肝炎治疗的进展情况

慢性乙型肝炎治疗的进展情况
目前，关于慢性乙型肝炎的治疗，都局限在长期用药。

因此，在初始治疗，应仔细衡量患者的年龄、肝脏疾病的严重程度、可能出现的反应、可能的潜在不良反应和并发症的出现。

除了存在禁忌症和早期没有应答的患者，需要特殊治疗，INF-α LAM或ADV均可作为代偿期肝脏疾病起始治疗的药物。

INF-α的优点是治疗时间短，持久的应答反应和不存在耐药基因突变。

INF-α的缺点是价格昂贵和副作用大。

相对而言，LAM价格比较低廉（如果用药1年）和比较容易接受，但长期用药可使治疗效果下降。

服用LAM的时间越长，出现耐药基因突变的可能性也回随之增加，使疾病出现反复，回到治疗前的状态，在一些患者甚可以出现更严重的肝脏病变。

ADV主要对LAM的耐药菌株有很好的治疗效果，并且在ADV治疗初期很少出现耐药现象，ADV的价格比LAM昂贵许多，但对药物应答持久性、长期服药安全性和出现耐药可能性，仍需继续观察研究。

这3种药物均被FDA批准为治疗慢性乙肝的一线用药。

在选择一线药物进行抗病毒时，对于患者和医生，不要考虑长期服药的安全性和药物疗效，还要考虑到药物价格、定化验检查和临床检查。

表1 治疗慢性乙型肝炎的对比
α干扰素拉米夫定阿德夫韦
用药指征
HbeAg+、转氨酶正常不适合不适合不适合HbeAg+的慢性肝炎适合适合适合HbeAg-的慢性肝炎适合适合适合
治疗时间
HbeAg+的慢性肝炎 4-6月≥1年≥1年HbeAg-的慢性肝炎 1年 >1年 >1年给药途径皮下注射口服口服或其他
不良反应多可忽略肾毒性
耐受性无 1年大约20% 1年没有
5年大约70% 2年大约3%
费用（治疗1年时间）昂贵低廉介于中间
表2 慢性乙型肝炎的治疗
HbeAg HBVDNA* ALT 治疗阶段
+ + ≤2倍治疗效果不理想，应随访，当转氨酶升高时再进行治疗
+ + >2倍 INF-α LAM或ADV均可初始治疗
治疗终点：发生HbeAg至抗- Hbe血清学转化
疗程
INF-α 16周
拉米夫定至少1年，出现血清学转化再服用3-6
月
阿德夫韦至少1年
应用INF-α无应答或存在INF-α禁忌症，改用LAM 或ADV
出现LAM耐药，改用ADV
— + >2倍 INF-α LAM或ADV可进行初始治疗，因为需要
长期治疗，应用INF-α或ADV更为理想
治疗终点：ALT持续正常和PCR检查HBVDNA阴
性
疗程
INF-α 1年
拉米夫定大于1年
.阿德夫韦大于1年
应用INF-α无应答或存在INF-α禁忌症，改用LAM 或ADV
出现LAM耐药，改用ADV
— + ≤2倍不需治疗
± + 肝硬化代偿期应用LAM或ADV
失代偿期应用LAM或ADV，也可进行联合治疗，建
议肝移植，INF-α禁忌
±—肝硬化代偿期：随访
失代偿期：建议肝移植
HBVDNA>105拷贝/毫升为阳性
4.HbeAg阳性的慢性乙肝患者：
A.对于代偿性肝病病人应在确定是否能出现e抗原自然阴转后，延迟3～6个月再治疗。

治疗后可有病毒学、生化、组织学的反应（Ⅰ），也可以改善临床症状（Ⅱ－3）。

治疗时首先应考虑α－干扰素、拉米夫啶、阿德福韦，因为三者疗效相近。

B.ALT持续正常或轻度升高（小于正常值2倍）。

这部分病人先不考虑治疗。

ALT 反复波动或轻度升高的情况下应做肝活检，如果病理呈中度或重度炎症性坏死则应立即抗病毒治疗。

C.儿童ALT升高超过正常值2倍。

如果ALT在这个水平升高超过6个月，应考虑抗病毒治疗（Ⅰ）。

α－干扰素、拉米夫啶均可用来治疗儿童慢性乙型肝炎。

5.e抗原阴性的慢性乙型肝炎（血清HBV DNA>10^5copies/ml，ALT升高超过2倍或肝活检呈中、重度炎症改变）应接受抗病毒治疗（Ⅰ）。

可首选α－干扰素、拉米夫啶或阿德福韦（阿德福韦Ⅰ，α－干扰素、拉米夫啶Ⅱ－1）。

对于需要长期治疗的病人，可推荐使用α－干扰素、阿德福韦。

6.如果对于α－干扰素治疗无应答，在病人具有良好的依从性的前提下，可考虑改用拉米夫定或阿德福韦治疗（Ⅰ）。

7.单用拉米夫定出现病情加重的病人，如伴有肝病恶化，失代偿性肝硬化，肝移植后再发生乙肝或需要同时应用免疫抑制剂治疗，应应用阿德福韦（Ⅱ－1）。

8.代偿性肝硬化病人最好使用拉米夫定或阿德福韦治疗，因为与α－干扰素相关的肝病活动有引起肝病失代偿的风险。

9.失代偿性肝硬化病人应考虑拉米夫定治疗（Ⅲ－3）。

阿德福韦可作为拉米夫
定的替代药物，对于这部分病人而言，尽管阿德福韦作为这类患者作为首选用药尚在评价中。

如果使用阿德福韦，应密切监测肾功能，通常每1～3个月检查一次血中的尿素氮和肌酐。

治疗应与移植中心协商，α－干扰素禁用于失代偿肝硬化患者。

10.非活动的表面抗原携带状态不建议进行抗病毒治疗。

用药剂量
11.α－干扰素给药途径为皮下注射。

A.成人推荐剂量为500万单位日一次或1000万单位每周3次。

B.儿童推荐剂量为600万单位/M2，每周3次，最大剂量不超过1000万单位。

C.e抗原阳性的患者疗程16周。

D.e抗原阴性的患者疗程12个月。

12.拉米夫定口服给药。

A.成人如果肾功正常无合并HIV感染，推荐剂量为100mg/日
B.儿童用量为3mg/kg.d，最大不超过100mg。

C.e抗原阳性的慢性乙肝病人疗程最少1年（Ⅰ）。

对于已经出现e抗原血清学
转换的病人应在出现转换后继续巩固治疗3～6个月，以降低治疗后复发。

对于e抗原未出现血清学转换的病人应继续治疗。

对于出现拉米夫定耐药变异株而病毒反跳的病人，亦应继续抗病毒治疗，因为利大于弊（基于临床评估、ALT水平、HBV DNA水平）。

D.e抗原阴性的慢性乙型肝炎病人，拉米夫定使用至少1年，但是最佳疗程尚
未确定。

E.在合并HIV感染的慢性乙肝病人，单独或和其他抗逆转录酶抑制剂同时使用
情况下，拉米夫定给药为 150mg 日二次。

13.阿德福韦口服给药
A.成人阿德福韦的推荐剂量为10mg 日一次。

B.e抗原阳性的慢性乙肝病人疗程最少1年，好处与风险相比较
C.对于HbeAg阴性的慢性乙型肝炎病人疗程推荐大于1年。

长疗程对于持续应答是必要的，但最佳疗程及长疗程所带来的疗效与风险比尚待确定。

D.对于拉米夫定耐药突变者的推荐的疗程尚未确定。

对于失代偿性肝硬化或移植后感染的病人尤其需要长期治疗。

对于失代偿性肝脏疾病，改用阿德福韦后继续应用拉米夫定似乎并无益处，但重叠应用2-3个月可减少在转换药物期间肝炎活动的危险。

接受免疫抑制或细胞毒素治疗的乙肝携带者的抗病毒预防治疗的建议
14. 对HBV感染的高危人群，在开始化学治疗或免疫抑制治疗前，应做HBsAg 检测。

15.对于患癌症开始进行化疗或要接受一段时间的免疫抑制治疗的HBV携带者，推荐应用拉米夫定行预防性抗病毒治疗，并持续到化疗或免疫抑制治疗结束6个月后。

最新上市的抗HBV的药物——恩替卡韦
也是核苷类似物，但抗病毒作用强大，用药剂量明显小于拉米夫定和阿德福韦，由于禁进行了1年的临床观察，尚未发现耐药的病例。

试验表明恩替卡韦不仅有较强的抗病毒能力，而且由于不同的作用机制，长期应用耐药的发生率
较低。

其他相关的研究显示，它是新的很有希望的核苷类抗病毒药物，对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎。

对于转氨酶正常的患者同样有抗病毒作用，对于拉米夫定耐药的患者提高用药剂量可以取得良好的抗病毒疗效。

参考文献
1.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations.
Hepatology. 2004; 39 (3): 857-861.
2.Kao J H, Chen D S. Global control of hepatitis B virus ncet Infect
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3.Sustained viral load and ALT reduction following 48 weeks of Entecavir
treatment in subjects with chronic hepatitis B who have failed Lamivudine Hepatol 2002, 36 (N04, pt2). A 550
进一步阅读
乙型肝炎防治指南，由中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会制定。

思考题
1.慢性乙型肝炎是否需要持续治疗？
2.慢性乙型肝炎治疗的关键是什么？
慢性丙型肝炎治疗方案
治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。

（一）HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量2106拷贝/ml者，可选用下列方案之一：
1．PEG-IFN 联合利巴韦林治疗方案：PEG- IFN -2a 180μg, 每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林 1 000 mg/d，至12周时检测HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级，则考虑停药；(2) 如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；(3) 如HCV RNA未转阴，但下降2个对数级，则继续治疗到24周。

如24周时HCV RNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。

2．普通IFN 联合利巴韦林治疗方案：IFN 3～5 MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林 1 000 mg/d，建议治疗48周。

3. 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN 、复合IFN 或PEG-IFN，方法同上。

（二）HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量<2106拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一：
1．PEG- IFN 联合利巴韦林治疗方案：PEG- IFN -2a 180μg，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800 mg/d，治疗24周。

2．普通IFN联合利巴韦林治疗方案：IFN 3 MU，每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林800～1 000 mg/d，治疗24～48周。

3. 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN 或PEG-IFN 。

注: (1) 国外文献报道，PEG-IFN -2b(1.0～1.5μg/kg)与PEG-IFN -2a (180μg)每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服48周，两法治疗丙型肝炎的SVR 率相似，前者在我国也即将被批准上市；(2) 在采用普通IFN 治疗时，有人采用所谓“诱导疗法”，即每天肌肉注射IFN 3～5 MU，连续15～30d，然后改为每周3次。

国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能否提高疗效尚不肯定；(3) 利巴韦林用量参考：体重>85 kg者，1 200 mg/d；65～85 kg 者1 000 mg/d；< 65 kg者，800 mg/d。

有文献报道，利巴韦林的有效剂量为> 10.6 mg/kg体重。

（三）对于治疗后复发或无应答患者的治疗
对于初次单用IFN 治疗后复发的患者，采用PEG- IFN 2a或普通IFN 联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47％，60％)；对于初次单用IFN 无应答的患者，采用普通IFN 或PEG- IFN 2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低（分别为12％～15％和34%～40％）。

对于初次应用普通IFN 和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG- IFN 2a 与利巴韦林联合疗法。

十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法
（一）IFN 的主要不良反应
为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。

1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN ，或在注射IFN 同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。

随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。

2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。

如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L，血小板< 50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。

如中性粒细胞绝对数≤0.50×109/L，血小板< 30×109/L，则应停药。

对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。

其中抑郁是IFN 治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。

因此，使用IFN 前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。

抗抑郁药可缓解此类不良反应。

对症状严重者，应及时停用IFN 。

4．IFN 可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。

多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。

5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。

（二）利巴韦林的主要不良反应
利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。

1．及时发现溶血性贫血：需定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。

在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。

当Hb降至100g/l时应减量；Hb80g/l时应停药。

2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。

3．其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。

参考文献
1Alberti A, Benvegnu L. Management of hepatitis C. J Hepatol, 2003, 38(Suppl.
1):S1014-S118.
2Di Ciommo V, Russo P, Rava L, et al. Interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C in children: a meta-analysis. J Viral Hepat, 2003, 10:210-214.
进一步阅读
1.丙型肝炎防治指南，由中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会制
定。

2.Fabrizi F, Dulai G, Dixit V, et al. Meta-analysis: interferon for the treatment of
chronic hepatitis C in dialysis patients. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18:1071-1081.
思考题：
1.急性丙型肝炎是否需要抗病毒治疗？为什么？
2.慢性丙型肝炎患者如果肝功指标基本正常是否需要抗病毒治疗？为什么？
肝吸虫研究进展
华支睾吸虫病是由华支睾吸虫（Clonorchis sinensis，Cs）引起的一种人兽共患病，也称食源性寄生虫病，俗称肝吸虫病。

该病广泛流行于东南亚地区及我国大部分省市，如吉林省、广东等地区。

估计全球华支睾吸虫感染者达1200多万人。

卫生部于2001年6月～2004年底在全国31个省、自治区、直辖市组织开展了人体重要寄生虫病现状调查，华支睾吸虫标化感染率为0.58%，比1990年第一次全国调查的结果上升了75%，其中广东、广西、吉林3省（区）分别上升了182%、164%和630%，是吉林省目前较严重的寄生虫病。

华支睾吸虫寄生于肝胆管内，华支睾吸虫病患者轻者可表现为腹痛、腹泻、营养不良、肝肿大，重者可出现肝硬化、腹水、侏儒症、甚至引起肝癌。

流行病学调查和病理学研究已证实华支睾吸虫感染是原发性胆管性肝癌的重要诱因，严重影响人民的生命健康，是迫切需要解决的一个公共卫生问题。

目前治疗华支睾吸虫病主要使用吡喹酮、阿苯达唑，但不能解决重复感染，远期效果不满意，且华支睾吸虫病后免疫力不持久，人们食生鱼习惯一时难以纠正，致使发生重复感染，对人体造成极大的危害；由于诊断的难度，使临床上还常常出现误诊的病例，将华枝睾吸虫病诊断为肝癌等病的屡见不鲜。

由于华支睾吸虫寄生于肝胆管内，数目一般较少，排卵数少且虫卵小，而且在患者感染4周后粪便中才能查出虫卵，粪检极易漏诊，因此血清学诊断是诊断该病的重要方法之一。

但是现有的免疫诊断试剂采用的是成虫提出的粗抗原，灵敏性低，特异性差。

一些重要的蛋白质对寄生虫在宿主体内的寄生过程，包括入侵、免疫逃避、生长、以及致病的影响至关重要。

研究这些蛋白质的结构和功能，并用分子生物学方法进行基因重组有助于研究开发抗寄生虫疫苗、药物以及免疫诊断试剂。

分子生物学的进展，使华支睾吸虫的一些蛋白质已经在基因、基因表达和功能研究方面取得了进展。

谷光甘肽S转移酶类（glutathioneS-transferasa，GSTs），是一种由多个基因编码的、多功能的同工酶，以膜结合形式或胞浆内二聚体形式广泛存在于多种生物体内，在生物体中最重要功能之一就是解除内、外源毒性物质的毒性，解除脂质超氧化物、α或β不饱和醛、脂质环氧化物的毒性，参与自由基损伤的DNA修复过程，是机体抗氧化反应的关键酶。

在抗吸虫感染，尤其是抗血吸虫感染中，已显示出有效的保护性免疫作用。

且与其他吸虫无交叉免疫反应性。

有研究表明GSTs与华支睾吸虫的代谢和生殖密切相关，因此GSTs作为多功能酶为华支睾吸虫在宿主体内存活起到重要作用。

华支睾吸虫的26kDaGST和28kDaGST的编码基因在原核表达也有催化活性。

参考文献
1.马健强，何伟潮.顺德市人群华支睾吸虫感染与预防控制工作回顾〔J〕.热带
医学杂志,2001，1（1）：91-93.
2.Hong SJ,KimTY，Kang SY,et al. Clonorchis sinensis:immunolocalization of 26
kDa glutathione S-transferase in abult worms 〔J〕. Exp Parasitol,2002,102(3-4):191-3.
进一步阅读
1.Kang SY, Ahn YY,Chung YB,et al.Molecular cloned and characterization of
Clonorchis sinensis 26 kDa and 28 kDa glutathione S-transferase:a potent serodiagnostic reagent 〔J〕.Parasitol Int,1998,47(supple)：211.
2.Hong SJ,LeeJY,LeeDH,et al.Molecular,cloning and chara-cterrization of a
mu-class glutathione S-transferase from Clonorchis sinensis〔J〕.Mol Biochem Parasitol,2001,115(1):69-75.
思考题
简述肝吸虫的治疗。