主要组织相容性复合体MHC

主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
概 念
组织相容性抗原
(histocompatibility antigen)： 通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原；
主要组织相容性抗原系统
(major histocompatibility antigen system, MHS)： 能引起较强移植排斥反应的抗原；
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，
直接参与T细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。
免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因
主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。
免疫功能无关基因
Ⅰ类基因及其产物
组织分布
所有有核细胞表面 HLA-C表达在绒毛滋养层细胞 高表达 淋巴细胞/5×105分子/细胞 Mφ，DC
histocompatibility-2，H-2：
H-2代表小鼠的MHC复合体
主要组织相容性复合体
(major histocompatibility complex)
概 念
MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，因为在自然界一般不发生 个体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统 定名显然是不确切的； MHC主要功能： T细胞分化发育
包容性(flexibility) ：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一
对一关系，而是一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽 段，由此构成两者相互作用的包容性
共同基序中以‘x’表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变；
同一MHC分子(特别是Ⅱ类分子)所要求的锚定残基往往不止一种氨基 酸，结果是，符合某一共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种
a2和b2结构域与Ⅰ类分子的a3相似， 与T细胞表面CD4受体结合
Ⅱ类基因及其产物
Ⅱ类分子抗原结合槽
两个a-螺旋(分别来自a1和 b1链) 组成凹槽的壁，使凹槽二头开放； 八条b-片层(分别来自a1和 b1链) 构成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。
Ⅱ类基因及其产物
Ⅱ类分子双二聚体
第三讲
主要组织相容性复合体
(Major Histocompatibility Complex, MHC)
主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
发 现 历 史
Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
赋於整个物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境及 各种病原体的侵袭。 MHC高度多态性是生物具有强大生命力的物质基础 。 对于某个体： 对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的 免疫反应的能力低下； 对于某个体： 疫苗研制考虑MHC的多态性；
对于某个体： 器官、组织、细胞移植需要配型等。
MHC结构及其多基因特性
主要组织相容性复合体
(major histocompatibility complex, MHC)
概 念
主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群/染色体区域 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA) ： 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLA 小鼠的第Ⅱ组抗原与肿瘤及移植排斥有密切关系，命名为
Ⅱ类基因及其产物
组织分布
APC (DCs， B cells，Mφ ) 活化的T细胞
Ⅱ类基因及其产物
a链和b链以非共价键组成异二聚体(dimer)
各有二个胞外结构域(a1、a2和 b1、b2)、穿膜区和胞质区组成
a1和 b1形成抗原肽结合槽
Ⅱ类基因及其产物
a链和b链以非共价键组成异二聚体(dimer)
主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
30年代中，美国免疫学家吉罗格· D· 斯奈尔( George D. Snell)研究和 培养出congenic小鼠，这些小鼠除了单个的位点或基因区不同外，其 他遗传学特性相同。
他通过该模型进行小鼠的组织移植实验提出: 不同个体间组织的可移
Naï ve mouse
Primary rejection of strain skin/e.g. 10 days
Transplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory.
低表达
肺、心、肝细胞、神经细胞 成纤维细胞、肌细胞
Ⅰ类基因及其产物
重链的基本结构
由三个胞外结构域(a1、a2、a3)、穿膜区和胞质区组成
远膜端的两个结构域a1和a2构成抗原结合槽
a3免疫球蛋白超家族(IgSF)结构域，是T细胞CD8分子结合部位
Ⅰ类基因及其产物
轻链的基本结构
轻链为b2微球蛋白(b2m)
主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
Peter C. Doherty
Rolf M. Zinkernagel
Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1996 for their discoveries concerning “the specificity of the cell mediated immune defense”
MHC复杂性的物质基础
多态性：
某基因座位、某个体最多只能有两个等位基因，分别来自父、母；
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
MHC Ⅰ HLA-A、B、C
MHC Ⅱ HLA-DR、DQ、DP
MHC的遗传学特点
共显性表达： 每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子； 连锁不平衡：HLA不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定
编码基因位于第15号染色体
稳定重链并使其有效表达于表面
Ⅰ类基因及其产物
抗原结合槽
二头封闭的凹槽，容纳抗原肽的最佳 长度为9个氨基酸；
其中第2位和第9位氨基酸为锚着残基
(b)
(anchor 插入凹槽，底部的 “袋”中，通过氢键 与Ⅰ分子结合 抗原肽中间隆起部位作为T细胞表位
被TCR识别。
(dimer of dimers)
两个抗原肽结合槽反向相互结合 与二个CD4分子结合
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
Ⅰ类分子结合的抗原肽
9个氨基酸多肽
Ⅱ类分子结合的抗原肽
13~18个氨基酸多肽 9个氨基酸为核心结合序列
Core binding sequence
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
植性是由细胞表面的特定抗原决定的，即组织相容性抗原(也称H抗原)
, 由H基因控制。
主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
1958年，法国免疫学家让· 多塞( Jean Dausset)在输血的患者体内发现 了抗白细胞的同种抗体，这一发现揭示了人类的HLA系统。 发现了人类白细胞抗原(HLA)和决定这些抗原的基因HLA基因，即相当于 小鼠的H基因;还证实人类和其他许多动物都具有MHC。
MHC分子有可能结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；
不同MHC分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共同基序。
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
MHC复杂性：
多态性
群体水平
多基因性 个体水平
有限的MHC分子 MHC I：3-6 MHC II：3-6 丰富的 TCR/peptides？ 1015~1018在
他建立的血清学方法为鉴定人类HLA抗原系统提供了有力的工具。
现已知有7种HLA型，即D、DR、DQ、DP、B、C和A。前4种称为Ⅱ类
抗原，后3种称为Ⅰ类抗原。
主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
美国医学家和免疫学家巴努· 贝纳塞拉夫( Baruj Benacerraf) 在研究 器官移植排斥现象时，发现了MHC (主要组织相容性复合体)中的免疫
吉罗格· D· 斯奈尔 ( George D. Snell)
让· 多塞 ( Jean Dausset)
Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1980 "for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions"
主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
澳大利亚病毒学和免疫学家彼得· C· 杜赫提( Peter C. Doherty)和瑞士
免疫学家罗夫· M· 辛克纳吉( Rolf M. Zinkernagel) 首次证明: 细胞毒 性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体(MHC)的限 制, 只能识别与自身表达的MHC相同的细胞。 进一步证实：T细胞所受的这种限制不是遗传决定的, 而是T细胞在胸 腺内发育过程中阳性选择的结果。
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
Immunogenetics of graft rejection
保证免疫应答
特异性的 物质基础
APC细胞/MHC分子 T细胞/TCR分子 细胞水平/克隆 基因重排
特异性免疫应答的启动与调节(提呈抗原)
MHC结构复杂： HLA是人体多态性最丰富的基因系统！ 是免疫遗传学的主要研究内容。
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
MHC复杂性的物质基础
MHC结构十分复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！
多基因性：
指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成 而编码产物具有相同或相似的功能 人Ⅰ类基因：B、C、A三个座位 人Ⅱ类基因： DP、DQ和DR三个亚区 多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；
应答基因( Ir) ，指出免疫现象由此基因所控制， 将免疫学在遗传学的
基础上推向了高潮。
3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础，并共同获得1980年诺贝
尔生理学或医学奖。
主要组织相容性抗原
(Major Histocompatibility Antigen)
巴努· 贝纳塞拉夫 ( Baruj Benacerraf)
Parental strains A
X
B
F1 hybrid (one set of ACCEPTED alleles from AxB Ax B each parent) Mice of strain (A x B) are immunologically tolerant to A or B skin REJECTED A B Skin from (A x B) mice carry antigens that are recognised as foreign by parental strains
Immunogenetics of graft rejection
Primary rejection of strain skin e.g. 10 days
Transfer lymphocytes from primed mouse
Lyc
Secondary rejection of strain skin e.g. 3 days
的频率出现；意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时 出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。
遗传与变异，自然选择的结果！
MHC多态性的生物学意义
MHC多态性：从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他(她)们对抗 原(病原体)入侵的反应性和易感性并不相同。
有 利 的 方 面 不 有 利 的 方 面