慢性乙型肝炎功能性治愈的现状与展望

㊃专题㊃
基金项目:河北省教育厅学位办高等学校研究生创新资助项目通信作者:张文宏,E m a i l :z h a n g w e n h o n g @f
u d a n .e d u .c n ;赵彩彦,E m a i l :z h a o c y
2005@163.c o m 慢性乙型肝炎功能性治愈的现状与展望
申 川1,汪 菁2,赵彩彦1,张文宏2
(1.河北医科大学第三医院感染科,河北石家庄050051;2.复旦大学附属华山医院感染科,上海200040
) 摘 要:核苷(酸)类似物(N A s )和干扰素(I F N )α治疗慢性乙型肝炎(C H B )
患者能有效抑制病毒复制㊁阻止疾病进展和降低肝细胞癌的发生㊂但由于肝内共价闭合环状D N A 难以被清除,治愈C H B 仍面临巨大挑战㊂开发新型抗乙型肝炎病毒治疗药物有望使C H B 功能治愈的目标在未来成为现实㊂在现有治疗策略中,长期N A s 经治的C H B 患者序贯或序贯联合I F N -α治疗能提高应答率,
使部分患者实现功能性治愈㊂关键词:乙型肝炎,慢性;抗病毒药;治疗;乙型肝炎表面抗原中图分类号:R 512.62 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0697-04
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2016.07.001F u n c t i o n a l c u r e o f c h r o n i c h e p a t i t i sB :c u r r e n t s t a t u s a n d p e r s p
e c t i v e s S h e nC h u a n 1,W a n g J i n g 2,Z h a oC a i y a n 1,Z h a n g W e n h o n g
2
1.D e p a r t m e n t o f I n f e c t i o u sD i s e a s e ,t h eT h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a ;
2.D e p a r t m e n t o f I n f e c t i o u sD i s e a s e ,H u a s h a nH o s p i t a l o f F u d a nU n i v e r s i t y ,S h a n g
h a i 200040,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Z h a n g W e n h o n g ,E m a i l :z h a n g w e n h o n g @f u d a n .e d u .c n ;Z h a o C a i y
a n ,E m a i l :z h a o c y
2005@163.c o m A B S T R A C T :T r e a t m e n t o f c h r o n i ch e p a t i t i sB (C H B )w i t hn u c l e o s (t )i d e a n a l o g s (N A )a n d i n t e r f e r o n -α(I F N -α)c a n l e a d t o a s i g n i f i c a n t s u p p r e s s i o n o f v i r a l r e p l i c a t i o n ,a sw e l l a s r e d u c e d r i s k o f d i s e a s e p r o g r e s s i o n a n d h e p
a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a .H o w e v e r ,c h a l l e n g e r e m a i n s r e g a r d i n g c u r i n g C H B
b e
c a u s e h e p a t i c c o v a l e n t l y c l o s e
d c i r c u l a rD N Ac a nn o t b
e c o m p l e t e l y e r a d i c a t e d .D i s c o v e r i n g n e w d r u g st a r g e t e dh e p a t i t i sBv i r u s m a y e n a b l et h e p o s s i b i l i t y o
f f u n c t i o n a l c u r i n
g C H B i n f u t u r e .A m o n g a v a i l a b l e t
h e r a p e u t
i cs t r a t e g i e s ,s w i t c h i n g t oo r s e q
u e n t i a l c o m b i n a t i o nw i t hI F N -αi n p a t i e n t sw i t hl o n g -t e r m N At r e a t m e n tc a ni n d u c ei n c r e a s e d p e r c e n t a g e so fr e s p o n s e s ,e v e n m a k et h el i k e l i h o o do f f u n c t i o n a l c u r e i na p r o p
o r t i o no f p a t i e n t s .K E Y W O R D S :h e p a t i t i sB ,c h r o n i c ;a n t i v i r a l a g e n t s ;t h e r a p e u t i c s ;h e p a t i t i sBs u r f a c e a n t i g
e n
s 张文宏,教授,主任医师,博士生导师,复旦大学附属华山医院感染科主任㊂兼任上海市感染病医师协会会长,中华医学会感染病学分会常委,上海市感染病学会候任主任委员;E m e r g i n g M
i c r o b e s a n d I n f e c t i o n 副主编㊁‘中华传染病杂志“副主编及‘微生物与感染“杂志执行主编㊂曾获上海市领军人才,上海市优秀学科带头
人称号㊂
乙型肝炎病毒(h e p
a t i t i sBv i r u s ,H B V )自发现至今已超过半个世纪,随着乙型肝炎疫苗的普及和抗病毒药物的广泛应用已使慢性H B V 感染率显著下降,但目前全球仍有2.4亿人为慢性H B V 感染者,每年约78万人死于慢性乙型肝炎(c h r o n i ch e p
a t i t i s B ,C H B )进展导致的失代偿肝硬化㊁肝细胞癌(h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ,H C C )等终末期肝病㊂现有的抗H B V 治疗药物包括核苷(
酸)类似物(n u c l e o s (t )i d e a n a l o g
s ,N A s )和干扰素(i n t e r f e r o n ,I F N )α两大类㊂虽然抗病毒治疗能有效抑制病毒复制㊁阻止疾病进展及改善患者长期预后,但仅能使极少数患者实现乙型肝炎表面抗原(H B s A g )清除,更难以清除肝细胞内的共价闭合环状D N A (c o v a l e n t l y
c l o s e
d c i r c u l a rD N A ,c c c D N A ),故治愈C H B 仍面临着巨大挑战㊂
1 C H B 治愈定义解析
急性H B V 感染康复者具有强烈的H B V 特异性免疫应答,能持久控制病毒,但由于肝细胞内仍残留无转录活性的c c c D N A ,当宿主处于严重免疫抑制状态可能导致H B V 的再激活㊂由此可见,C H B 治愈
从理论上讲应该包括两个层面的含义[1]
,一是指 免疫学治愈 ,即持久的病毒抑制和H B s A g 消失,
但肝细胞内的c c c D N A 未被完全清除;二是指 病毒学治愈 ,即彻底清除肝细胞内的c c c D N A ,并有效获得了免疫学治愈㊂但是,现有的抗H B V 药物不能直接作用于c c c D N A ,加之尚缺乏公认的定量检测c c c D N A 的技术,这就使 病毒学治愈 在现阶段仍是难以达到的理想目标㊂因此,更为现实的目标是使C H B 患㊃
796㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,
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者实现 免疫学治愈 ,达到类似急性H B V感染缓解后的免疫控制状态,即经过有限疗程的治疗后,获得持久病毒学应答和H B s A g清除甚至血清转换,从而实现疾病的长期缓解并降低H C C的风险,亦称为 功能性治愈 或 临床治愈 ㊂
2功能性治愈是C H B的理想治疗终点
H B s A g清除甚至血清转换是功能性治愈的核心,这意味着停药后持久的疾病缓解㊂研究表明, H B V感染(H B s A g阳性)是发生肝硬化和H C C的重要危险因素,约30%的慢性H B V感染者会出现进展性肝损伤,而全球约80%的H C C由H B V感染引起㊂H B s A g清除与H C C的风险降低有着密切关系[2],并且可以使H B VD N A阴转患者的H C C发生率进一步下降5倍㊂研究显示,H B V D N A<2000 I U/m l的乙型肝炎e抗原(H B e A g)阴性慢性H B V 感染者,当H B s A g水平<1000I U/m l时(即非活动性H B s A g携带)发生H C C的风险显著下降;与此相反,若H B s A g水平>1000I U/m l(H B e A g阴性C H B)却往往预示其更易出现肝炎活动和疾病进展[3]㊂若C H B患者在N A s治疗结束时H B s A g< 100I U/m l,停药后H B V复发的概率相对较低㊂此外,C H B患者血清H B s A g水平与肝内c c c D N A也显示出很好的相关性㊂由此可见,H B s A g的水平反映了宿主对H B V的免疫控制能力,能作为更好的替代指标反映C H B的远期预后,所以H B s A g阴转或伴H B s A g血清转换被视为C H B治疗的理想终点㊂3抗H B V治疗新药
近年,随着对H B V复制周期及其与宿主相互作用的研究逐步深入,许多抗H B V新药正处于快速研发中㊂根据作用对象不同,这些针对新靶点的药物可分为两大类:一类是通过特异性干扰H B V入胞㊁c c c D N A形成㊁病毒颗粒释放等H B V复制关键环节的直接作用抗病毒药(d i r e c t-a c t i n g a n t i v i r a l s, D A A);另一类则是通过影响参与H B V复制的宿主细胞功能及抗H B V免疫应答而发挥作用的宿主靶向药(h o s t-t a r g e t i n g a g e n t s,H T A)㊂
3.1 D A A
3.1.1新型多聚酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺(t e n o f o v i r a l a f e n a m i d e,T A F)是替诺福韦酯(T D F)的前体,目前已经进入Ⅲ期临床试验阶段㊂最近一项研究显示,未经抗病毒治疗且无肝硬化的C H B患者给予低剂量(约1/10的T D F剂量)T A F即能达到与T D F相同的抑制病毒能力[4]㊂由于T A F在组织细胞中的浓度高于血浆中的浓度使其具有更高的生物利用度,更有利于抑制肝内H B V复制㊂此外,T A F不被肾脏的有机阴离子转运体转运,故在肾脏安全性方面更具有优势㊂
3.1.2 R N A干扰(R N Ai n t e r f e r e n c e,R N A i)
A R C-520是一种由结合了胆固醇的小干扰R N A和具有肝细胞靶向性的特殊传递系统构成的复合物,能特异性阻断H
B V的转录和病毒蛋白的表达,同时诱导肝脏内I F N-β的产生发挥抗病毒效应㊂在Ⅱ期临床试验中,单次A R C-520治疗能使H B s A g水平显著下降,最大降幅在H B e A g阳性和H B e A g阴性
C H B患者分别为1.5l o g值和0.5l o g值[5]㊂但是,目前H B V R N A i的研究还主要集中在H B V复制和蛋白表达环节,其对c c c
D N A和结合c c c D N A的微小染色体的作用尚有待探索㊂
3.1.3 H B V核心/核衣壳抑制剂目前正在进行研究的H B V核心/核衣壳抑制剂包括3种:①以A T-61和A T-130为代表的苯丙烯酰胺(p h e n y l p r o p e n a m i d e)衍生物,其通过选择性阻断H B V前基因组R N A(p g R N A)衣壳化而抑制病毒复制;②以B a y41-4109为代表的杂环芳香二氢嘧啶衍生物,其通过阻止核衣壳的形成及降低核心蛋白的半衰期抑制病毒颗粒的产生;③通过改变核心蛋白构像而发挥作用,例如N V R3-778㊂由于核心/核衣壳抑制剂对H B V复制的作用环节在D N A合成之前,所以对H B V野生株和N A耐药株均有效㊂3.1.4靶向c c c D N A治疗肝细胞核内c c c D N A 的持续存在是C H B难以治愈的根本原因㊂一些研究发现,利用c c c D N A序列特异的锌指核酸酶㊁核酸内切酶或C R I S P R/C A S9介导的基因编辑技术,能在体外细胞系中剪切c c c D N A或抑制其转录活性,但如何使这些技术具有靶向性并转化临床应用仍面临巨大挑战[6]㊂另有研究发现,磺胺类替代物C C C-0975和C C C-0346能阻断松散环状D N A(R C-D N A)向c c c D N A转化㊂最新研究还发现,I F N-α和淋巴毒素受体(L TβR)激动剂能诱导A P O B E C3A和A P O B E C3B蛋白表达,促进宿主的非溶细胞机制清除c c c D N A[7]㊂但是,令人满意的清除及沉默
c c c D N A的分子靶点和治疗方式仍有待进一步发掘㊂
3.2 H T A
3.2.1 H B V入胞抑制剂 M y r c l u d e x-B是一种来源于H B V大包膜蛋白前S1结构域的合成脂肽,能结合肝细胞膜上的H B V受体钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(N T C P)并使其失活,从而阻断H B V进入宿主肝细胞㊂在人源化H B V感染小鼠模型中, M y r c l u d e x-B不仅能防止H B V从已感染肝细胞向未感染肝细胞的扩散,还能够阻断已感染肝细胞中
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c c c D N A池的扩增[8]㊂M y r c l u
d
e x-B与现有抗病毒药物的联合能起到协同作用,不仅能降低病毒载量,还能阻断H B V感染新的肝细胞及c c c D N A的从头合成㊂M y r c l u d e x-B除用于治疗H B V感染,也可能在预防肝移植术后H B V再感染㊁母婴阻断㊁职业暴露后的预防等方面具有应用前景㊂
3.2.2免疫调节剂宿主的抗H B V免疫应答在实现持久控制H B V和清除H B V感染的肝细胞中发挥重要作用㊂总体来看,新的免疫治疗策略主要体现在刺激天然免疫和恢复耗竭T细胞免疫两个方面㊂T o l l样受体(T L R)7激动剂G S-9620可刺激宿主内源性I F N-α应答,在黑猩猩㊁土拨鼠H B V动物模型中显示出强大的抑制病毒复制㊁清除H B V抗原阳性肝细胞及促进抗-H B s产生的能力㊂I b期临床试验表明,G S-9620能显著诱导C H B患者外周干扰素刺激基因15表达,同时具有较好的安全性和耐受性[9]㊂目前一项比较G S-9620联合T D F和T D F单药治疗的Ⅱ期临床试验也正在进行中㊂近20年来,许多研究还相继探索了诸如H B s A g/抗-H B s复合物㊁D N A疫苗㊁表达H B V抗原的病毒载体等治疗性疫苗在提高H B V特异性T细胞应答中的作用㊂虽然这些治疗性疫苗在体外及动物实验中能改善H B V特异性免疫应答,但在临床试验中却并未取得令人满意的结果㊂此外,也有许多研究将P D-1/P D-L1抗体阻断㊁嵌合抗原受体T细胞(C A R-T)治疗等技术从肿瘤治疗领域拓展到慢性H B V感染的治疗中,但仍有待进一步验证㊂
4现有抗H B V治疗策略的优化
目前已批准用于C H B治疗的药物包括聚乙二醇干扰素(P e g I F N)α㊁普通I F N-α㊁拉米夫定(L AM)㊁阿德福韦酯(A D V)㊁替比夫定(L d T)㊁恩替卡韦(E T V)和T D F,其中E T V㊁T D F和P e g I F N-α被各大指南推荐为一线用药㊂I F N-α能使部分患者(29%~36%)实现H B e A g血清转换;N A s则通过长期抑制病毒复制,进而阻止及延缓疾病进展,但难以建立停药后持久的免疫控制㊂目前两类药物均只能使极少数患者(不超过10%)达到功能性治愈的目标㊂鉴于I F N-α和N A s的作用机制不同,近年国内外学者进行了许多优化抗H B V治疗策略的探索,尤其是将两大类抗病毒药进行不同模式的联合㊂4.1 N A s与I F N-α初始联合在早期多项全球大规模的临床试验中,P e g I F N-α初始联合L AM治疗48~52周能使C H B患者更快获得病毒学抑制,同时降低耐药发生率,但停药后24~26周的H B e A g血清转换率和H B s A g阴转率并不优于P e g I F N-α单药治疗㊂另一项前瞻性开放性研究,观察了P e g I F N-α初始联合A D V治疗48周的疗效,结果显示停药后2年的H B s A g阴转率在H B e A g阳性和H B e A g阴性C H B患者分别为11%和17%[10],但因该研究未设P e g I F N-α和A D V单药治疗作为对照,故尚不能判断该联合方案是否更具有优势㊂
随着强效高耐药基因屏障N A s的问世,其与I F N-α的联合应用是否具有协同效应越来越受到关注㊂最近,一项全球多中心随机对照研究报道了P e g I F N-α联合T D F治疗48周的患者,72周
H B s A g阴转率较P e g I F N-α单药治疗组高约3倍
(9.1%v s2.8%,P=0.003),而T D F单药治疗组未见H B s A g清除病例[11]㊂值得注意的是,联合治疗组中实现H B s A g清除的患者主要为基因A型,而其它基因型相对较低,因此该联合方案在亚裔患者中的应用价值仍需进一步评估㊂
4.2 N A s序贯/序贯联合I F N-α在一项全球多中心随机对照研究(A R E S研究)中,H B e A g阳性C H B 患者经E T V治疗24周后联合P e g I F N-α或继续E T V单药治疗,48周应答者(定义为H B e A g阴转及H B V D N A<200I U/m l)则于72周停用E T V,联合治疗患者96周的H B e A g血清转换率显著高于E T V单药治疗患者(26%v s13%,P=0.036),但H B s A g<1000I U/m l(26%v s14%)㊁H B VD N A< 20I U/m l(57%v s54%)及丙氨酸转氨酶(A L T)恢复正常(88%v s84%)的患者比例在两组间差异无统计学意义[12]㊂另一项多中心随机开放标签的临床研究,比较了P e g I F N-α单药㊁P e g I F N-α治疗中短期联合E T V(13~37周)及E T V短期治疗(24周)后序贯P e g I F N-α3种方案的疗效,结果显示停药24周的H B e A g血清转换率(31%v s25%v s26%)和H B s A g阴转率(4.2%v s6.8%v s1.4%)在3组间差异无统计学意义[13]㊂这两项研究提示,无论先期短疗程N A s治疗后联合I F N-α,还是在I F N-α治疗中短期联合N A s,均未达到显著优化疗效的目的,因此难以在临床中推广㊂
经N A s长期治疗降低病毒和抗原载量后,能部分恢复耗竭的H B V特异性免疫应答,从理论上讲有可能为I F N-α发挥免疫调节作用创造条件㊂一项多中心随机开放研究(O S S T研究)显示,H B e A g阳性C H B患者经长期E T V治疗获得病毒学应答以及H B e A g<100P E I U/m l后,序贯P e g I F N-α治疗48周较继续E T V单药治疗可获得更高的H B e A g血清转换率(14.9%v s6.1%,P=0.0467)和H B s A g阴转率(8.5%v s0,P=0.0028)[14],其中部分序贯治
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‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7
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疗患者继续随访至停药后1年,H B e A g血清转换率和H B s A g阴转率上升至38.7%和9.7%[15]㊂另一项名为P E G A N的研究报道了长期N A s治疗的H B e A g阴性C H B患者,序贯P e g I F N-α治疗48周的H B s A g阴转率显著高于继续N A s治疗患者(8% v s1%,P=0.0327)[16]㊂此外,一项回顾性研究也显示,E T V治疗2年以上未发生H B e A g血清转换的C H B患者,序贯联合P e g I F N-α治疗48周的H B e A g血清转换率显著高于继续E T V单药治疗患者(44%v s6%,P=0.0001)[17]㊂值得注意的是,若E T V经治患者H B s A g(<1000~1500I U/m l)和H B e A g(<200S/C O)水平较低,在后续P e g I F N-α治疗时更容易获得H B e A g血清转换甚至H B s A g阴转㊂另外,在O S S T研究中,约40%的患者在序贯P e g I F N-α的过程中出现病毒学反弹或突破及10.3%的患者出现A L T反跳[14],故序贯联合是否在降低病毒学反弹和A L T反跳风险上更具优势尚有待进一步证实㊂
5小结
实现C H B功能性治愈,既有赖于减少肝内H B V复制模板c c c D N A的含量,同时要使宿主建立起对H B V的持久免疫控制㊂基于现有的抗H B V治疗药物,经N A s长期抑制H B V复制及降低抗原载量后,序贯或序贯联合I F N-α在内的免疫调节药促进抗H B V免疫功能的恢复,在现阶段有可能使部分优势患者达到C H B功能性治愈,但治疗方案仍有待进一步完善和优化㊂此外,需要大力研发针对不同靶点的抗H B V新药,使C H B的治疗具有更多选择,同时通过将不同机制的治疗策略进行联合,使绝大多数患者在未来才有望实现C H B功能性治愈㊂
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收稿日期:2016-06-03编辑:王秋红
㊃007㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7
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