早产儿肠外营养策略优化与脑白质微观结构的关系

早产儿肠外营养策略优化与脑白质微观结构的关系
汪良兵;蒋轩竹;张晶;杨国辉;周镇邦
【摘要】目的探讨肠外营养策略优化对早产儿大脑白质束弥散各向异性(FA值)的影响.方法选择新生儿重症监护病房收治的极低出生体重早产儿,按早期营养策略优化与否,分为优化组及常规组,比较两组生后前4周内营养摄入量、肠外营养相关并发症发生率,所有患儿于校正胎龄36周时行颅脑核磁共振(MRI)扫描,通过弥散张量序列检测白质束FA值,比较内囊前后肢、视放射及胼胝体等白质束FA值的差异.结果优化组26例,常规组22例,两组胎龄、出生体重及脑损伤、小于胎龄儿比例等差异均无统计学意义(P＞0.05).前4周内优化组平均总蛋白及总热卡摄入量分别为(3.02±0.25)g/(kg·d)和(102.29±3.16)kcal/(kg·d),高于常规组的(2.90 ±0.22)
g/(kg·d)和(96.35±3.15)kcal/(kg·d),优化组较常规组分别提高近4.0％、5.8％,差异有统计学意义(P＜0.05).校正胎龄36周时优化组左、右侧内囊后肢FA值较常规组分别提高近2.8％、5.5％,差异有统计学意义(P＜0.05).结论肠外营养优化产生的营养摄入增量可提高早产儿早期大脑白质微观结构发育成熟度.
【期刊名称】《广东医学》
【年(卷),期】2018(039)011
【总页数】5页(P1654-1658)
【关键词】营养支持;胃肠外营养;大脑发育;弥散张量成像
【作者】汪良兵;蒋轩竹;张晶;杨国辉;周镇邦
【作者单位】香港大学深圳医院儿科,广东深圳508053;香港大学深圳医院儿科,广东深圳508053;香港大学深圳医院儿科,广东深圳508053;香港大学深圳医院影像科,广东深圳508053;香港大学深圳医院儿科,广东深圳508053
【正文语种】中文
近年来，针对早产儿肠外营养使用过程中的常见问题，有研究者建议在现行营养指南框架内对肠外营养策略进行优化，以期达到进一步提高早期营养摄入量的目的[1]；早产儿早期营养摄入量与大脑近远期发育水平密切相关，从远期效应看，有研究发现超不成熟早产儿生后前1周蛋白摄入提高1 g/(kg·d)，可相应提高生后18个月时智能发育指数(MDI)8个点数[2]；近期效应的相关研究也较多，其中我们团队的研究结果显示早产儿生后前4周蛋白摄入量提高5.5%，在校正胎龄36周时其相应头围增长量3.1%、脑总容积增长近4.7%，确立了营养增量与大脑发育宏观形态学指标间的量化关系[3]；但研究结果并未发现营养增量与大脑白质容积的正向相关，我们分析营养增量对大脑灰、白质的影响理论上应该是同步的，而可能的原因在于脑发育评估手段的敏感度不足，为此，我们利用颅脑核磁共振弥散张量成像技术(DTI)，进一步分析了早期营养摄入增量对大脑白质纤维束微观结构的影响，并探讨了两者间的作用机制，以明确极低出生体重早产儿肠外营养策略优化对早期脑发育的效能范围。

1 资料与方法
1.1 一般资料本研究为前瞻性队列研究，对 2014年1月至2017年11月入住香港大学深圳医院新生儿重症监护室(NICU)之极低出生体重早产儿，按营养策略优化与否分为：优化组及常规组，所有研究对象均需征得家属知情同意，本研究已通过香港大学深圳医院伦理委员会审查。

纳入标准：胎龄≤32周，出生体重≤1 250
g；出生后即进入我院NICU治疗的早产儿，并且无外院住院及治疗史。

排除标准：(1)先天性神经系统发育畸形者；(2)住院期间死亡者。

本研究总纳入52例受试对象，其中4例因住院期间死亡而自动退出，共纳入48例，其中优化组26例，常
规组22例，两组出生体重、出生胎龄、出生头围及小于胎龄儿(SGA)、性别比例、多胎、产前使用激素、支气管肺发育不良(BPD)、脑室内出血(IVH)、脑白质损伤(WMI)发生率及MRI扫描时间等差异无统计学意义(P>0.05)。

见表1。

表1 两组一般情况比较项目优化组(n=26)常规组(n=22)t/ 2值P值出生体重(g)1 046±110 1 077±132 0.7910.379出生胎龄(周)29.2±1.4529.6±1.520.8870.351出生头围(cm)27.0±1.5127.1±1.740.0120.914SGA[例
(%)]5(19.2)4(18.2)0.0090.926性别[例(%)]0.4000.527 男14(53.8)10(45.5) 女
12(46.2)12(54.5)多胎[例(%)]8(30.8)8(36.4)0.1680.682产前使用激素[例(%)]22(84.6)19(86.4)0.0290.864BPD[例(%)]7(26.9)5(22.7)0.0180.557IVH[例(%)]6(23.1)6(27.3)0.4270.425WMI[例(%)]7(26.9)7(31.8)0.1380.758MRI扫描时间(周)35.6±2.1536.5±2.630.4670.345
1.2 肠外营养实施方案 (1)优化组肠外营养：在2009年欧洲营养指南的指导范围
内[4]，按预定表格定量化给予生后第1周肠外营养，尽量提高生后前1周的热卡、蛋白和脂肪总量；生后第1天最低热卡57 kcal/(kg·d)、蛋白2.5 g/(kg·d)、脂肪乳0.75 g/(kg·d)，第7天最低热卡90～110 kcal/(kg·d)、蛋白4 g/(kg·d)、脂肪3.5g/(kg·d)；后期肠外营养撤离区间减量速度放慢，以保证体重增长速度为15～20 g/(kg·d)。

(2)常规组肠外营养：在第4版《实用新生儿学》指导范围内[5]结合我院临床指南，以正常速度增加蛋白和脂肪量；生后第1天最低热卡 38
kcal/(kg·d)、蛋白1.5 g/(kg·d)，脂肪乳24 h后添加，第7天最低热卡80～90 kcal/(kg·d)、蛋白3.5 g/(kg·d)、脂肪3 g/(kg·d)。

肠外营养减量按总液体的变化，随着肠内喂养量的增加，相应减少肠外营养输入量，蛋白、脂肪按比例下调。

(3)
肠外营养输入途径：两组均在生后常规进行脐静脉置管，1周左右进行经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICC)。

(4)肠内喂养方案：两组均以第4版《实用新生儿学》和相关指南为指导[6]，生后24～48 h内给予，母乳优先，无母乳患儿予早产儿配方乳，统一使用雅培金装喜康宝SSC81早产儿液体奶，母乳量达到100
mL/(kg·d)时，加用母乳添加剂，统一使用雅培金装喜康宝母乳添加剂，两组均为全量强化。

未添加母乳添加剂时母乳蛋白含量按1.3%计算，全量添加母乳添加剂时母乳蛋白含量按2.5%计算。

1.3 生长指标监测 (1)生后前4周每天测体重，每周测2次头围；校正胎龄36周时测头围、体重。

SGA指:出生体重在同胎龄平均体重的第10个百分位以下。

(2)生后前4周每周测血常规、电解质、肝功能、血脂至少1次。

1.4 营养摄入相关并发症监测及诊断 (1)胆汁淤积：肠外营养应用时间≥2周，血清直接胆红素值进行性升高，>25.6 μmol/L，排除引起胆汁淤积的其他原因。

(2)晚发型败血症、动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎(NEC)、颅内出血、脑白质损伤、导管相关性感染、BPD等均依据第4版《实用新生儿学》。

1.5 头颅MRI扫描 (1)扫描时间：校正胎龄36～37周。

(2)使用西门子 1.5T超导磁共振扫描机(最大梯度场幅值为23 mT/m，梯度场切换率为120 T/(m·s)，环形线性表面线圈。

扫描序列采用T2W快速自旋回波(fast spin echo,FSE)、T1W自旋回波(spin echo,SE)扫描序列以及弥散张量成像扫描，DTI扫描序列包括epd-diffusion-mddw、T1-mprage-Traepd-diffusion-mddw。

扫描参数:TR 3 700 ms,TE 92 ms, b值为0 mm2/s、1 000 mm2/s,层厚4.0 mm,层数40,间隔0 mm,FOV 220 mm×220 mm,分辨率128×128,激励次数1,扩散敏感梯度场的方向为20,扫描时间4 min 39 s;T1-mprage-Tra扫描参数:TR 2 200 ms,TE
2.48 ms,层厚1.0 mm,FOV 230 mm×230 mm,反转角8°,分辨率256×256,采集次数1,扫描时间5 min 38 s。

(3)图像处理与数据测量：将图像资料导入Siemens Syngo
后处理站,软件自动生成各向异性(FA 值)图、彩色编码张量图。

在FA值图上选取
双侧内囊前肢及内囊后肢、双侧视放射和胼胝体膝部和压部等8个兴趣区(ROI)，
由软件自动生成FA值，具体过程如图1、2所示。

在FA 值图上依次手动选择每
个 ROI大小控制在(10±2)mm2,所有ROI均放置于解剖位置中央,每个ROI的FA 值均测量3次后取其平均值。

注：不同颜色代表不同走形的白质纤维束图1 FA值彩色编码图
注：显示各ROO取样部位，其中0代表胼胝体压部，1代表胼胝体膝部，2代表右侧内囊后肢，3代表左侧内囊后肢，而4、5分别代表左右内囊前肢，6、7分别代表左右视放射
图2 FA值图
1.6 统计学方法采用SPSS 2
2.0统计软件,计量资料以两独立样本t检验进行比较，计数资料采用2检验，以P<0. 05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组营养摄入量及营养相关并发症发生率比较两组生后前4周总蛋白量摄入
量优化组较常规组提高近4.0%，而从生后4周肠外总蛋白摄入量来看，优化组较常规提高近8.1%(P<0.05)；同时，两组间肠内营养蛋白摄入量间的比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明两组间生后4周总蛋白差异仅来源于肠外蛋白摄入量不同；从生后前4周总热卡来看，优化组较常规组提升了近5.8%。

两组间肠内营养蛋白摄入量及肠内营养热卡比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

见表2。

另外优化组与常规组母乳喂养率分别为95.8%、96.3%，差异无统计学意义(P<0.05)。

两
组母乳添加剂开始添加时间分别为(13.9±2.3)d、(13.4±2.2)d，差异无统计学意义(P>0.05)。

校正胎龄36周时优化组与常规组NEC发生率分别为15.3%、13.6%，晚发型败血症发生率分别为19.2%、18.2%,肝内胆汁淤积症发生率分别为11.5%、
9.1%，高脂血症发生率分别为7.6%、9.1%,差异无统计学意义(P>0.05)，两组均
无导管相关性感染病例发生。

表2 两组生后4周内总蛋白及热卡摄入情况比较项目优化组(n=26)常规组(n=22)t 值P值总蛋白摄入量[g/(kg·d)] 肠外1.97±0.1950.20±3.437.424<0.05 肠内
1.05±0.115
2.09±
3.55-1.767>0.05 合计3.02±0.25102.29±3.168.450<0.05总营养热卡摄入量[kcal/(kg·d)] 肠外1.81±0.1543.39±2.697.590<0.05 肠内
1.08±0.105
2.95±
3.14-0.899>0.05 合计2.90±0.2296.35±3.156.485<0.05
2.2 两组校正胎龄36周时重点大脑白质束FA值数据比较校正胎龄36周时，两
组间左、右侧内囊后肢FA值差异有统计学意义(P<0.05)，优化组较常规组分别提高近2.8%、5.5%，而在内囊前肢、视放射、胼胝体等区域差异均无统计学意义(P>0.05)。

见表3。

3 讨论
本研究肠外营养策略优化的核心要点在于：(1)提高生后前1周氨基酸、脂肪乳剂
的增量速度，产生迅速“饱和”化效果；(2)减缓肠外营养减量速度，尽量减少减
量区间段内蛋白摄入量的缺口。

结果显示，通过优化生后前4周总蛋白、总热卡
分别可提升近4.0%、5.8%，此增量幅度高于单一选用上述两种优化途径之一的优化策略[7-8],表明综合性优化方案可产生更大的营养摄入增量。

通过容量性MRI分析，我们发现上述策略优化产生的营养增量可以提高校正胎龄36周时大脑总容积及皮层容积[3]，一方面在早产儿早期高营养摄入与脑发育宏观形态学变化间的正
向量化关系添加了论据，一方面也留下了营养增量为何对脑白质容积无影响的疑惑。

表3 两组校正胎龄36周时白质束FA值比较项目优化组(n=26)常规组(n=22)t值
P值内囊后肢左0.363±0.0120.353±0.0136.6580.013 右
0.366±0.0110.346±0.01034.6420.000内囊前肢左
0.246±0.0200.239±0.0181.6970.199 右0.241±0.0180.243±0.0150.050.824
视放射左0.303±0.0110.305±0.0110.2250.637 右
0.304±0.0100.308±0.0080.1700.682胼胝体压部
0.450±0.0280.447±0.0290.4220.519胼胝体膝部
0.385±0.0280.384±0.0310.1240.726
本研究在上述研究的基础上增加了样本量，利用DTI技术进一步分析了营养摄入增量对大脑白质微观结构发育的影响，DTI诸多参数中的FA值已被认定为评估早产儿大脑白质微观结构发育成熟度的黄金指标[9]。

本研究结果显示，两组间FA值差异仅出现在双侧内囊后肢，早期总蛋白摄入4.0%的增量即可引起左、右侧内囊后肢FA值分别提高近2.8%、5.5%，这种正向量化关系再次明确了早期营养增量可进一步促进早产儿大脑发育，包括前述的脑灰质容积增加及此研究论证的脑白质FA值的提升；而且，此结果也显示不同脑发育评估手段所倚重的落脚点不同，临床工作中应注重多手段综合评估以减少误判[10-11]；营养增量促进脑白质发育的具体机制并不清楚，有研究显示早期营养摄入量与生长类激素，如胰岛素样生长因子-1间存在线性增减关系[12]，而后者可以促进髓鞘结合蛋白的分泌，以保障预髓鞘化及髓鞘化进程具有充足的原料；另外，早期营养增量可以增加少突胶质细胞前体细胞对损伤因素(缺氧、缺血、炎性因子)的抗打击能力[13]，从而保证髓鞘化进程的顺利进行；而FA值的升高，不仅代表髓鞘化程度，还包括轴突密度、轴突直径粗细等，也有研究显示营养增量可能通过抗炎等作用途径影响轴突形成过程[14]。

另外，从两组除内囊后肢外的部位FA值比较来看，包括双侧内囊前肢、胼胝体、视放射等部位的差异均不明显，表明了营养增量对早产儿脑白质发育的促进作用存在区域化影响差异；而发生此种差异化影响的机制可能与评估时间点有关；人类大脑白质发育进程有其特点的时空顺序，在校正胎龄36周时，位于髓鞘化进程“第
一集团”的内囊后肢已经开始部分髓鞘化[15]，或者已经大部分进入“预”髓鞘化进程，本研究中营养策略优化的对象平均胎龄约30周，故增量产生的时间段主要集中于36周前，充足的营养摄入首先通过上述可能的机制影响此区间内已启动发育程序的白质束。

而对其他白质束的影响可能要把评估时间点顺延至其开始全速髓鞘化的时间区段才能显现。

肠外营养策略优化可进一步提高早产儿生后早期蛋白、热卡摄入量，此营养增量可促进早期大脑白质纤维束的成熟；在临床决策中，应更加珍惜早期营养摄入的“小”增量，它或许是进一步改善早产儿远期神经发育预后的关键一步。

参考文献
[1] Harding JE, Cormack BE, Alexander T, et al. Advances in nutrition of the newborn infant[J]. Lancet, 2017, 389(10079): 1660-1668.
[2] Keunen K, van Elburg RM, van Bel F, et al. Impact of nutrition on brain development and its neuroprotective implications following preterm
birth[J]. Pediatr Res, 2015, 77(1/2): 148-155.
[3] 汪良兵, 卓羽波, 许存欣, 等. 肠外营养策略优化对早产儿早期大脑发育的影响[J]. 中华新生儿科杂志, 2018, 33(1): 12-16.
[4] Agostoni C, Buonocore G, Carnielli VP, et al. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 50(1): 85-91.
[5] 邵肖梅, 叶鸿瑁, 丘小汕. 实用新生儿学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2009: 45-123.
[6] 中华医学会肠外肠内营养学分会儿科协作组, 中华医学会儿科学分会新生儿学组, 中华医学会小儿外科学分会新生儿学组. 中国新生儿营养支持临床应用指南[J].
中华小儿外科杂志, 2013, 10(34): 782-786.
[7] Vlaardinger H, Vermeulen MJ, Rook D, et al. Safety and efficacy of early parenteral lipid and high-dose amino acid administration to very low birth weight infants[J]. J Pediatr, 2013, 163(5): 638-644.
[8] Miller M, Donda K, Bhutada A, et al. Transitioning Preterm Infants From Parenteral Nutrition: A Comparison of 2 Protocols[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2017, 41(8): 1371-1379.
[9] De Santis S, Drakesmith M, Bells S, et al. Why diffusion tensor MRI does well only some of the time: variance and covariance of white matter tissue microstructure attributes in the living human brain[J]. Neuroimage, 2014, 89: 35-44.
[10] Mosca F, Giannì ML, Roggero P, et al. Critical questions on nutrition of preterm infants[J]. J Pediatr Neonat Individual Med, 2017, 6(2): 210-215. [11] Ramel SE, Georgieff. Preterm nutrition and the brain[J]. World Rev Nutr Diet, 2014, 11(4): 190-200.
[12] Strømmen K, Haag A, Moltu SJ, et al. Enhanced nutrient supply to very low birth weight infants is associated with higher blood amino acid concentrations and improved growth[J]. Clin Nutr ESPEN, 2017, 18: 16-22.
[13] Dubois J, Dehaene-Lambertz G, Kulikova S, et al. The early development of brain white matter: a review of imaging studies in fetuses, newborns and infants[J]. Neuroscience, 2014, 276: 48-71.
[14] Qiu A, Mori S, Miller MI. Diffusion tensor imaging for understanding brain development in early life[J]. Annu Rev Psychol, 2015, 66: 853-876. [15] Rose J, Vassar R, Cahill-Rowley K, et al. Brain microstructural
development at near-term age in very-low-birth-weight preterm infants: an atlas-based diffusion imaging study[J]. Neuroimage, 2014, 86: 244-256.。