心肌纤维化的研究进展
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肌纤维母细胞分化，还可以激活心肌成纤维细胞，合 成大量的胶原、纤维连结素、层粘蛋白等细胞外基质 成分‘３｜。 醛固酮是独立于Ａｎｇ ＩＩ的心血管病的危险因 素Ｈ】。在血管紧张素转化酶抑制剂的作用下，醛同 酮仍可以造成血管的损伤，同时在Ａｎｇ ＩＩ持续注射的 情况下，醛同酮拮抗剂仍有明显的血管保护作用＿Ｊ。 在心肌细胞和大血管的内皮细胞均存在着盐皮质类 同醇激素受体，与醛固酮结合发挥生物活性效应。 醛同酮可增加ＮＡＤＰＨ氧化酶和超氧阴离子，减少血 管内皮一氧化氮的活性，介导冠状动脉和周围血管 的炎症，这种不利作用可以部分解释它致纤维化的 机制。通过转基因方法，让小鼠心脏中暂时不表达 醛固酮受体基因，小鼠仍然出现了心肌纤维化∞Ｊ，说 明醛固酮在心脏中的作用也可被其他受体介导，如 糖皮质类固醇激素受体。 除了循环中的肾素．血管紧张素．醛固酮系统外， 心脏局部组织中亦存在着Ａｎｇ ＩＩ和醛固酮，以自分泌 和旁分泌的形式在心肌局部发挥致纤维化作用¨Ｊ。 在大多数原发性高血压患者和自发性高皿压动物模 型中，循环中肾素．血管紧张素一醛固酮系统活性并不 增高，却同样发生了心肌纤维化，且同样被血管紧 张素转化酶抑制剂所预防和逆转。正常情况下，心 肌中醛固酮的合成水平很低，但在病理情况下，如 高盐饮食或心力衰竭，醛固酮的合成则明显升高，
ｈａｌ
肌纤维化的主要因素，而血管 紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ １１，
Ａｎｇ
ＩＩ）是肾素－血管紧张素一醛
固酮系统中起主要生物学效 应的物质。ＡｎｇⅡ灌注后的大 鼠表现出收缩压升高、血管细 胞黏附分子１、血小板内皮细 胞黏附分子及细胞问黏附分 子ｌ表达增加，这一作用町被 过氧化物酶体增殖物激活受 体Ｏｔ配体非诺贝特逆转一』。 ＡｎｇⅡ作为一种局部生长因 子，可诱导心脏成纤维细胞向
ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ，ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．ｓｕｄｄｅｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｓｅｒｉｏｕｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ．ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｒｅ。
dean等o在大鼠心肌梗死模型中发现不同时间及心脏不同部位转化生长因子b和结缔组织生长因子的蛋白表达均有差异转化生长因子bmrna和蛋白表达在心肌梗死后1周时升高最明显主要表达在梗死灶的边缘区域及瘢痕形成处而结缔组织生长因子mrna和蛋白表达高峰则出现在心肌梗死后180d表达部位在于存活的心肌组织
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［１］Ｗｅｂｅｒ ［２ ３
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４通过调节Ｓｍａｄ ２／３的活化来介导转
化生长因子１３，诱导人心脏成纤维细胞转化为肌成 纤维细胞，从而在心肌纤维化起重要作用¨引。结缔 组织生长因子是与心肌纤维化有着紧密联系的另一 因子。Ａｈｍｅｄ等【ｌ引用Ａｎｇ Ｈ刺激成纤维细胞６、
ＧＡＯ Ｓｈｕ－ｑｉｎｇ，ＺＨＵ Ｐｅｎｇ—ｌｉ．（Ｓｅｃｏｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｔｅｒ－ ｏｆ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｗｉｎｃａｆ Ｈｏ印ｈａｆ，Ｆｕｊｉａｎ Ｍｅｄｉｃｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ），Ｆｕｚｈｏｕ ３５００００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＭｙｏｃａｒｄｉａＩ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｉｎｋｓ ｗｉｔｈ ｍａｎｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ，ｓｕｃｈ∞ｈｙ— ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．ｖｉｒａｌ ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ．ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｍｓｉｓ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｅａｕｆｌｅ８ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
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ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓ
ｒｅｎｉｎ．ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ．ａｌｄｏｓｔｅｍｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．ｏｘｉ． ａｎｄ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｅｎｄｏ． ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
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Ｃａｒｄｉｏｌ，１９８９，１３（７）：１６３７・１６５２．
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ｉｎ
ＤｉｅｐＱＮ，Ｂｅｎｋｉｒａｎｅ Ｋ，Ａｍｉｒｉ
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ｒａｔＢ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，３６（２）：２９５－３０４． ［３］Ｓａｍｕｅｌ ＣＳ，Ｕｎｅｍｏｆｉ ＥＮ。Ｍｏｏｋｅｒｊｅｅ Ｉ，村ａ／．Ｒｅｌａｘｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ
ｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ
・１６２７・
心肌纤维化的研究进展
高淑卿△（综述），朱鹏立’（审校）
（福建医科大学省盈临床医学院二内科，福州３５００００） 中圈分类号：Ｒ５４２．２３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２０８４（２００９）１１－１６２７－０３
摘要：心肌纤维化与高血压、心肌梗死、病毒性心肌炎、动脉粥样硬化、糖尿病等ｆ临床许多疾病 和病理过程有着密切的联系。心肌纤维化可致心力衰竭、心律失常和心源性猝死等严重并发症， 预防和逆转心肌纤维化是临床治疗中的关键点之一。心肌纤维化的发病机制仍未明确，目前认为 与肾素一血管紧张素一醛固酮系统、氧化应激、炎性因子、生长因子、冠状动脉内皮功能障碍和内皮 衍生因子分泌失衡等密切相关。本文就心肌纤维化发病机制的研究进展进行综述。 关键词：心肌纤维化；肾素一血管紧张素一醛固酮系统；氧化应激；炎性因子；生长因子
肾素－血管紧张素．醛固酮系统 肾素一血管紧张素一醛固酮系统的激活是导致心
万方数据
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且与心肌纤维化明显相关，使用醛固酮拮抗剂可以
逆转‘８｜。 ２氧化应激和炎性因子 氧化应激和炎性因子在多种疾病所致的纤维化 进程中起着重要作用。各种致病因素导致心肌组织 反应性氧系统过度激活、炎性细胞浸润、炎性因子水 平异常增高，刺激心脏胶原纤维合成增多，最终导致 心肌纤维化。急性心肌梗死后的心肌梗死区和非梗 死区都存在着氧化应激、炎性细胞浸润和心肌纤维 化，且炎性因子的水平与纤维化的程度密切相关。 炎性因子在心肌纤维化中形成了一个复杂的调节网 络，在炎性因子的刺激下发生纤维化的心肌组织进 一步分泌炎性因子，从而导致恶性循环。Ｓｕｎ等一１研 究肿瘤坏死因子Ｏｔ与心肌纤维化的关系，结扎冠状 动脉后，发现肿瘤坏死因子√一鼠的心肌炎症和纤维 化程度都较轻，基质金属蛋白酶９的活性也较正常。 离体心肌细胞研究¨刮表明，补充抗氧化剂谷胱甘肽 可使肿瘤坏死因子ａ水平降低，基质金属蛋白酶２、 基质金属蛋白酶９表达减少，心肌胶原沉积减轻，左 室功能改善。Ｓｕｎ等‘１¨发现给与大鼠醛固酮４—５ 周，左、右心室肇中无论是血管损伤还是非损伤部 位，均出现巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞浸润，单核细胞趋化 蛋白１、细胞间黏附分子１、肿瘤坏死因子Ｏｔ等炎性 因子表达量和活性明显增强，心肌胶原容积分数增 加，心肌纤维化，而这一作用可被醛固酮受体拮抗剂 和抗氧化剂所抑制。Ｓｔａｓ等¨２１用盐皮质激素受体阻 断剂，能改善高血压大鼠心肌的氧化应激和纤维化， 减轻心肌结构和功能的改变，而不依赖于血压的降 低。有学者认为心肌纤维化是慢性炎症过程，纤维 化中过度激活的血管紧张素和醛固酮是作为炎症分 子在炎性反应中起重要作用０１３，１４ Ｊ。 ３生长因子 转化生长因子Ｂ和结缔组织生长因子与心肌纤 维化密切相关。转化生长因子Ｂ参与调节成纤维细 胞的增殖、转化、迁移和细胞外基质的产生。ＮＡＤ （Ｐ）Ｈ
ｈ，结缔组织生长因子ｍＲＮＡ表达增高，而给予
ＡＴ．１受体阻断剂则抑制结缔组织生长因子ｍＲＮＡ 的表达。Ｄｅａｎ等Ⅲｏ在大鼠心肌梗死模型中，发现不 同时间及心脏不同部位转化生长因子Ｂ和结缔组织 生长因子的蛋白表达均有差异，转化生长因子Ｂ
心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过量沉 积，胶原浓度和胶原容积分数显著增加，各型胶原比 例失调以及排列紊乱。按Ｗｅｂｅｒ…的分型方法，心肌 纤维化可分为４型：①间质纤维化：胶原纤维增粗， 出现在原先没有胶原的肌间隙；②血管周围纤维化： 胶原沉积在心肌内冠状动脉的外膜；③修复性纤维 化：出现心肌细胞坏死和显微疤痕灶；④丛状纤维 化：胶原旱漩涡状排列，心肌纤维弥散分布。又根据 有无心肌细胞坏死和替代性瘢痕的出现将心肌纤维 化分为反应性纤维化和修复性纤维化，前者又包括 间质纤维化和血管周围纤维化。 心肌胶原有５种，以Ｉ、Ⅲ型为主，Ｉ型约占心 肌胶原总数的８０％，纤维粗，有较大的僵硬度和很强 的抗牵拉特性而用于保持室壁的强度；Ⅲ型约占 １１％，纤维较细，伸展性和弹性大，与室擘弹性有关。 异常增多且比例失调（Ｉ／Ⅲ型胶原比例升高）的胶 原纤维使心室壁的顺应性下降，僵硬度增加，舒张期 充盈受限；如果心肌纤维化进一步加重，势必损害心 肌的收缩功能；而心肇内冠状动脉的纤维化，使得管 壁增厚，管腔狭窄，弹性降低，心肌细胞血供减少；此 外，心肌组织的电传导异常，导致心律失常的发生。 目前认为心肌纤维化的发病机制与以下几种因素 有关：
ｏｘｉｄａｓｅ
要表达在梗死灶的边缘区域及瘢痕形成处，而结缔 组织生长因子ｍＲＮＡ和蛋白表达高峰则出现在心肌 梗死后１８０ ｄ，表达部位在于存活的心肌组织。Ｄｅａｎ 等…１认为转化生长因子Ｂ，主要参与心肌梗死初期 炎性反应和损伤修复的急性期，结缔组织生长因子 则与其后的心脏纤维化有关。 ４血管内皮功能障碍及内皮衍生因子分泌失衡 血管内皮细胞为覆盖在血管内腔表面的一单层 连续细胞，能够表达细胞表面蛋白，这些蛋白在特定 组织的内皮具有特异性Ｊ引。冠状动脉内皮Ｉｊ丁调节心 肌细胞和心肌成纤维细胞的代谢，影响心肌纤维化 的进程。内皮及其所分泌的活性物质，尤其是互相 拮抗的几个系统，如ＡｎｇⅡ一缓激肽系统，内皮素一一 氧化氮系统及血小板衍生生长因子、血栓素Ａ：、前列 腺素Ｉ：系统，对心肌纤维化的发生与转归起关键性 的作用。缓激肽能抑制胶原的增生，在组织中由激 肽酶Ⅱ降解，而血管紧张素转化酶有激肽酶Ⅱ的活 性，因此如果血管紧张素转化酶受抑制，则缓激肽降 解减少，缓激肽浓度在局部升高，产生一定的效应。 内皮素有致心肌纤维化的作用。心肌成纤维细胞和 心肌细胞都能合成和分泌内皮素ｌ，内皮素ｌ是一种 具有生物肽活性的物质，可以收缩血管，还有促进心 脏成纤维细胞增殖及胶原合成的作用¨９｜。一氧化氮 是一种有效的抗心肌纤维化因子，一氧化氮合成或 分泌不足可促进Ａｎｇ Ｈ诱发心肌纤维化。前列腺 素Ｉ：能够以浓度依赖方式减少体外培养的心脏成纤 维细胞合成胶原，还能显著增加基质金属蛋白酶ｌ 活性，而后者是胶原降解过程中的一个关键酶，负责 降解Ｉ型和Ⅲ型胶原。 综上所述，心肌纤维化是一个复杂的病理过程， 涉及肾素．血管紧张素一醛固酮系统、多种细胞因子参 与，在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌 纤维化的形成机制有所不同。它常伴随发生高血 压、心肌梗死及心力衰竭等，防止与逆转心肌纤维化 已是目前治疗的重要目的之一。 参考文献
ｏｆ
ｔｈｅｌｉｕｍ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．
ｃｙｔｏｋｉｎｅ
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｓｔｕｄｙ
ｍｙｏｃａｒ－
ｒｙ
Ｋｅｙｗｏｒｄ：Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ・ａｌｄｏｓｔｅｍｎｅ ｓｙｓｔｅｍ；Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ；Ｉｎｆｌａｎｍｍｔｏ－ ｆａｃｔｏｒｓ：Ｇｒｏｗｔｈ ｆｊｃｔｏｒｓ
肌纤维母细胞分化，还可以激活心肌成纤维细胞，合 成大量的胶原、纤维连结素、层粘蛋白等细胞外基质 成分‘３｜。 醛固酮是独立于Ａｎｇ ＩＩ的心血管病的危险因 素Ｈ】。在血管紧张素转化酶抑制剂的作用下，醛同 酮仍可以造成血管的损伤，同时在Ａｎｇ ＩＩ持续注射的 情况下，醛同酮拮抗剂仍有明显的血管保护作用＿Ｊ。 在心肌细胞和大血管的内皮细胞均存在着盐皮质类 同醇激素受体，与醛固酮结合发挥生物活性效应。 醛同酮可增加ＮＡＤＰＨ氧化酶和超氧阴离子，减少血 管内皮一氧化氮的活性，介导冠状动脉和周围血管 的炎症，这种不利作用可以部分解释它致纤维化的 机制。通过转基因方法，让小鼠心脏中暂时不表达 醛固酮受体基因，小鼠仍然出现了心肌纤维化∞Ｊ，说 明醛固酮在心脏中的作用也可被其他受体介导，如 糖皮质类固醇激素受体。 除了循环中的肾素．血管紧张素．醛固酮系统外， 心脏局部组织中亦存在着Ａｎｇ ＩＩ和醛固酮，以自分泌 和旁分泌的形式在心肌局部发挥致纤维化作用¨Ｊ。 在大多数原发性高血压患者和自发性高皿压动物模 型中，循环中肾素．血管紧张素一醛固酮系统活性并不 增高，却同样发生了心肌纤维化，且同样被血管紧 张素转化酶抑制剂所预防和逆转。正常情况下，心 肌中醛固酮的合成水平很低，但在病理情况下，如 高盐饮食或心力衰竭，醛固酮的合成则明显升高，
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肌纤维化的主要因素，而血管 紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ １１，
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ＩＩ）是肾素－血管紧张素一醛
固酮系统中起主要生物学效 应的物质。ＡｎｇⅡ灌注后的大 鼠表现出收缩压升高、血管细 胞黏附分子１、血小板内皮细 胞黏附分子及细胞问黏附分 子ｌ表达增加，这一作用町被 过氧化物酶体增殖物激活受 体Ｏｔ配体非诺贝特逆转一』。 ＡｎｇⅡ作为一种局部生长因 子，可诱导心脏成纤维细胞向
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化生长因子１３，诱导人心脏成纤维细胞转化为肌成 纤维细胞，从而在心肌纤维化起重要作用¨引。结缔 组织生长因子是与心肌纤维化有着紧密联系的另一 因子。Ａｈｍｅｄ等【ｌ引用Ａｎｇ Ｈ刺激成纤维细胞６、
ＧＡＯ Ｓｈｕ－ｑｉｎｇ，ＺＨＵ Ｐｅｎｇ—ｌｉ．（Ｓｅｃｏｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｔｅｒ－ ｏｆ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｗｉｎｃａｆ Ｈｏ印ｈａｆ，Ｆｕｊｉａｎ Ｍｅｄｉｃｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ），Ｆｕｚｈｏｕ ３５００００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＭｙｏｃａｒｄｉａＩ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｉｎｋｓ ｗｉｔｈ ｍａｎｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ，ｓｕｃｈ∞ｈｙ— ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．ｖｉｒａｌ ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ．ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｍｓｉｓ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｅａｕｆｌｅ８ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
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ｕｎｃｌｅａｒ．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ来自ｈａｓｂｅｅｎ ｆｏｕｎｄ
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ｒｅｎｉｎ．ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ．ａｌｄｏｓｔｅｍｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．ｏｘｉ． ａｎｄ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｅｎｄｏ． ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
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心肌纤维化的研究进展
高淑卿△（综述），朱鹏立’（审校）
（福建医科大学省盈临床医学院二内科，福州３５００００） 中圈分类号：Ｒ５４２．２３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２０８４（２００９）１１－１６２７－０３
摘要：心肌纤维化与高血压、心肌梗死、病毒性心肌炎、动脉粥样硬化、糖尿病等ｆ临床许多疾病 和病理过程有着密切的联系。心肌纤维化可致心力衰竭、心律失常和心源性猝死等严重并发症， 预防和逆转心肌纤维化是临床治疗中的关键点之一。心肌纤维化的发病机制仍未明确，目前认为 与肾素一血管紧张素一醛固酮系统、氧化应激、炎性因子、生长因子、冠状动脉内皮功能障碍和内皮 衍生因子分泌失衡等密切相关。本文就心肌纤维化发病机制的研究进展进行综述。 关键词：心肌纤维化；肾素一血管紧张素一醛固酮系统；氧化应激；炎性因子；生长因子
肾素－血管紧张素．醛固酮系统 肾素一血管紧张素一醛固酮系统的激活是导致心
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・１６２８・
匡堂筮述！Ｑ塑生ｉ旦筮！！鲞筮！！羽丛型ｉ型墨！堕唑！！！堡：』坚！Ｑ塑：！！！：！！：堕！：！！
且与心肌纤维化明显相关，使用醛固酮拮抗剂可以
逆转‘８｜。 ２氧化应激和炎性因子 氧化应激和炎性因子在多种疾病所致的纤维化 进程中起着重要作用。各种致病因素导致心肌组织 反应性氧系统过度激活、炎性细胞浸润、炎性因子水 平异常增高，刺激心脏胶原纤维合成增多，最终导致 心肌纤维化。急性心肌梗死后的心肌梗死区和非梗 死区都存在着氧化应激、炎性细胞浸润和心肌纤维 化，且炎性因子的水平与纤维化的程度密切相关。 炎性因子在心肌纤维化中形成了一个复杂的调节网 络，在炎性因子的刺激下发生纤维化的心肌组织进 一步分泌炎性因子，从而导致恶性循环。Ｓｕｎ等一１研 究肿瘤坏死因子Ｏｔ与心肌纤维化的关系，结扎冠状 动脉后，发现肿瘤坏死因子√一鼠的心肌炎症和纤维 化程度都较轻，基质金属蛋白酶９的活性也较正常。 离体心肌细胞研究¨刮表明，补充抗氧化剂谷胱甘肽 可使肿瘤坏死因子ａ水平降低，基质金属蛋白酶２、 基质金属蛋白酶９表达减少，心肌胶原沉积减轻，左 室功能改善。Ｓｕｎ等‘１¨发现给与大鼠醛固酮４—５ 周，左、右心室肇中无论是血管损伤还是非损伤部 位，均出现巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞浸润，单核细胞趋化 蛋白１、细胞间黏附分子１、肿瘤坏死因子Ｏｔ等炎性 因子表达量和活性明显增强，心肌胶原容积分数增 加，心肌纤维化，而这一作用可被醛固酮受体拮抗剂 和抗氧化剂所抑制。Ｓｔａｓ等¨２１用盐皮质激素受体阻 断剂，能改善高血压大鼠心肌的氧化应激和纤维化， 减轻心肌结构和功能的改变，而不依赖于血压的降 低。有学者认为心肌纤维化是慢性炎症过程，纤维 化中过度激活的血管紧张素和醛固酮是作为炎症分 子在炎性反应中起重要作用０１３，１４ Ｊ。 ３生长因子 转化生长因子Ｂ和结缔组织生长因子与心肌纤 维化密切相关。转化生长因子Ｂ参与调节成纤维细 胞的增殖、转化、迁移和细胞外基质的产生。ＮＡＤ （Ｐ）Ｈ
ｈ，结缔组织生长因子ｍＲＮＡ表达增高，而给予
ＡＴ．１受体阻断剂则抑制结缔组织生长因子ｍＲＮＡ 的表达。Ｄｅａｎ等Ⅲｏ在大鼠心肌梗死模型中，发现不 同时间及心脏不同部位转化生长因子Ｂ和结缔组织 生长因子的蛋白表达均有差异，转化生长因子Ｂ
心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过量沉 积，胶原浓度和胶原容积分数显著增加，各型胶原比 例失调以及排列紊乱。按Ｗｅｂｅｒ…的分型方法，心肌 纤维化可分为４型：①间质纤维化：胶原纤维增粗， 出现在原先没有胶原的肌间隙；②血管周围纤维化： 胶原沉积在心肌内冠状动脉的外膜；③修复性纤维 化：出现心肌细胞坏死和显微疤痕灶；④丛状纤维 化：胶原旱漩涡状排列，心肌纤维弥散分布。又根据 有无心肌细胞坏死和替代性瘢痕的出现将心肌纤维 化分为反应性纤维化和修复性纤维化，前者又包括 间质纤维化和血管周围纤维化。 心肌胶原有５种，以Ｉ、Ⅲ型为主，Ｉ型约占心 肌胶原总数的８０％，纤维粗，有较大的僵硬度和很强 的抗牵拉特性而用于保持室壁的强度；Ⅲ型约占 １１％，纤维较细，伸展性和弹性大，与室擘弹性有关。 异常增多且比例失调（Ｉ／Ⅲ型胶原比例升高）的胶 原纤维使心室壁的顺应性下降，僵硬度增加，舒张期 充盈受限；如果心肌纤维化进一步加重，势必损害心 肌的收缩功能；而心肇内冠状动脉的纤维化，使得管 壁增厚，管腔狭窄，弹性降低，心肌细胞血供减少；此 外，心肌组织的电传导异常，导致心律失常的发生。 目前认为心肌纤维化的发病机制与以下几种因素 有关：
ｏｘｉｄａｓｅ
要表达在梗死灶的边缘区域及瘢痕形成处，而结缔 组织生长因子ｍＲＮＡ和蛋白表达高峰则出现在心肌 梗死后１８０ ｄ，表达部位在于存活的心肌组织。Ｄｅａｎ 等…１认为转化生长因子Ｂ，主要参与心肌梗死初期 炎性反应和损伤修复的急性期，结缔组织生长因子 则与其后的心脏纤维化有关。 ４血管内皮功能障碍及内皮衍生因子分泌失衡 血管内皮细胞为覆盖在血管内腔表面的一单层 连续细胞，能够表达细胞表面蛋白，这些蛋白在特定 组织的内皮具有特异性Ｊ引。冠状动脉内皮Ｉｊ丁调节心 肌细胞和心肌成纤维细胞的代谢，影响心肌纤维化 的进程。内皮及其所分泌的活性物质，尤其是互相 拮抗的几个系统，如ＡｎｇⅡ一缓激肽系统，内皮素一一 氧化氮系统及血小板衍生生长因子、血栓素Ａ：、前列 腺素Ｉ：系统，对心肌纤维化的发生与转归起关键性 的作用。缓激肽能抑制胶原的增生，在组织中由激 肽酶Ⅱ降解，而血管紧张素转化酶有激肽酶Ⅱ的活 性，因此如果血管紧张素转化酶受抑制，则缓激肽降 解减少，缓激肽浓度在局部升高，产生一定的效应。 内皮素有致心肌纤维化的作用。心肌成纤维细胞和 心肌细胞都能合成和分泌内皮素ｌ，内皮素ｌ是一种 具有生物肽活性的物质，可以收缩血管，还有促进心 脏成纤维细胞增殖及胶原合成的作用¨９｜。一氧化氮 是一种有效的抗心肌纤维化因子，一氧化氮合成或 分泌不足可促进Ａｎｇ Ｈ诱发心肌纤维化。前列腺 素Ｉ：能够以浓度依赖方式减少体外培养的心脏成纤 维细胞合成胶原，还能显著增加基质金属蛋白酶ｌ 活性，而后者是胶原降解过程中的一个关键酶，负责 降解Ｉ型和Ⅲ型胶原。 综上所述，心肌纤维化是一个复杂的病理过程， 涉及肾素．血管紧张素一醛固酮系统、多种细胞因子参 与，在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌 纤维化的形成机制有所不同。它常伴随发生高血 压、心肌梗死及心力衰竭等，防止与逆转心肌纤维化 已是目前治疗的重要目的之一。 参考文献
ｏｆ
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