效[12]。

最近一项研究提出，尽管治疗的作用机制尚不明确，使用维生素B6治疗对于KCNQ2相关新生儿癫痫性脑病患者有益[13]。

Orhan等[14]发现，在脑病患者中发现的大多数KCNQ2突变相关的电生理变化在体外可被Kv7.2和Kv7.3激活剂瑞替加滨、依佐加滨拮抗。

但最近一项实验室研究提出，瑞替加滨在兴奋性神经元中的作用可能很大程度上取决于KCNQ3相关钾离子通道的存在[15]，因此在临床应用上，瑞替加滨对于KCNQ3功能获得性突变的患者可能更有效。

2.2 KCNT1和KCNT2突变相关癫痫
2.2.1 KCNT1突变相关癫痫
编码钾离子通道KNa1.1的KCNT1基因的常染色体显性致病变异在多种癫痫类型中发挥致病作用。

KCNT1基因突变个体的表型包括婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、较少见的West综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性脑病、白质营养不良和(或)白质脑病、局灶性癫痫和多灶性癫痫，而KCNT1基因突变相关癫痫的发作通常是严重且耐药的。

常用的治疗方法包括苯二氮卓类(氧异安定、氯硝西泮和硝西泮)、左乙拉西坦和生酮饮食，但效果通常不理想[16]。

抗心律失常药物奎尼丁是KNa1.1的部分拮抗剂，它在体外可减弱与KCNT1突变相关癫痫相关的通道功能，然而研究显示，不同患者对奎尼丁的反应存在显著差异，这些患者使用该药物往往伴有剂量相关性的心脏反应，特别是QT间期延长[16,17]。

KCNT1突变相关癫痫患者中对奎尼丁反应不同的原因尚不清楚，对现有病例报告的检查表明，在4岁以下开始应用奎尼丁往往更有效[17]。

目前，在KCNT1突变相关癫痫中对奎尼丁的使用的信息不足，需要进一步的研究来评估其潜在的有效性和临床反应的可能的预测因素。

对常规AEDs或生酮饮食无反应的KCNT1突变相关癫痫的婴幼儿，可以谨慎使用奎尼丁，但应在心电监护和临床观察下用药。

2.2.2 KCNT2突变相关癫痫
KCNT2突变也可引起早发性癫痫性脑病。

Ambrosino等[18]报道发现一例9岁女孩(由West综合征演变为Lennox-Gastaut综合征)拥有一个功能获得性突变，这种突变在体外对奎尼丁有反应。

该患儿在原有AEDs疗法上增加奎尼丁[33 mg/(kg·d)；血清水平0.7 μg/ml]后，癫痫发作频率和认知能力有一定改善。

3 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体基因突变相关癫痫
谷氨酸介导的兴奋性神经传递部分是通过NMDA受体的激活来介导的。

这些阳离子通道受体由两个GluN1亚基以及辅助的GluN2(A-D)或GluN3(A、B)亚基组成。

分别编码GluN1、GluN2A、GluN2B和GluN2D 亚基的GRIN1、GRIN2A、GRIN2B和GRIN2D基因的突变均与癫痫表型相关。

GRIN2A突变主要与特发性局灶性癫痫和不完全渗透有关，有时也会导致癫痫性脑病[19]。

这些表型通常是由功能获得性突变引起的，Pierson等[20]描述了一例患有严重早发性癫痫性脑病的9岁男童的一个新发的功能获得性GRIN2A错义突变。

该例男童的突变基因编码的NMDA受体保留了它们对盐酸美金刚的敏感性，随后在该患者中试验用盐酸美金刚治疗，癫痫发作频率显著降低。

此外，通道功能部分或完全丧失的患者可能对正变构NMDA受体调节剂有反应。

在最近的一项观察性回顾性数据收集中，NMDA受体激动剂L-丝氨酸除了对功能丧失性错义突变的癫痫有效，对于无义突变的癫痫控制可能也有效[21]。

4 mTOR通路突变相关癫痫
mTOR信号通路参与了多种功能的调节，包括脂质和蛋白合成、细胞生长和存活、细胞运动和细胞增殖。

它在大脑发育中起着关键作用，其高表达
可导致皮质发育的致痫性畸形，如结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)、局灶性皮质发育不良和半侧巨脑畸形。

这些疾病的分子遗传学可能涉及mTOR、AKT3、PIK3CA、TSC1、TSC2和PTEN，以及GATOR1蛋白复合体基因DAPDC5、DEPDC5、NPRL2和NPRL3的基因突变。

了解这些疾病mTOR相关的病理生理学与开发潜在的治疗方法有关，而TSC相关癫痫发作的病因驱动治疗已经成为现实。

TSC是一种常染色体显性遗传性神经皮肤疾病，由TSC1或TSC2基因中的致病性变异导致mTOR通路的过度激活引起。

在动物模型及患者中测试mTOR抑制剂的治疗效果良好，因此mTOR抑制剂被监管机构批准用于治疗TSC相关的巨细胞星形细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤病和局灶性癫痫发作[22]。

依维莫司长期治疗有效且耐受性良好，作为辅助治疗在TSC难治性癫痫患者中具有持续疗效[23]。

依维莫司早期治疗是否可以预防癫痫的恶化，以及这种化合物是否有利于与mTOR通路失调导致的其他神经系统疾病相关的癫痫(mTOR病)有待进一步试验研究。

在欧盟，氨己烯酸被指定为是控制与TSC相关婴儿痉挛的单一疗法并与其他AEDs联合用于难治性局灶性癫痫患者。

据报道，氨己烯酸在婴儿痉挛的治疗中效果最佳，约78%的患者治疗成功，其他AEDs的成功率为50%~70%[24]。

尽管存在不可逆的视野缺失的不良反应，氨己烯酸依旧是TSC所致的婴儿痉挛与局灶性癫痫发作的首选初始治疗[25]。

除Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征外，大麻二酚获得了美国食品药物监督管理局和欧洲药品管理局的批准用于治疗与TSC相关的癫痫发作。

但大麻二酚对于TSC相关认知行为障碍的治疗效果尚待进一步研究。

此外，生酮饮食可以降低癫痫发作频率，改善认知和行为，是治疗儿童TSC相关耐药性癫痫和认知障碍的一种安全有效的方法[26]。

总之，TSC的基本分子机制以及癫痫发生机制尚待更多研究，进而探索新的治疗方法。

5 先天性代谢异常相关癫痫
碳水化合物、脂质、氨基酸、维生素代谢相关的基因突变可导致多种与早发性癫痫疾病相关的罕见综合征。

精准治疗能够改善患者的临床表现及预后，因此及时识别潜在病因十分重要。

5.1 葡萄糖转运体1(glucose transporter 1 ，GLUT1)缺陷综合征
GLUT1缺陷综合征包括几种表型，其临床表现的异质性令其难以早期识别。

典型表现包括早发性脑病、伴有典型的耐药婴儿癫痫、发育迟缓、小头畸形和由共济失调和肌张力障碍组成的复杂运动障碍。

其他表型包括阵发性运动诱发性运动障碍、偶发性舞蹈性手足徐动和痉挛、早发性失神癫痫、儿童失神癫痫、肌阵挛-站立不能癫痫和局灶性癫痫[27]。

GLUT1缺陷综合征的表现是由SLC2A1基因突变引起的，该基因负责编
码通过血脑屏障转运葡萄糖的转运体。

由此产生的缺陷损害了大脑对葡萄糖的利用，中枢神经系统初级能量供应短缺，进而引起神经元功能障碍。

这种疾病的表现可以通过为大脑提供另一种能量来源来预防或控制，如进入大脑并不依赖于功能性GLUT1的酮体。

轻度的GLUT1缺陷综合征对传统的AEDs反应良好，但难治性癫痫患者则需要使用生酮饮食控制发作并恢复认知功能。

进年来，生酮饮食已成为SLC2A1突变所致癫痫的一线治疗[27,28]。

5.2 吡哆醇依赖性癫痫和5′-磷酸吡哆醛依赖性癫痫
吡哆醇依赖性癫痫有着高度可变的表型谱，包括对高剂量吡哆醇有反应的难治性新生儿或早期婴儿癫痫。

该类癫痫一般控制良好，但即使是接受早期治疗的患儿，也常存在一定程度的发育迟缓。

吡哆醇依赖性癫痫是由ALDH7A1基因突变引起的，该基因编码阿尔法-氨基己二酸半醛脱氢酶，这种酶的缺陷导致磷酸吡哆醛的化学失活，从而导致广泛的代谢和功能异常。

考虑到该病不易诊断，许多中心将吡哆醇作为其新生儿癫痫发作治疗方案的一部分。

早期识别吡哆醇依赖性癫痫很重要，及时进行的吡哆醇治疗不仅对癫痫发作的控制有益，在某些情况下对神经发育也有积极影响。

而早期饮食干预(如限制赖氨酸、补充精氨酸)被作为吡哆醇依赖性癫痫管理的
有效辅助手段[29]。

有报道称，对吡哆醇反应不完全的新生儿癫痫发作可以额外使用叶酸，而赖氨酸限制性饮食和高剂量精氨酸补充则可以改善认知发育[30]。

5′-磷酸吡哆醛氧化酶缺乏症是一种由PNPO基因突变引起的常染色体隐性遗传病，通常与新生儿或婴儿发作的癫痫性脑病相关，可用5′-磷酸吡哆醛治疗，某些情况下也可以用吡哆醇治疗[31]。

未能及时识别并治疗该病可能会导致死亡或严重的发育障碍，而早期治疗会显著改善预后[30]。

6 小结和展望
越来越多的证据表明，在遗传性癫痫患者中识别致病突变基因不仅与诊断和预后有关，而且与治疗选择有关。

随着对癫痫发病分子机制研究的逐步深入，患者的管理将越来越多地应用个性化治疗方案。