载药纳米颗粒的发展前景

几种新型无机纳米药物载体的研
究进展
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摘要：无机纳米药物载体系统作为新型的药物投递和控制释放系统受到国内外学者的广泛关注，本文主要介绍磁性纳米粒、载药纳米羟基磷灰石、量子点几种新型无机载药纳米粒子的典型制备工艺及存在的问题，并展望了这几种载药纳米粒子的发展前景。

关键词：磁性纳米粒载药纳米羟基磷灰石量子点
前言：
常见的纳米药物载体主要包括无机纳米药物载体和有机高分子纳米药物载体．其中，高分子纳米粒子作为药物载体研究得比较早，目前已有少量基于高分子纳米载体的药物得到欧美一些国家药监部门批准用于临床治疗[1]．这是因为高分子纳米粒子生物相容性好，毒性小，药物可通过物理包覆或者化学键合的方式结合到高分子纳米粒子中，其释放后高分子载体可通过降解排出体外[2]．常见的无机纳米药物载体包括磁性纳米粒子、介孔二氧化硅、纳米碳材料、量子点等这些无机纳米药物载体，在实现靶向性给药、控释和缓释药物以及癌症靶向治疗等方面表现出良好的应用前景.[3]与高分子纳米粒子相比，无机纳米粒子不仅尺寸、形貌可控性好比表面积大，而且独特的光、电、磁性质赋予其具有潜在的成像显影、靶向输送和协同药物治疗等功能，使其更适于在细胞内进行药物输送[4]．
本文主要介绍Fe
3O
4
磁性纳米粒、载药纳米羟基磷灰石、量子点几种新型载
药纳米粒子的典型制备工艺及存在的问题，并展望了这几种载药纳米粒子的发展前景。

1.Fe3O4磁性纳米粒
生物医学领域使用磁性纳米粒子主要就是由于其具有特殊的磁性能，通常是以磁性纳米粒子（如铁、铁氧化物、镍、钴等）为核、有机物或无机物为壳，通过表面修饰包覆或组装等作用形成的具有独特功能的复合粒子。

纳米磁靶向药物载体作为一种新型药物载体,能在特定的导向机制下,将药物高效的运输到靶器官,使药物在局部发挥作用,大大地降低了药物对全身的毒副作用[5]。

磁性纳米粒子因其良好的超顺磁性可使其在外磁场的作用下方便地进行磁
性分离和导向，而且由于磁性纳米粒子能够在磁场中不被永久磁化，因此在体内既安全又易于控制。

除此，磁性纳米粒还具有悬浮稳定性、功能基团特性、生物相容性、生物可降解性及磁性荧光双功能性等优点。

具有磁性的材料有很多种，包括金属合金（Fe，Co，Ni）、氧化铁（ -Fe
2O
3，
Fe
3O
4
）、铁氧体（CoFe
2
O
4
，BaFe
12
O
19
）、氧化铬（CrO
2
）及氮化铁（Fe
4
N）等，其
中Fe3O4 （Magnetite）是应用最多的磁性颗粒。

Fe3O4磁性纳米粒子粒径一般分布在1-100 nm 左右，纳米尺寸的颗粒具有既不同于原子也不同于块体材料的物理和化学性能[6]，磁性纳米粒子的量子尺寸效应和表面效应使磁性能发生了显著的变化。

当纳米粒子的粒径d<16 nm，各向异性减小到与热运动能相比拟，易磁
化方向作无规律的变化，便产生了超顺磁性[7-8]。

且Fe
3O
4
已被证明无毒且具有生
物相容性[9]，基于独特的物理、化学、热学和磁性能，超顺磁氧化铁纳米粒子有很大的潜能应用于多种生物医药领域，如细胞标记、靶向及作为
细胞生态研究的工具进行细胞分离和净化等细胞治疗；组织修复；药物传输；核
磁共振成像；癌细胞的高热治疗等[10-11]。

因此Fe
3O
4
成为生物医学领域研究最多
也是最有前景的磁性纳米材料。

1.1 制备方法
Fe
3O
4磁性纳米粒子的制备方法主要分为干法和湿法。

这里主要
介绍目前研究比较广泛的共沉淀法来制备纳米Fe3O4磁性纳米[12-14]。

其反应原理为：
Fe2++ 2Fe3+ + 8OH-→ Fe
3O
4
+4H
2
O
通常是把 Fe2+和Fe3+的盐溶液以一定的比例混合后，用过量的NH4OH或NaOH 在惰性气氛、一定温度和 PH值下高速搅拌进行沉淀反应，然后将沉淀洗涤、过
滤、干燥，制得一定尺寸的Fe
3O
4
纳米粒子（如图1-1 所示[15]）。

共沉淀法具有合成工艺简单、实验条件温和、杂质含量和副产物低的优点，
实验可重复性很好。

而且该法得到的Fe
3O
4
纳米粒子表面吸附了大量的-OH，可以
通过与Si-OH或-COOH等官能团反应实现磁性纳米粒子的表面修饰和功能化。

但该方法合成出的纳米粒子很难达到单分散状态，需进行表面修饰提高纳米粒子的分散性。

1.2 存在问题及展望
超顺磁性纳米颗粒在外加磁场的作用下可具有靶向性,且四氧化三铁的晶体对细胞无毒,其作为基因载体及药物载体被广泛应用于医学研究,为肿瘤的治疗开辟了新的途径。

但对于外置磁场,如何全面的避开内皮吞噬系统的吞噬,防止治疗过程中药物性血栓的生成等尚存在不足 [16]。

2.载药纳米羟基磷灰石
由于纳米羟基磷灰石药物载体具有生物相容[17-18]、生物降解性、生物稳定性、吸附性能、抗肿瘤活性等特性，目前国内外已有学者在这方面做了深入研究[19-22]。

结果显示纳米羟基磷灰石药物载体对一些物质具有很强的吸附和承载能力．作为载体可以与蛋白质药物、核酸以及化疗药物结合进行靶向治疗，将大大增加局部药物浓度及作用时间，化疗药还可减少对全身器官的损害。

2.1制备方法
目前HAP的制备方法有很多种，通常分为两类：液相合成和高温固相合成。

纳米HAP合成均为液相合成，主要包括水热法、溶胶一凝胶法、化学沉淀法、微乳液法、模板法、超声波合成法等，这里主要介绍溶胶一凝胶法的制备过程。

溶胶～凝胶法是将金属醇盐或无机盐经水解直接形成溶胶或经解凝形成溶
胶，然后使溶质聚合凝胶化，再将凝胶干燥、焙烧去除有机成分，最后得到无机材料．其优点是在低黏度的液体状态下混合原料，实现原子或分子级的均质化．它能严格控制化学计量比、工艺简单、烧结温度低、产物粒径小且分布均匀．目前已有一些学者在这方面做了有益的尝试 [23-25]。

2．2存在问题及展望
纳米HAP作为一种新型的生物无机材料，对其制备方法的研究已取得较快的发展，对这种新型载体的功能行为、作用机理和导入或进入细胞的方式进一步研究，对如何增强HAP纳米粒子靶向性的深入探讨都会为给药技术创造更好的发展机会。

载药纳米微粒可靠的生物安全性，超微小的粒径，结构灵活的成分配比和可控的降解速度使其具有广泛的应用前景。

3.量子点
量子点(quantum dots，QDs)又称半导体纳米微晶，是由II-VI族或III-V族元素组成，经特定激发波激发后可发射荧光的纳米颗粒。

量子点三个维度的尺寸都在100 nm以下，外观恰似一个极小的点状物，其内部电子在各方向上的运动都受到局限。

量子点的特殊结构导致其具有表面效应、量子尺寸效应、介电限域效应和宏观量子隧道效应，从而展现出许多不同于宏观块体材料的物理化学性质和独特的发光特性。

量子点载体水溶性量子点表面可以静电或共价结合的方式与生物活性分子连接，构成集标记和运载为一体的载体系统。

Derfus等[26]将肿瘤靶向物质F3肽和沉默基因(silencing genes)siRNA(small interfering RNA)结合在量子点上，用于siRNA的肿瘤细胞靶向运送和荧光示踪。

周丽佳][27]构建了siRNA与量子点的复合物，并作用于K562细胞，不仅可起到细胞标记作用，且作为载体，可成功将siRNA转导入K562细胞。

Li等[28]将量子点作为DNA载体，可选择性在细胞内释放DNA。

表面带有正电荷的CdTe量子点可与DNA结合，当与一定浓度的GSH接触时，GSH可置换出量子点表面的配体，引起DNA的释放。

结果表明，根据机体中细胞内外GSH浓度的明显差异，量子点载体可高效地将DNA转入细胞内释放，且保持DNA 的生物活性。

3.1量子点的制备
量子点的制备主要有有机相合成法和水相合成法。

与有机相合成法相比，水相合成法的原料来源方便，实验操作简单条件温和，具有简单、绿色且廉价等特点．水相合成的量子点尺寸小，其表面键合的配体含有羧基和氨基等官能团，因此具有非常好的水溶性，可以采用静电吸附或共价偶联等方法直接与生物分子连接,可以获得不同用途的量子点[29-30]。

水相合成法主要包括传统水相合成法、水热法、微波辅助水热合成法、光辅助合成法、超声辅助合成法及生物仿生合成法等。

水热合成法法是将反应液装入密闭容器(如水热反应釜)中，使用高温(100℃以上)加热，使容器中产生高压以致液体变为超流体状态，可加快反应速度。

Zhao 等[31]采用水热合成法制备了以N-乙酰-L一半胱氨酸为稳定剂的量子点，提高了反应速度，并成功合成出可发射近红外荧光的CdTe量子点，其荧光量子产率为45％～62％。

3.2 存在的问题及展望
量子点作为具有稳定荧光性质和结构可塑性的新型纳米材料，在化学、生物学及药学等诸多学科的应用中已取得进展。

但量子点的组成元素对机体有潜在毒性，且关于量子点对机体的长期毒性和生物降解性的机制和影响尚不明了，这些都限制其在活体成像中的应用。

另外量子点进行基团修饰后如何分离纯化并保持其发光强度和稳定性等问题也须进步探索。

解决这些问题与量子点功能改造相关，可扩展量子点的应用范围。

4.其它
唐芳琼的研究小组在具有中空介孔结构的“夹心二氧化硅”纳米颗粒的制备方面取得了重要突破，他们设计了具有“三明治”结构的有机无机杂化二氧化硅纳米材料，通过自主研发的可控制备生长技术，经过一步法成功合成出一系列尺寸和结构可控的“三明治”复合颗粒，进一步采用刻蚀剂刻蚀掉中间层，得到具有中空结构，有可移动内核和外壳的夹心二氧化硅纳米颗粒(Silica Nanorattle)。

这种方法制备过程较为简便，易于控制，颗粒尺寸可精细调变，外壳厚度和内核大小同样可实现精确控制，尤其是外壳还可以得到介孔结构，可以满足不同的应用需求。

另外，通过选择具有特殊功能纳米颗粒如金纳米颗粒作为内核，该方法还可以发展为一种通用的制备功能性夹心二氧化硅纳米颗粒的方法。

该研究的可规模化、可控的制备方法将推动中空纳米材料制备方法的改进和应用特别是将该夹心二氧化硅纳米颗粒作为药物载体进行药物的缓控释研究来治疗肿瘤等恶性
疾病，以大大提高化疗药物的利用率，降低毒副作用。

碳纳米管具有的独特结构、强细胞穿透能力和低免疫原性等特性引发了生物医学领域的广泛关注,采用肽、蛋白、核酸及药物分子修饰的碳纳米管作为载体,可运载生物活性分子进入细胞且不产生毒性[32]。

因此,研究碳纳米管与生物大分子间的相互作用对其在体内的进一步应用具有极其重要的意义。

李杉杉[33]运用荧光猝灭法、同步荧光法以及红边激发荧光位移法(REES法)研究了生理条件下碳纳米管与牛血清白蛋白(BSA)间的相互作用。

制备出溶解性好、低毒性的修饰碳纳米管作为药物载体,将是今后研究的主要方向之一。

富勒烯及其衍生物作为一种新型音碳纳米材料，具有抗氧化活性和细胞保护、抗苗活性、抗病毒、药物输送和肿瘤治疗等作用富勒烯作为药物载体可有效地负载抗癌药物PXL和DOX等[34-35]，但富勒烯本身具有强烈的疏承性，且制备过程中残存的有机溶剂容易引起生物毒性．
5.展望
随着人类对于自身细胞和病毒粒子研究的深入，不断提高纳米粒子作为药物载体的可行性、实用性必然给药物载体系统的研究提供突破性的进展。

无机纳米材料由于其本身具有独特的物理化学性质，因此近年来作为药物载体的应用研究取得了较大的进展，但其生物安全性一直是一个颇具争议的问题，尚需要长期的深入研究。

此外，目前纳米药物载体的研究方向是沿多功能化方向进行，如将磁性米粒子与介孔材料复合，使其具有磁靶向功能的同时提高载药量；将量子点与磁性纳米粒子复合，靶向载药的同时能够示踪药物在体内的分布；将无机量子点、磁性纳米粒子与智能高分子(Smart Polymer)复合，不仅可以实现多重靶向和荧光成像，而且容易实现药物的智能型控释．有理由相信具有荧光检测、多重靶向、
高效载药、定量定时释药和无毒副作用于一体的多功能纳米药物载体对癌症等重大疾病的诊断和治疗具有重要意义，对这类多功能药物载体的研究将是无机纳米载体的重要研究方向之一．
在可预见的未来，载药纳米微粒作为高效安全的药物控制释放载体必将为人类健康事业产生深远的影响。

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