调血脂药物的进展

lomitapide
反寡义核苷酸治 疗 LDL-C
前蛋白转化酶枯草溶菌 素 9（PCSK-9）抑制剂 REGN-727 、NVPLGT209、AMG-145
降低三酰甘油的药物
二十二碳六烯 酸（DHA）及 二十碳五烯酸 （EPA）
LCQ-908
甘油二酯
ε -3 脂肪
酸
酰基转移酶
（DGAT）抑 制剂
升高 HDL 的药物
血脂(Blood-Lipid)
• 血浆或血清中所含的脂质 • 主要有胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 磷脂 脂蛋白 引起高血脂症 乳糜烂 微粒(CM) 级低密度脂蛋白(VLDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 预防高血脂症
机体脂蛋白正常代谢图
临床应用的主要调血脂药物
1 他汀类调血脂药
胆酸螯合剂药物
胆汁 酸 1 考宋替兰，1999 年由日本 2 3 依替米贝，2002年 在 德国上市，由默克公司
和先灵葆雅公司开发
盐酸考宋维仑， 仑吉尔泰克斯制
MitsubishiTokyo公司开发， 在日本首次上市
药公司开发，
2000年美国上市
胆酸螯合剂
胆固醇吸收抑制剂
它靶向外源性胆固醇通 道，抑制肠道内饮食和 胆汁中胆固醇的吸收， 由默克公司开 依折麦布 发， 2002 年 首先在美国和 德国上市
在研他汀类药物pparpparppar过氧化物生激活受体通过调节脂肪酸异化作用胰岛素敏感性和组织能量平衡等发挥作用通过调控脂代谢基因而在脂肪酸贮存与糖代谢方面等发挥重要作用新型贝特类选择性ppar激动剂不仅对ppar活性较高对ppar也有一定活性为ppar双重激剂可以促进cpt1amrna的表达水平并成剂量依循环尾部连接臂芳环中心酸性头部连接臂氯贝特骨架脂肪链来源于查尔酮和芪的脂溶性基团ppar混合型激动剂单纯激动ppar仅能调节血脂而同时激动ppar理论上则可以起到协同降低血糖的作用化合物tipp401的化学结构增强ppar活性conhch接臂增强ppar和ppar活性优选丙酸优选s构型乙基正丙基取代增强ppar活性4位大位阻基团取代增强pprs活性甲基乙基曾强ppar活性
1
胆固醇酯转移蛋白（ CETP ）抑制 剂
Anacetrapib
ApoA-1衍生磷脂HDL类似物 CER-001 喹唑啉 RVX-208
2
其他升高 HDL 的药物
其他治疗方法
darapladib 伐瑞拉迪 炎症相关标志物的抑制剂 动脉粥样硬化斑块
形成信号通路的直 AGI-1067
别嘌醇 接抑制剂 基因治疗
THANK YOU .
2 调血 脂药 3 贝特类药物 胆酸螯合剂
4 烟酸及其衍生物
5 胆固醇吸收抑制剂
6 中药来源的调血脂药物
调血脂药物作用机理
他汀类药物
羟甲戊二酰辅酶
在研他汀类药物
法国 NicOx 生物技术公司 研发 , 是一种阿托伐他汀 的 NO 释放衍生物，能够 增加血管舒张（NO供 体），降低 57% 的 LDLC ，目前处于临床研究阶 段。
美国 Furiex 制药公 司研发，能够增加肝 脏代谢，降低血浆暴 露量，目前在他汀类 不耐受患者中处于 II 期临床研究。
贝特类
吉菲贝特、氯贝特、非诺贝特 苯扎贝特、环丙贝特、非诺贝酸胆碱盐 通过调控脂代谢基因而在脂肪酸贮存 与糖代谢方面等发挥重要作用 通过调节脂肪酸异化作用， 胰岛素敏感性和组织能量 平衡等发挥作用
PPAＲα / γ
/ δ 混合型激动剂
单纯激动 PPAＲα 仅能调节血脂，而同时激动 PPAＲ γ /δ 理论上则可以起到协同降低血糖的作用
-CONHCH3, 型连 接臂增强 PPARα 和PPARδ活性 2-位和2-位Fபைடு நூலகம்代, 增强 PPARδ活性
O O
F O O
N H
OH
优选丙酸
F O F F
过氧化物 酶体增 生激活 受体
PPAＲα
PPAＲγ
PPAＲδ
新型贝特类
选择性 PPAＲα 激动剂
连接臂 循环尾部 芳环中心 连接臂 酸性头部 氯贝特骨架
来源于查尔酮和 芪的脂溶性基团
O
脂肪链 O OH O R
n
不仅对PPAＲ α 活性较高，对 PPAＲγ 也有一定 活性，为PPAＲα / γ 双重激剂， 可以促进CPT1A 基 因 mＲNA 的表达 水平，并成剂量依 赖型
制
常见药物
北京北大维信生物科技有限公司的血 脂康胶囊目前正在美国进行 II 期临 床研究。
康、地赐康、地奥心血康
中药降血脂活性成分
蛋白质类 主要指一些活性蛋白质、活性肽及一些氨基酸 黄酮类 等富有特殊生物活性的物质。因为这类蛋白质 黄酮类物质降血脂的作用机理主要通过抗氧化 中含有与胆汁酸相结合的组分，减少肝肠循环 皂苷类 作用实现。 的胆汁酸量，妨碍了胆汁酸的利用，增加排泄 苷类的降血脂机制是与胆固醇结合，阻断肝 量，从而抑制胆固醇的吸收和胆固醇在体内的 活性多糖 肠循环，减少机体对胆固醇吸收，达到降血 沉积 活性多糖降血脂的机理与蛋白质类似，增加 脂效果。 不饱和脂肪酸 肠的蠕动和促进胆固醇向胆酸转化，从而增 不饱和脂肪酸在体内与胆固醇结合生成熔点 加排泄量。 低、易于运转、代谢和排泄的酯，改变胆固 酚类成分 醇体内分布，减少血管壁中脂酯沉积，并能 多酚降血脂的作用机理与黄酮类似，也是通 生物碱类 改变脂蛋白组成和结构，增加细胞膜及脂蛋 过抗氧化作用和清除自由基来实现的。同时 通过提高高密度脂蛋白胆固醇含量、抑制脂 白的流动性，改善和保护血管壁功能 脉壁上沉积，促进不饱和脂肪酸对胆固醇的 蒽醌类 质过氧化、增强抗氧化酶活性等途径起到降 转运和清除，从而起到预防高脂血症，抑制 低血脂的作用。 萜类 动脉硬化形成。 其他类
不影响 TG 和脂溶性维
生素的吸收
中药来源的调血脂药物
减少外源性脂质在肠道的吸收 , 抑制内 源性脂质的合成以及调节脂质的代谢 作 用 机 研 究 进展 多年的研究发现有降脂 作用的中草药有 90 余种，
如：山楂、大黄、灵芝、
参三七、银杏叶等等。复 方制剂或中成药也很多 , 如 山丹芍药汤 ( 山楂、丹参和 赤芍) 、百草降脂灵(山楂 和丹参 ) 、降脂宁、血脂
N H
OH R3 R2O
R1
优选S-构型,乙基、正 丙基取代，增强PPAR α/δ活性
4-位大位阻基团取 代,增强PPRs活性
甲基、乙基曾强PPARα 活性;正丙基、正丁基取 代增强和PPARδ活性
化合物 TIPP-401 的化学结构
烟酸及其
临床 用药
烟酸、阿西莫司(乐脂 平)和烟酸肌醇脂 作用 靶点
调血脂药物的进展
报告人:姜杜 时间:2014年11月24号
背景
随着现代生活方式对传统生活习惯的改变，我国人民群众 的血脂异常情况越来越多见，血脂异常人群的数量逐年上升， 已经超过了总人口的一半 ，高血脂可以引起动脉粥样硬化， 导致心血管疾病高脂血症可导致动脉粥样硬化,继而引发高血 压、冠心病、心脑血管疾病等,全世界每年 3000 万人死于高 血脂引起的相关疾病，对人类健康危害显著。因而开发有效的 降血脂药物已成为全球关注的热点。
新型调血脂药物
降低 LDL：作用于脂质合成的药物 降低三酰甘油的药物
升高 HDL 的药物 其他治疗方法
降低 LDL：作用于脂质合成的药物
微粒体三酰甘油转运 蛋白（ MTP）抑制剂
Ｋ-604 酰基辅酶 A-胆固醇酰基 转移酶（ACAT）抑制剂 甲状腺类似物 Mipomersen
伊罗替罗、 Sobetirome、T-0681
衍生物
腺普酸环化酶
• G 蛋白偶联受体可以对脂细胞和免疫细胞中的烟酸进
研究 近况
行间接调控 • CVD 发病中烟酸与拉罗皮兰（前列腺素 D21 型受体 拮抗剂）合用被用于心脏保护与 HDL 的治疗，从而减 少脉管事件的发生 • 烟酸衍生物只有 ARI-3037MO（美国 Arisaph 制药公 司）正在招募健康受试者进行 I 期临床研究。