低分子肝素诱导的血小板减少症2例并文献复习

低分子肝素诱导的血小板减少症2例并文献复习
曾庆为;谢华;郑岩;马壮
【摘要】目的探讨肝素诱导的血小板减少症的诊断和治疗的临床特点.方法 2例低分子肝素诱导的血小板减少症患者,通过血细胞分析、凝血五项等检查,诊断为肝素诱导的血小板减少症.结果经给予停用低分子肝素及补充凝血因子等治疗,恢复良好.结论低肝素诱导的血小板减少症是一种少见症,临床医生应充分认识这一疾病的特点,并在临床中注意预防.
【期刊名称】《临床肺科杂志》
【年(卷),期】2012(017)005
【总页数】2页(P962-962,964)
【作者】曾庆为;谢华;郑岩;马壮
【作者单位】110000,辽宁,沈阳,沈阳军区总医院呼吸内科与变态反应疾病诊治中心;110000,辽宁,沈阳,沈阳军区总医院呼吸内科与变态反应疾病诊治中心;110000,辽宁,沈阳,沈阳军区总医院呼吸内科与变态反应疾病诊治中心;110000,辽宁,沈阳,沈阳军区总医院呼吸内科与变态反应疾病诊治中心
【正文语种】中文
肝素是目前临床常用药物，尤其是低分子肝素，因其副作用小、使用方便、不需监测凝血等优点，目前应用广泛，我们2011年5月至2011年6月应用低分子肝素预防性抗凝中出现2例血小板减少，报告如下并文献学习。

临床资料
病例1:郭某，女，78岁，因活动后气短、咳嗽、咳痰2周，发热1周为主诉入院，患者于2011年5月1日受凉后出现咳嗽，咯少量黄色粘痰，伴有活动后气短，5月8日出现发热，体温最高38.5℃，于附近医院静点2天头孢类抗生素无好转，
于外院行肺CT检查示双肺炎，为求系统诊治于2011年5月15日入院。

既往史:左侧肺腺癌切除术后11年，否认糖尿病史，无药物过敏史。

入院查体:T:37.4℃，P:112次/min，R:21次/min，BP:136/86 mmHg神情语明，口唇无发绀，听诊
双肺可闻及湿啰音，心率112次/min，律齐，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，
双下肢无浮肿。

辅助检查:血常规:WBC:9.7×109/L，GR 81.3%，PLT:262 ×
109/L，凝血五项:INR:1.18，TT:17.6 s，PT:14.4 s，APTT:42.7 s，FIB:6.86 g/L，D-dir:0.8 μg/ml;肺CT示双肺内间质性肺炎;肝功、肾功正常。

血气PH:7.44，
PO2:62 mmhg，PCO2:30.8 mmhg，诊断:双肺炎、低氧血症、左肺腺癌切除术后，入院后给予:(1)抗感染:哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针4.5 g 1/8 h，(2)祛痰:氨溴索粉针30 mg 3/d，(3)预防性抗凝:低分子肝素钙4000 u皮下注射1/d等治疗。

入院第3天咳嗽、咳痰症状好转，复查血常规:WBC:5.1×109/L，GR:88.7%，PLT:233×109/L，入院第 9天，患者出现低热、皮肤瘀斑，急查血常
规:WBC:5.9×109/L，GR:87.9%，PLT:13×109/L。

处理:立即停用低分子肝素，同时给予输注血浆300 ml，监测血小板及凝血指标，停低分子肝素后第3天:血小板24×109/L，第6天:血小板39×109/L，第9天:血小板:115×109/L，血小板逐渐升至正常范围。

复查肺CT:病变完全吸收，肺炎治愈出院。

病例2:杨某，男，92岁，咳嗽、咳痰、发热1天为主诉入院，患者于2011年5
月25日无明显诱因出现咳嗽，咳黄痰，发热，体温38.0℃伴有乏力，进食少，为求诊治入院，既往否认高血压病史，否认结核病史，入院查体:轮椅推入病室，神清，T:37.9℃，P:78 次/min，R:21 次/min，BP:166/96 mmHg，听诊左肺呼吸
音弱，可闻及湿啰音，心率88次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。

辅助检查:血液分析:WBC:5.5×109/L，GR:87.4%，PLT:148 × 109/L，凝血五项:INR:1.55，TT:17.0 s，PT:17.8 s，APTT:41.9 s，FIB:5.94 g/L，D-dir:3.8 μg/ml;床旁胸片示左肺大片密度增高影;肝功、肾功、离子无异常。

诊断:右肺炎，高血压病?患者高龄、入院后卧床，抗感染等治疗的同时，给予预防性抗凝低分子肝素钙(4000 u皮下注射1/d)，治疗后第5天(2011年6月18日)，复查血常规:WBC:13.2 ×109/L，GR:93.9%，
PLT:52×109/L。

处理:立即停用低分子肝素。

监测血常规及凝血，无出血倾向，无血栓形成，2011年6月22日患者血小板逐渐升至119×109/L。

后患者病情逐渐好转出院。

讨论
肝素(heparin)是目前临床上应用最广泛的抗凝药物，某些患者在接受肝素治疗治
疗过程中，可以发生血小板计数降低，成为肝素诱导的血小板减少症(HIT)。

HIT
分为2型:HITⅠ:其发生机制不甚明了，一般认为是由免疫介导的肝素－血小板反应，与肝素导致的血栓形成不相关，在肝素使用者中的发生率为10%～20%。

表
现为轻度或无症状的一过性血小板减少，血小板计数通常＞100×109·L－1;出现早，在用药的最初2天发生;停药后，迅速恢复正常。

② HITⅡ;是由免疫介导的产生肝
素－血小板因子4复合物抗体(anti-heparin-platelet factor 4 antibodies，HIT antibodies)引起的血小板减少，可以导致血栓形成，虽不常见，但较严重;在普通肝素中的发生率仅为1%～3%;在低分子肝素中的发生率仅为0%～0.8%。

HITⅡ
称为免疫介导的肝素诱发的血小板减少症［1］。

发病机制:血小板因子4(PF4)通常存在于血小板a颗粒内，PF4的C端含高浓度赖氨酸残基，而肝素分子带大量负电荷，PF4可以高亲和力与之结合，形成肝素-
PF4(H-PF4)大分子复合物。

形成H-PF4后肝素则失去活性，这是体内肝素灭活的
途径之一。

肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4复合物后，两者构象均发生改变，PF4构象变得松散，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，机体内发生免疫反应，产生免疫球蛋白(通常是IgG，少数情况下是IgA或IgM)直接与H-PF4作用形成IgG-H-PF4复合物。

IgG-H-PF4结合到血小板膜受体上，
进而引起大量血小板激活、聚集，血小板数量下降。

血小板广泛激活后，血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，活化的血小板与凝血因子相互作用，最终导致血栓形成［2］。

临床表现:HIT首发症状为血小板进行性下降，常于应用肝素5天后出现，血小板
计数常低于100×109/L，停药5～7天(也可能1个月后)，血小板计数升至正常。

动脉血栓栓塞最常发生于脑、外周动脉或留置导管部位，深静脉血栓形成是HIT
更常见的并发症，静脉与动脉血栓栓塞之比为4∶1。

部分患者注射部位痛性红斑
或局部坏死。

HIT的急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等，罕见症状有急性一过性遗忘，一般不超过24 h。

表1 HIT临床诊断的“4Ts”预测评分系统4Ts 2分 1分 0分血小板减少下降＞50%;或降至20～100×109/L下降30% ～50%;或降至(10～19)×109/L下降＜30%;或降至＜10×109/L血小板减少发生的时间 5～10 d;或≤1 d(近30 d内有肝素＞10 d或不清楚;或≤1 d(近30 d～100 ≤1 d(无近期肝素应用史)应用史)d内
有肝素应用史)血栓形成确定的可疑的无引起血小板减少的原因不存在可能存在
明确存在
临床诊断:尚无可靠确诊方法，临床确诊主要依据以下几点:① 接受肝素治疗时，血小板减少(《100×109/L);② 停用肝素后，血小板计数恢复正常;③ 并发血栓栓塞性疾病;④除外其他导致血小板减少的原因［1］。

⑤ HIT抗体阳性;下面4Ts评分系
统亦可帮助诊断:高可能性(6～8分)，中可能性(4 ～5 分)，低可能性(0 ～3 分)［5］，见表1。

临床治疗:要立即停用一切类型的肝素制剂(包括低分子肝素)，并开始替代抗凝治疗。

替代抗凝剂有达那肝素、重组水蛭素及阿加曲班。

如HIT由普通肝素所致，则低
分子肝素不能作为替代抗凝剂，因为两者在体内有50%的交叉反应。

磺达肝素是
一种仿戊聚糖结合抗凝血酶的合成抗凝剂，可结合PF4，但比结合于PF4所导致
的与HIT抗体强烈反应所需的10～12糖要短。

因此，推测戊聚糖不具有免疫原性，不能引起HIT。

而Warkentin等指出，尽管磺达肝素和低分子肝素具有相同的免
疫原性，但前者所产生的抗体不能识别PF4/磺达肝素复合物，故应用磺达肝素发
生HIT的几率很低。

华法林会增加HIT患者微血管血栓的危险，应待血小板减少
治疗有效时，可与替代抗凝剂同时使用［3］。

输注血小板是治疗的相对禁忌症，因HIT患者出血并不常见，且输注会增加血栓形成的危险。

由于输注血小板可促
进血栓素释放及血栓形成，应避免使用［4］。

随着人们生活水平的提高，医学技术的发展，人们的寿命普遍延长，我们接诊的高龄、卧床患者逐渐增多，伴有感染后加重体内高凝，预防致命性肺栓塞，已经成为呼吸科对高危患者的常规治疗。

低分子肝素钙是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝药，由于低分子肝素对
血小板影响小，引起严重出血的几率低。

在临床上广泛应用。

虽然低分子肝素出现HIT明显少于普通肝素，但仍有1%左右的发生率，我科仅1个月时间即出现2例HIT，可见HIT已经不容忽视。

本组2例患者因感染重、高凝、卧床、血纤维蛋白原明显升高，具有栓塞的高危
因素，故需预防性抗凝，防止出现致命性肺栓塞。

2例患者入院时血小板均正常，分别于应用低分子肝素5及9天出现血小板减少，减少值低于正常值1半，考虑
可诊断肝素诱导的血小板减少症。

1例患者出现血小板严重减少，为13×109/L，经立即停用低分子肝素及输注血浆后血小板逐渐升至正常，无血栓形成。

综上所述:虽然低分子肝素出现HIT罕见，尤其是预防剂量低分子肝素，出现HIT
更为少见，但在接受低分子肝素治疗时，在用药后的4～14天内，每隔2～4天计数血小板一次，一旦出现血小板下降一半或更多，或患者新发血栓性皮肤反应，应考虑到HIT并作临床评估，如果评估示HIT发生率很高，在实验室检测期间就因
该停用低分子肝素，再无严重禁忌症时更换替代抗凝剂治疗。

参考文献
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