第十七章缓控释和靶向制剂-浙江大学药剂学课件-PPT课件

式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面 积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。 这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为慢 溶解材料的骨架产品。
1.成盐
弱酸或弱碱性药物经化学修饰成水溶性或难溶性盐 后，使药物溶出速度降低，吸收、分布、代谢、 排泄改变（减慢），血浓平缓，作用持久。

Matrix Diffusional System
3. 利用溶蚀作用(Erosion)

溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
3.成酰胺或其它化学修饰
头孢菌素经成酰胺修饰后，半衰期延长（如头孢三嗪）
2.控制粒子大小（胰岛素等）
3.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类 物质等） 4.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中 （HPMC、MC等）


2. 控制扩散速度

扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用。扩散 系 统 又 可 分 为 通 过 包 衣 膜 扩 散 （ 贮 库 型 ） （ reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrix devices）。 （1）通过包衣膜扩散（贮库型） 药物组成的芯即贮库，周 围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。 扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：
1.
一、药物的选择
1. 根据半衰期

一般t1/2太短或太长不适宜（<1h或 >24h）不适宜；半衰 期很短的药物，即t1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控 释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的 药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。但也有例 外，如硝酸甘油，半衰期很短，约 1~4分钟，由于其剂量很 小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。 半衰期很长的药物，即t1/2＞24h，一般也不必要制成缓释、 控释制剂，因其本身具有药效持久的作用。但也有特殊情况， 如地西泮t1/2为32h，美国药典收载地西泮缓释胶囊，不过 这种情况不多。多数药物在胃肠道的运行时间（由口至回盲 肠）是8~12h。因此，超过8~12h，使吸收增加困难。
三、缓释、控释制剂的处方与制备技术
（一）骨架型技术
不溶性骨架、溶蚀性骨架、亲水凝 胶骨架
（二）膜控技术（适于水溶性药 物）
（三）渗透泵技术
特点：释药恒定均匀，不受胃肠道pH值、 蠕动快慢、胃排空时间及个体差异的影 响。 组成：药物、半透膜材料（醋酸纤维素、 乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物等）、 渗透促进剂（调节片内渗透压，使内部 渗透压为外界的5~6倍，常用：乳糖、 果糖、葡萄糖、甘露醇及它们的混合物 等）、推动剂（聚羟甲丙烯酸烷酯、聚 氧乙烯、聚炳烯酸等） 类型：单室、双室

2. 根据药物吸收部位



如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在 服药后8~12h释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全 释放，就离开吸收部位，影响制剂的生物利用度。 如果药物吸收部位在小肠某些特定部位如硫酸亚铁主要吸收 部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部 分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完 全，则不利于吸收。 对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增加 药物在胃内的滞留时间。 此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛， 若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释 放后就被分解。


特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱 动力就不足，故影响药物的释放。
4. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性



剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛 等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如＞1g）， 剂型容量受到限制，不便口服。 通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型， 一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随 时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜 制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物， 也不宜制成缓控释制剂。 下列类型药物适于制备缓释、控释制剂：抗心律失常药、 抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮 喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、 KCl等。浓度依赖型抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖 于峰浓度，原则上不宜制成缓释制剂。个别药物制成缓释、 控释制剂，严格控制适应症，属特殊情况。


式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药 物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度， 为膜内外 药物的浓度差。 此种系统的优点为可以达到零级释放。
Schematic representation of a reservoir diffusion device


（2）通过骨架扩散（骨架型） 骨架型是药物均匀分散在 聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架， 使固体药物不断溶出。 此种骨架片中药物释放是通过骨架中扩散进行的，该过程 符合Higuchi方程。
特点
对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以
减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次， 缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。可 以提高病人服药的顺应性，使用方便。 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低 药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达 到最大的药效。
3.根据药物的溶解度

溶解度很低（＜0.01mg/ml）的药物，其本身就有延效 作用，因为药物在胃肠的释放过程受药物溶出的限制。受 溶出速度限制吸收的药物有地高辛、灰黄霉素和水杨酰胺。
对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该 限度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释 放取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放， 则难以吸收。
三、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1. 药物的性质 解离度与水溶性（0.1g/L） 分配系数 稳定性 剂量大小（0.5~1.0g） 2. 生物因素 生物半衰期（小于1小时、大于12小时不宜） 吸收 代谢（首过效应） 昼夜节律 药物的运行状态
（二）缓释、控释制剂的设计
药物的选择（半衰期2~8h） 2. 设计要求：生物利用度，峰浓度 与谷浓度之比

式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为 骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架 中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。 此类制剂易于制备，而且高分子量的药物也可应用，但不 易达到零级释放，控制扩散骨架系统的制剂如 Abbtt 厂生 产的Ferro-Gradumet（硫酸亚铁）。

式中, dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数， 为渗透压 差， A为膜的面积，L 为膜的厚度， Cs为药物的溶解度。公式右 边的 、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过 程为零级过程。


5. 采用离子交换法(Ion-exchange)


带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离 子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。 树脂+ - 药物- + X- → 树脂+ - X- + 药物或 树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+ X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中 扩散出来。 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂 的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服， 药物在胃肠液中被交换而释放。 Pennwalt 公 司 生 产 的 Ionamin 胶 囊 ， 就 是 芬 特 明 （ Phentermine ）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适 用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大 的药物不适于制成药树脂。
类型
骨架型：亲水凝胶、小丸、微球等 膜控型：微孔膜包衣片（小丸）、微
囊、包衣微球、肠溶胶囊等 渗透泵型：渗透泵片（胶囊）等 脉冲式或自调式 植入型
常用辅料（除赋形剂、附加剂外） 阻滞剂：疏水性强的脂肪类或蜡类（溶 蚀性骨架、缓释包衣），肠溶材料（包 衣阻滞）
骨架材料：疏水性骨架（脂肪、蜡
1）红霉素注射剂每6h给药一次，每次0.2~0.5g； 但红霉素乳糖酸盐（水溶性）8~12h给药一次， 每次0.1~0.2g
2）青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）； N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。
2.成酯
药物经成酯修饰后，对药物理化特性有显著影响，易改变药 物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢、排泄）。酯类 具有生物可逆性。药物成酯后，进入人体一般方能水解和 酯酶分解为醇或酚和羧酸而发挥药效。 1）醇类药物的酯化：一系列醇类药物经酯化后水溶性减小， 药效延长，如：雌二醇的苯甲酸酯等。 2）核黄素及其月桂酸酯，后者用药一次可保持60~90天有 效。
（四）生物粘附技术
卡波普、HPC、CMC
（5）植入剂
类型
生物相容、生物不降解型：硅橡胶、聚 酰胺、乙烯-醋酸乙烯共聚物 生物降解型：聚乳酸、丙交酯-乙交酯共 聚物、聚已内酯、壳聚糖等 微型泵
长效注射剂 混悬型长效注射剂 乳浊型长效注射剂
缓释与控释技术所用材料



缓释与控释制剂除了制备该制剂所用的成型材料外，主要 的是要选择质量优良性能可靠的缓、控释材料，常用的缓 释控释材料有发下几类： 一、羟丙甲纤维素 (Hydroxypyropyl methylcellulose) 羟丙甲纤维素（ HPMC）可溶于40℃以下冷水中，可溶于 70%的乙醇中，在热水中凝胶化。 低粘度级别（5~50mPa•S ， CP= mPa•S ）可作粘合剂 或薄膜包衣材料，高粘度（ 4000~100000 mPa•S ）的 可用作缓释控释材料。美国药典 24 版收载 4 种规格，缓释 控释常用其中2种，即2208与2910， 国外商品常用的有 Methocel 和 Metolose 。国内也有类似 规格产品生产。
缓释与控释技术所用材料

二、乙基纤维素(Ethylcellulose) 乙基纤维素( EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙 醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。 根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。 常用的有7、10、20、45和100mPa•S，规格不同，粘 度也不同，按数字大小由低至高。
第十七章 缓释、控释制剂
一、概述
定义 缓释制剂：用药后能在较长时间内持 续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：药物能在预定的时间内自 动以预定速度释放，使血药浓度长时 间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 迟释制剂：包括胃滞留、小肠迟释和 结肠迟释的制剂。
Types of Dosage Forms
类）、亲水凝胶骨架（MC、CMCNa、HPMC、PVP等）、不溶性骨 架（EC、丙烯酸树脂等） 包衣材料： 增稠剂：
二、缓释、控释的原理和方法
二、实现缓释的方法


1. 控制溶出速度
可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂。例如将 药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣， 与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。 溶出过程服从Noyes-whitney方程，即
包衣 制成微囊 制成不溶性骨架片剂 增加粘度以降低扩散速率 制成乳剂 植入剂
3、溶蚀与扩散、溶出结合
4、渗透压原理 渗透泵制剂
5、离子交换作用


4. 利用渗透压原理(Osmosis)

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口 服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成， 外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但 药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过 半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压 的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药 物溶解殆尽。 渗透压释药原理可进一步用下式说明：