中国莱姆病伽氏疏螺旋体蛋白免疫印...

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ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉｔｏｓｕｒｖｉｖｅｉｎｔｈｅｓｋｉｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ诵ｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｔｒｅａｔｅｄＬｙｍｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ】．ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ，１９９２，２７（１）：３４－７．
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３７
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２．致病机理
伯氏疏螺旋体菌株Ｂ３１全部基因组的测序工作是由Ｆｒａｓｅｒ和其同事于１９９７年全部完成１９１，研究表明Ｂ３１菌株基因组ＤＮＡ由一条９１０Ｋｂ的线性染色体和至少１７个环状和线性质粒组成。

其基因组编码１００多种蛋白质【ｌｏ】，其中主要的蛋白抗原成分如下述：
（１）鞭毛蛋Ｅｔ（４１ｋＤ），具有强免疫原性，莱姆病患者感染早期出现抗４１ｋＤ－鞭毛蛋白抗体，·具有较高特异性，具有诊断意义，．在后续的阶段，其他抗体如抗
Ｅ等【１２１１９９３年研究表明，神经莱姆病患者血清抗体和４１ＫＤ鞭毛蛋白单抗（ｍＡｂＨ９７２４）分别可以与人类神经组织相结合，此证实４１ＫＤ鞭毛蛋白与神经组织的某些表面成分具有交叉抗原性，可能是慢性神经莱姆病的病因之一。

（２）膜脂蛋白ｂｍｐＡ、ｂｍｐＢ：根据Ｙａｎｇ等【１３】实验证实膜脂蛋白ｂｍｐＡ、ｂｍｐＢ可以通过激活滑膜细胞ＮＦ．ｋａｐｐａＢ和ｐ３８ＭＡＰ激酶信号转导通路，导致促炎因子ＩＬ．１、ＩＬ．６、ＴＮＦ．ａ等的分泌增多。

促炎因子ＩＬ．１、ＴＮＦ．Ｑ可以诱导滑膜细胞释放胶原酶和前列腺素，胶原酶可以导致关节软骨破坏，前列腺素可进一步加重炎症反应和发热，ＩＬ一６可以增强ＩＬ．１、ＴＮＦ。

ａ的致炎作用。

上述改变最终导致滑膜增生，关节软骨及骨质侵蚀性破坏，导致关节炎的发生【１４】。

（３）外膜蛋白ＯｓｐＡ（３０．３１ＫＤ）、ＯｓｐＢ（３４．３６ＫＤ）和ＯｓｐＣ（２０．２５ＫＤ）。

部分莱姆病患者经过指南推荐的抗生素治疗后仍然存在慢性关节炎，这提示莱姆病感染后引发了机体的自身免疫反应，其原因之一可能遗传易感性参与其中，对抗生素抵抗的莱姆病关节炎患者，其基因型ＨＬＡ．ＤＲＢｌ木０４０１阳性率明显高于对照组，在ＯｓｐＡ的１６５．１７３段氨基酸序列与Ｔ细胞表位如与人类淋巴细胞功能抗原１（ｈＬＦＡ．１０【）有高度同源，通过ＨＬＡ．ＤＲＢｌ：．ｃ０４０１提呈给自身反应性Ｔ淋巴细胞，可引发机体自身免疫反应【１５】；ＳｔｒｌｅＫ等‘１６１研究发现ＴＬＲｌ１８０５ＧＧ基因多态性在抗生素抵抗型莱姆病患者出现频率明显高于对照组，并且Ｔｈｌ型细胞因子分泌显著升高，从而导致持续性关节炎的存在。

另外，ＳｃｈｍｉｔＶＬ等‘１７１通过将伯氏疏螺旋体与人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）和人神经胶质细胞（Ｈ４）混合培养，分别加入抗－ＯｓｐＡ，－ＯｓｐＣ，一ＤｂｐＡ，－ＢＢＡ６４，．ＲｅｖＡ单抗，结果显示抗一ＯｓｐＡ，
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．ＤｂｐＡ，．ＢＢＡ６４组与对照组相比粘附性明显下降，而加入抗一ＯｓｐＣ和抗．ＲｅｖＡ组与对照组相比，粘附性未出现统计学差异。

由此我们可以得出结论：伯氏疏螺旋体外膜蛋白ＯｓｐＡ，ＤｂｐＡ和ＢＢＡ６４在粘附宿主细胞的入侵中具有重要意义。

３．临床表现
莱姆病临床表现【１８１复杂多样，可累及多系统脏器，典型病程分为４个阶段：早期局部感染阶段发生于蜱叮咬后３—３０天，叮咬部位发红或形成丘疹，
至２０．３０ｃｍ，形态多样，可以呈同质性红斑，或环形红斑似“靶心＂样改变，局部皮温增高，一般无瘙痒和疼痛，部分患者伴有倦怠、畏寒、发热、头痛、肌肉和关节疼痛、淋巴结肿大等非特异性感染症状体征；如未得到早期诊断和治疗，患者发展为第二早期播散阶段。

早期播散阶段发生于蜱叮咬后数天至数周，身体非叮咬处出现继发性红斑，可出现于身体的任何部位，但多见于下肢，并且最大直径可以小于５厘米，有时多个红斑的出现可以掩盖初始红斑，使得继发性红斑与初始红斑不能鉴别。

神经系统受累可以出现淋巴细胞性脑膜炎、颅神经病变、神经根病变、脑脊髓炎等，第七颅神经麻痹是最常见的颅神经病变，可累及单侧或双侧，呈周围性面瘫；ＫａｒｏｓｉＴ等‘１９１报道一例极为罕见的喉返神经麻痹，导致声音嘶哑，对抗生素治疗敏感；持续的头痛和颈项强直提示脑膜炎的存在。

一项美国ＣＤＣ检测结果显示【２卅心脏受累有一ｔｌ，悸（６．６％），传导异常（１．８％），一ｔｌ，肌炎（０．９％），一ｔｌ，功能不全（０．５％）和心包炎（０．２％），而极少引起严重的或爆发性充血性心力衰竭或心瓣膜病。

但ＲｙａｎＫｏｅｎｅ等【２ｌ】报道一例莱姆病心脏炎患者应用头孢曲松后出现急性全心衰竭，推断原因可能系应用抗生素之后引发吉．赫氏反应所致。

有研究【２２１发现早期莱姆病患者可以出现消化系统表现，如恶心、呕吐、腹痛、厌食、肝区压痛、肝肿大、脾大和腹泻等，部分患者可出现亚临床肝炎，引起肝功能转氨酶的增高。

晚期播散阶段发生于蜱叮咬后数月至数年，出现关节炎尤其是大关节慢性肿胀、疼痛，膝关节受累多见，但也可累及其余大关节或者颞下颌关节，未治疗的患者呈间歇性发作、持续数周到数月后自发缓解倾向，同一个关节持续肿胀≥
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１２个月的病人罕见。

晚期神经系统表现包括周围神经病变、脑炎、脑脊髓炎，周围神经病变表现为间歇性肢体末端感觉“袜套样”改变，或根性疼痛，莱姆病相关脑炎表现为轻度的记忆或认知功能障碍，脑脊髓炎呈单灶或多灶白质受累，临床表现类似多发性硬化病人，由于莱姆病患者早期及时正确的干预，晚期神经系统表现者较少见。

晚期皮肤可表现为慢性肢端萎缩性皮炎，最常见的病原体为艾氏疏螺旋体，欧洲多见，好发于４０岁以上的女性患者，常发生在手、足伸侧
部硬化，可出现相关感觉缺失表现，有时需要与局限性硬皮病鉴别。

莱姆病治疗后综合征（Ｐｏｓｔ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔＬｙｍｅＤｉｓｅａｓｅＳｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＴＬＤＳ）大约有１０％至２０％的患者经过２．４周的推荐的抗生素治疗后，于发病６个月以内出现的、持续存在的广泛骨骼肌肉疼痛、疲倦、乏力、认知或记忆障碍等症状，可持续６个月以上，此种情况被称为“慢性莱姆病”或“莱姆病治疗后综合征（ＰＴＬＤＳ）＂［２３】，ＰＴＬＤＳ病因目前尚不明确，目前研究暂不支持ＰＴＬＤＳ患者存在持续性伯氏疏螺旋体感染。

在ＰＴＬＤＳ病人，Ｎａｄｅｌｍａｎ等【冽和Ｂｅｒｇｅｒ等【２５１研究发现治疗前ＥＭ病变处Ｂ．ｂ培养阳性的莱姆病患者，经过推荐的抗生素治疗后，ＥＭ缓解后同一活检部位Ｂ．ｂ培养无一例出现阳性。

同样的结果１２６’２７Ｊ出现于治疗前莱姆病患者血液培养阳性及脑脊液培养阳性的患者，经过推荐的抗生素治疗后，无论是血液还是脑脊液培养均无伯氏疏螺旋体生长。

可能与伯氏疏螺旋体感染引起组织损伤导致自身免疫因素参与，但不排除重新感染或多重感染［２８，２９１。

４．辅助检查
４．１伯氏疏螺旋体的检测
美国ＣＤＣ建议【３０Ｊ疑诊莱姆病患者，采用两步血清法检测，第一步使用酶免疫测定法（ＥＩＡ）或者间接免疫荧光法（ＩＦＡ）进行初筛，如果第一步检测结果阴性，则没有进一步测试的必要，如果检测阳性或者可疑，则需进行第二步确证，即免疫印迹法（ＷＢ）。

诊断标准建议：ＩｇＭ阳性者，至少出现２４ｋＤａ（ＯｓｐＣ）、３９ｋＤａ（ＢｍｐＡ）和４１ｋＤａ（Ｆｌａ）３条中２条蛋白条带可判阳性患者。

ＩｇＧ阳性者，至少出现１８ｋＤａ，２１ｋＤａ（ＯｓｐＣ），２８ｋＤａ，３０ｋＤａ，３９ｋＤａ（ＢｍｐＡ），４１ｋＤａ（Ｆｌａ），４５
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ｋＤａ，５８ｋＤａ（非ＧｒｏＥＬ），６６ｋＤａ和９３ｋＤａ１０条中至少出现５条蛋白条带可判阳性患者。

ＩｇＭ抗体通常出现在感染后的２至４个星期，峰值出现在感染后８—１０周，然后逐渐消失，但在一些患者可能会持续数年。

ＩｇＧ抗体出现在感染后６周，４至６个月后达到高峰水平，并在患者感染很多年后血清中仍可被检测到‘３¨。

由于每个国家ＬＤ患者感染的疏螺旋体基因种的差异，２００５年蒋毅等‘３２１研究提出了中国伽氏疏螺旋体蛋白免疫印迹法诊断标准。

临床上应注意排除下列可引起莱姆病血清学抗体检测出现假阳性的情况，如水痘．带状疱疹病毒【３３，３４］、ＥＢ病毒【３５＇３６■巨细胞病毒‘硐ｊ单纯疱疹病毒’２型ｆ３７】‘ｊ‘梅毒螺旋体１３８］等感染和自身免疫性疾病。

直接检测到皮肤标本、血液或脑脊液中的伯氏疏螺旋体被认为是金标准，但阳性率太低。

伯氏疏螺旋体ＤＮＡ的ＰＣＲ检测方法敏感性高而假阳性率也很高，病原体被清除后残留的核酸片段仍被检测到‘３９１。

免疫印迹法被认为是敏感性和特异性均较甜４０１。

４．２皮肤的检测早期游走性红斑典型组织病理表现【４１１为组织的浅表及深部的血管周围淋巴细胞浸润，浆细胞位于病变外周，而中心有嗜酸粒细胞浸润，而非典型病理表现者亦不少见，可以出现浆细胞的缺乏，红斑的外围嗜酸粒细胞和中性粒细胞的浸润等，因此红斑的病理学表现并不特异，需要结合血清学检测方能做出诊断。

部分标本银染色可以发现伯氏疏螺旋体的存在。

晚期慢性肢端萎缩性皮炎病理表现为皮肤或／及皮下组织的淋巴浆细胞浸润，可伴有萎缩改变，胶原纤维增厚，类似硬皮病样表现。

４．３神经系统检测中枢神经系统受累时，患者脑脊液可出现淋巴细胞增高，蛋白中度增高，葡萄糖水平正常。

鞘内伯氏疏螺旋体抗体可出现阳性，并可以持续数年，因此鞘内抗体阳性并不反应疾病活动度。

颅脑磁共振成像可显示Ｔ２加权像、ＦＬＡＩＲ像上病灶处信号增高，强化扫描出现强化【４２】。

周围神经系统受累时，电生理检查可显示多发性单神经炎，病变神经活检病理可见小血管周围淋巴细胞浸润。

４．４关节炎的检查
关节Ｘ线检查对早期关节炎敏感性差，对晚期骨质异常具有较好的分辨率。

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６．治疗方法
根据美国传染病学会专家组２００６年推荐的治疗指南【１８】，建议如下：
６．１早期莱姆病
游走性红斑对于早期局部或早期播散阶段的成年莱姆病患者，单纯伴有游
次，疗程１４天（范围１４．２ｌ天），或头孢呋辛酯５００ｍｇ每天２次，疗程１４天（范围１４—２１天），三者的疗效无显著统计学差异，有效率达９０％ｔ４７１。

其中多西环素对于孕妇和哺乳期妇女及年龄＜８岁的儿童是相对禁忌的。

多西环素具有光敏反应，因此夏秋季发病的患者服用多西环素应注意避免日晒。

孕妇及哺乳期妇女除避免应用多西环素外，其余无特殊。

静脉应用头孢曲松虽然有效，但并不优于上述口服药物治疗，并且相关副反应发生率增加【４引。

大环内酯类抗菌素不推荐作为一线治疗，但当患者不耐受或禁用多西环素、阿莫西林和头孢呋辛酯时，可以选用阿奇霉素５００ｍｇ每天一次，疗程７．１０天，或克拉霉素（孕妇避免使用）５００ｍｇ每天２次，疗程１４．２１天，或红霉素５００ｍｇ每天４次，疗程１４．２１天，但是需要密切观察临床缓解情况，因有效率较低，复发率相对较高【４９１。

目前尚无数据支持或已经证实无效的治疗方法有第一代头孢菌素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类、万古霉素、甲硝唑、替硝唑、金刚烷胺、酮内酯类、异烟肼、磺胺、苄星青霉素Ｇ、氟康唑、抗菌药物联合或抗菌药物脉冲式给药、高压氧疗、静脉用丙种球蛋白（Ｗｉｇ）等。

早期神经系统表现在早期的外周神经系统受累表现有神经根病变、颅神经病变（面神经麻痹最多见）、多发性单神经病；中枢神经系统受累包括淋巴细胞性脑膜炎、脑脊髓炎等。

对于成年莱姆病早期急性脑膜炎或神经根病变，因头孢曲松具有较高的血脑屏障穿透力，指南建议一线治疗静脉应用头孢曲松２９每天一次，疗程１４天（范围１０一２８天）。

二线治疗选择静脉应用头孢噻肟２９ｑ８ｈ或者青霉素Ｇ每天１８００．２４００万Ｕ，分四次静脉应用。

对于不能耐受Ｄ．内酰胺类抗
４５
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菌素患者，多西环素每天２００ｍｇ一４００ｍｇ分两次，口服１０．２８天也是可以应用的。

当出现颅内高压时，糖皮质激素或乙酰唑胺甚至脑脊液分流术是必要的。

对于单纯周围性面神经麻痹而无中枢神经系统受累的患者，腰穿脑脊液检查阴性或临床无脑膜炎证据时，抗生素治疗可以避免发生后遗症，抗生素应用与治疗游走性红斑相同，疗程１４天（范围１０．２１天）。

心脏表现对于房室传导阻滞或心包炎的患者，口服或静脉用抗生素均可以选择，疗程１４天（１４．２１天）；对于出现晕厥、呼吸困难或胸痛以及高度房室传导阻滞或一度房室传导阻滞但ＰＲ间期＞；一３０ｍｓ的病人，应进行住院治疗并持续心电监测，并且采用非胃肠用抗生素如头孢曲松，治疗方法同莱姆病脑膜炎。

对于无心脏炎的门诊病人，可以应用口服抗生素，治疗方案同游走性红斑。

６．２晚期莱姆病
莱姆病晚期表现包括关节炎、脑炎、脑脊髓炎、周围神经病变、慢性肢端萎缩性皮炎、眼炎等。

莱姆关节炎对于不合并神经系统表现的莱姆关节炎患者，口服多西环素、阿莫西林或头孢呋辛酯２８天，效果良好；对于有神经系统受累客观证据的莱姆关节炎患者，静脉用头孢曲松则作为一线治疗，头孢噻肟或青霉素Ｇ作为替代治疗。

对于应用推荐疗程的口服抗生素结束后，仍然持续或反复发作关节肿胀的患者，应当再次给予４周疗程的口服抗生素或者２－４周的静脉用头孢曲松治疗，在此治疗期间，可以加用ＮＳＡＩＤＳ治疗；如果上述患者再次应用静脉用抗生素治疗后关节炎仍未缓解，并且关节滑膜液伯氏疏螺旋体ＰＣＲ检测阴性，此种情况被称为抗生素抵抗型关节炎，可能系因伯氏疏螺旋体感染后引发的机体免疫反应，Ｂｏｃｋｅｎｓｔｅｄｔ等１５０Ｊ在小鼠动物实验研究发现，感染伯氏疏螺旋体（Ｂ．ｂ）的小鼠经过抗生素治疗后，来自Ｂ．ｂ的一些抗原成分持续存在于关节软骨附近，体外可刺激单核巨噬细胞产生致炎因子ＴＮＦ．０【，可解释抗生素抵抗型慢性莱姆病关节炎发生的机理。

对于抗生素抵抗型关节炎患者则需要加用ＮＳＡＩＤＳ，或者关节腔注射糖皮质激素，或者加用ＤＭＡＲＤＳ如羟氯喹等；再不缓解者，关节镜滑膜切除术可以一定程度的减轻关节炎症。