替格瑞洛对PCI术后氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能及预后的影响研究

论著
China &Foreign Medical Treatment 中外医疗
替格瑞洛对PCI 术后氯吡格雷抵抗患者血小板
聚集功能及预后的影响研究
王婧，卢周舟，谷阳
淮安市第一人民医院心内科，江苏淮安 223300
［摘要］ 目的 评估针对PCI 术后氯吡格雷抵抗患者采用替格瑞洛对抗血小板聚集的治疗效果。

方法 随机选取2019年10月—2020年10月于淮安市第一人民医院治疗的60例冠心病患者，所有患者均确诊为氯吡格雷抵抗且接受经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention, PCI ）术，随机把患者分成观察组与对照组，各30例。

对照组患者于PCI 术后实施阿司匹林联合氯吡格雷治疗，观察组患者于PCI 术后执行阿司匹林联合替格瑞洛治疗，分析两组治疗效果。

结果 术后1个月、术后1年，观察组患者血小板聚集率分别为（33.88±10.05）%、（21.36±7.46）%，低于对照组的（42.18±12.67）%、（35.78±10.68）%，差异有统计学意义（t =2.811、6.063，P <0.05）。

术后1个月观察组谷草转氨酶、血肌酐水平高于对照组，差异有统计学意义（t =3.407、8.674，
P <0.05）。

治疗后两组预后状况基本接近，差异无统计学意义（P >0.05）。

结论 在治疗PCI 术后氯吡格雷抵抗患者时，采用替格瑞洛可有效降低氯吡格雷抵抗患者PCI 术后的血小板聚率。

［关键词］ PCI ；氯吡格雷抵抗；替格瑞洛；血小板聚集率；预后
［中图分类号］ R4 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2023）03(a)-0001-05
Study on the Effect of Ticagrelor on Platelet Aggregation Function and Prognosis of Clopidogrel Resistant Patients after PCI
WANG Jing, LU Zhouzhou, GU Yang
Department of Cardiology, Huai'an First People's Hospital, Huaian, Jiangsu Province, 223300 China
[Abstract] Objective To evaluates the therapeutic effect of antiplatelet aggregation using ticagrelor for patients with clopidogrel resistance after PCI. Methods Sixty patients with coronary artery disease admitted to Huai'an First People's Hospital from October 2019 to October 2020 were randomly selected for this study, all patients were diag‐nosed with clopidogrel resistance and underwent PCI. The patients were randomly divided into observation group and control group, 30 patients in each group. Patients in the control group were treated with aspirin combined with clopi‐dogrel after PCI, while patients in the observation group were treated with aspirin combined with ticagrelor after PCI. The treatment effects of the two groups were analyzed. Results At 1 month and 1 year postoperatively, the rates of platelet aggregation were (33.88±10.05)% and (21.36±7.46)% in the observation group, lower than (42.18±12.67)% and (35.78±10.68)% in the control group, the difference was statistically significant (t =2.811, 6.063, P <0.05). The levels of glutamic transaminase and blood creatinine in the observation group were higher than those in the control group at 1 month postoperatively, the difference was statistically significant (t =3.407, 8.674, P <0.05). After treat‐ment, the prognostic status of the two groups was basically similar, the difference was not statistically significant (P >0.05). Conclusion In the treatment of clopidogrel resistant patients after PCI, the use of ticagrelor was effective in re‐
ducing the rate of platelet aggregation after PCI in clopidogrel resistant patients.
DOI ：10.16662/ki.1674-0742.2023.07.001
[作者简介] 王婧（1989-），女，博士，主治医师，主要从事心血管疾病手术及介入治疗工作。

[通信作者] 谷阳（1986-），男，博士，副主任医师，主要从事心血管疾病的诊疗及冠心病介入治疗工作，E-mail ：******************。

1
中外医疗 China &Foreign Medical Treatment 论著
[Key words] PCI; Clopidogrel resistance; Ticagrelor; Platelet aggregation rate; Prognosis
对于冠心病，临床主要采用经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention, PCI）术治疗。

行PCI术后，需要对患者开展抗血小板治疗，防止出现支架血栓。

而抗血小板治疗的重要方法就是阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板方案。

在氯吡格雷代谢中，肝脏P450酶的活性发挥着至关重要的作用，然而，CYP2C19基因多态性特点使得P450酶活性产生差异，因此氯吡格雷也就无法有效抗血小板。

替格瑞洛属于新型二磷酸腺苷（adenosine di‐phosphate, ADP）受体拮抗剂，CYP2C19基因多态性无法干扰替格瑞洛抗血小板聚集的效果。

而临床把５μmol/L ADP诱导的剩余血小板聚集率高于40%定义为氯吡格雷抵抗[1]。

本文探讨针对氯吡格雷抵抗患者PCI术后采用替格瑞洛抗血小板治疗对患者血小板聚集功能及预后的影响，随机选取2019年10月—2020年10月淮安市第一人民医院收治的PCI术后冠心病患者60例参与研究，现报道如下。

1 资料与方法
1.1　一般资料
本次研究随机选取于本院治疗的60例冠心病患者，所有患者均确诊为氯吡格雷抵抗，且接受PCI 手术。

观察组男18例，女12例；年龄57~75岁，平均（66.1±5.4）岁；病程2~8年，平均（5.2±0.8）年。

对照组男20例，女10例；年龄60~74岁，平均（67.3±5.6）岁；病程2~9年，平均（5.5±1.2）年。

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2　纳入与排除标准
纳入标准：符合氯吡格雷抵抗的相关标准，即ADP诱导的血小板聚集率变化率<30%或ADP诱导的血小板聚集率≥70%[2]；患者家属了解此次研究目的，自愿参与。

排除标准：严重感染、恶性肿瘤、血液系统疾病者；有抗血小板治疗禁忌证者；药物过敏者。

1.3　方法
行PCI术前，所有患者均服用300 mg阿司匹林（国药准字H44022899，规格：0.3 g），300 mg氯吡格雷（国药准字H20213840，规格：75 mg），术后服用阿司匹林100 mg（qd）+氯吡格雷75 mg（qd），治疗5 d 后测定基线血小板聚集功能。

之后对照组继续服
用阿司匹林100 mg（qd）+氯吡格雷75 mg（qd）。

观
察组在首次测定血小板聚集功能后第2 天改变抗
血小板治疗方案为服用阿司匹林100 mg+替格瑞洛180 mg（国药准字H20213971，规格：90 mg），第3天起服用阿司匹林100 mg（qd）+替格瑞洛90 mg
（bid）。

两组均连续治疗7 d。

两组患者术后随
访1年。

1.4　观察指标
①血小板聚集功能。

采集两组患者不同时间段的空腹静脉血，包括行PCI术后1个月、行PCI术后1年，样本2 000 r/min离心操作，以5 μmol/L ADP 为诱导剂，采用型号为SC-2000的血小板聚集测试仪检测两组患者血小板聚集功能[3]。

②肝肾功能。

检测两组患者术前及术后1个月肝肾功能指标变化，检测指标包括谷草转氨酶、血肌酐。

③预后分析。

主要终点事件包括：全因死亡、非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中。

次要终点事件包括：中等出血（BARC2型）及小出血（BARC1型）。

1.5　统计方法
采用SPSS 23.0统计学软件分析数据，符合正态
分布的计量资料以（xˉ±s）表示，组间差异比较采用t
检验；计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验。

P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1　两组患者血小板聚集状况比较
术后1个月、术后1年，观察组患者血小板聚集
率较对照组更低，差异有统计学意义（P<0.05）。

见表1。

2.2　两组患者肝肾功能指标比较
两组术前肝肾功能指标状况比较，差异无统计
表1　两组患者不同时段血小板聚集情况比较[(xˉ±s)，%] Table 1　Comparison of platelet aggregation in different periods between two groups of patients[(xˉ±s)，%]
组别
观察组（n=30）
对照组（n=30）
t值
P值
术后1个月
33.88±10.05
42.18±12.67
2.811
0.007
术后1年
21.36±7.46
35.78±10.68
6.063
<0.001
2
China &Foreign Medical Treatment 中外医疗
论著学意义（P >0.05）。

术后1个月观察组谷草转氨酶、
血肌酐水平高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。

见表2。

2.3　两组患者预后状况比较
两组全因死亡、非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中以及出血率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。

见表3。

3 讨论
急性冠脉综合征属于比较多见心血管疾病，诱发疾病的重要因素是冠状动脉中不稳定粥样硬化斑块发生破裂导致释放大量促凝物质，血小板聚集，进而产生完全或不完全闭塞性血栓，致使冠状动脉病变血管被阻塞，引发心肌缺血，所以，救治患者的核心就是抗血小板聚集。

临床往往采用PCI 术治疗冠心病患者。

此技术主要是通过导管技术，再通狭窄甚至被阻塞的冠状动脉管腔，改善心肌血液灌注[4]。

行PCI 术后，绝大部分患者的血管实现再通，心肌细胞血流恢复，维持持续供氧，减少心肌受到更大损伤，促使心功能尽快恢复，增强患者的生存概率。

相关研究发现，冠心病患者会产生血栓是因为患者体内释放炎症因子，以及激活血小板，在存在大量血栓时实施PCI 术就会引起血栓脱落、毛细血管被堵塞的情况[5-6]。

因此，行PCI 术前，应先降低血小板凝聚风险。

针对行PCI 术患者，临床往往选择抗血小板的
治疗方法展开治疗，其中阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板的治疗方法为临床主要治疗手段。

不过，相关研究人员发现，采用常规剂量的氯吡格雷治疗冠心病患者时，部分患者会有急性血栓事件发生，不同的患者其对于氯吡格雷治疗的反应性存在很大区别，不少患者出现“氯吡格雷抵抗”情况[7-8]。

氯吡格雷抵抗，又称为“氯吡格雷低反应性”，指使用常规剂量的氯吡格雷治疗后，患者的血小板聚集率无法降低至有效水平[9]。

相关文献指出，血小板出现活化是受到其表面P2Y12受体结合ADP 比率的直接影响，只有降低P2Y12结合ADP 的概率，才能降低血小板活化[10]。

而临床普遍选择氯吡格雷作为P2Y12受体拮抗剂，其与阿司匹林联合应用，可以有效对抗血小板聚集。

而要想充分发挥氯吡格雷的作用，需要患者体内代谢酶转化为活化产物，因此药物也就无法快速起效，对抗能力弱，能够不可逆地控制P2Y12受体，术后血小板功能不能尽快恢复。

此外，在使用氯吡格雷过程中，不能充分掌控不良反应，其使用范围受到制约。

故要探寻到更有效的治疗药物。

替格瑞洛是新型抗血小板药物，属于环戊基三唑嘧啶类，可以可逆性地与P2Y12受体结合，能够充分阻隔腺苷二磷酸中的血小板活化聚集，在无需输送信号并转变机体构象的条件下发挥其功效，停止用药后，血小板功能可以快速恢复[11-12]。

应用替格瑞洛对抗血小板凝聚时，药物到患者体内，可以快速被吸收，约1.5 h 血药浓度就可以达到峰值，通过CYP3A4分解，转化成AR-C124910XX 活性代谢物，进而有效控制血小板活性[13]。

替格瑞洛以活性方式存在，不需要通过肝脏的生物转化，不会被肝脏CYP2C19基因多态性所干扰，药物进入患者机体后，其药效可以快速发挥[14-15]。

相较氯吡格雷，替格瑞洛的功效可以快速发挥，降低出现PCI 术支架血栓概率，并且有效控制血小板。

本次研究中，术后1个月和术后1年观察组中
表2　两组患者肝肾功能指标比较(x
ˉ±s )Table 2　Comparison of liver and kidney function indicators
between the two groups of patients (x
ˉ±s )组别
观察组（n =30）对照组（n =30）t 值P 值
谷草转氨酶（U/L ）术前
23.81±3.6623.89±3.510.0860.931
术后1个月30.18±5.7725.48±4.883.4070.001
血肌酐（μmol/L ）术前
97.88±7.1797.91±6.950.0160.987
术后1个月
122.18±8.22103.59±8.388.674
<0.001表3　两组患者预后状况比较[n (%)]
Table 3　Comparison of patient outcomes between the two groups of patients[n (%)]
组别观察组对照组χ2
值
P 值
例数3030
全因死亡0（0.00）
4（13.33）2.4110.121非致死性心肌梗死
0（0.00）
4（13.33）2.4110.121不稳定型心绞痛
1（3.33）
7（21.21）3.6060.058缺血性脑卒中0（0.00）
5（16.67）3.4910.062中等出血3（10.00）1（3.33）0.2680.605
小出血5（16.67）3（10.00）0.1440.704
3
血小板聚集概率（33.88±10.05）%、（21.36±7.46）%低于对照组（42.18±12.67）%、（35.78±10.68）%（P< 0.05）。

观察组术后1个月的谷草转氨酶、血肌酐水平（30.18±5.77）U/L、（122.18±8.22）μmol/L高于对照组（25.48±4.88）U/L、（103.59±8.38）μmol/L（P<0.05）。

两组预后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

据此展开分析：目前，临床普遍使用的P2Y12受体拮抗剂就是氯吡格雷，且往往会联合阿司匹林应用，以有效对抗血栓。

替格瑞洛可以对患者ADP受体P2Y12产生直接作用，可以快速控制ADP介导的血小板活化与聚集；替格瑞洛是呈可逆性结合血小板ADP受体P2Y12，未出现构象改变，也无信号传输，其活性形态的转移不借助肝细胞色素P450同工酶的代谢，也不会被其干扰，服下替格瑞洛后，药物可以快速起效，有力对抗血小板聚集，并且疗效平稳[16-17]。

对于
存在氯吡格雷抵抗的患者，则能够更好对抗血小板
聚集，其疗效强于氯吡格雷，可以较好地减少行PCI
术患者出现复合终点事件与心血管病死率，显著转
变预后。

刘超等[18]选取80例PCI术后氯吡格雷抵抗患者展开研究，将两组分成常规组与研究组，实验结
果显示：术后1个月与术后1年，研究组发生血小板
聚集概率分别为（33.76±10.03）%、（21.38±7.51）%，
远低于常规组的（42.04±12.61）%、（35.81±10.66）%
（P<0.05）。

研究组发生不良预后比率为2.5%（1/ 40），常规组为10%（4/40），两组数据对比，差异无统计学意义（P>0.05）。

此研究结果与本文中的相关研
究结果基本一致。

综上所述，针对PCI术后氯吡格雷抵抗患者采
用替格瑞洛治疗，可以有效降低氯吡格雷抵抗患者
的治疗后血小板聚集率。

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