优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗 PPT课件

中性粒细胞减少
发热性中性粒细胞减 腹少泻 神经毒性° (3度) 脱发 (2度) 恶心 口腔炎
A组
FOLFIRI n = 110
25 6 14 0 24 13 10
FOLFOX n = 82 17 0 5 20 9 6 4
B组
FOLFOX n = 110
FOLFIRI n = 68
44
31
1*
1
11
9
– 在Kras突变型中，抗EGFR联合奥沙利铂是有害的 – 联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益
抗EGFR单克隆抗体联合化疗
所有的联合化疗方案都一样吗 ? •COIN的问题 •Nordic VII的问题 •AIO研究中的Xeliri-Xelox
抗EGFR MoAb联合静脉化疗一线治疗KRAS 野生型人群的获益
• 疗效与中位生存相同 • FOLFIRI一线治疗可使至肿瘤进展时间延长3个月 • FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少 • FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗 • FOLFOX二线治疗的缓解率更高 • FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势 • FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒
52 8.6 17.5
34 0.02
5.5 HR 1.72*
13.4 HR
1.29**
40 8.8 19.3
40 7.3 HR 1.29*
15.5HR 1.24**
mCRC中的KRAS
• Kras是抗EGFR MoAB疗效的重要预测因子 • 只有非Kras突变的患者可从EGFR MoAb治疗中获益
FOLFOX亚组 HR = 0.89 [97.5% CI 0.73–1.08] (ITT)
p = 0.1871
MEXICO研究: FOLFIRI-Bev vs XELIRI-Bev
PFS与OS 贝伐珠单抗 + XELIRI (n=72) PFS与OS 贝伐珠单抗 + FOLFIRI (n=73)
100%
24
30
0
6
12
18
24
30
No. at risk
Months
No. at risk
Months
PFS
72
OS
72
62
18
4
3
69
61
35
15
6
PFS
73
OS
73
64
12
5
2
2
68
61
34
14
8
Ducreux M. et al ASCO 2009
化疗药物相关的药物基因组学生物标志物
- 5FU: DPD, TS - 奥沙利铂: ERCC1? - 伊立替康: UGT1A1
Goldberg, JCO 2004 FOLFOX Tournigand, JCO 2004 FOLFIRI 后序贯FOLFOX
Hurwitz, NEJM 2004 IFL + 贝伐珠单抗 Saltz JCO 2008 FOLFOX + 贝伐珠单抗
Bokemeyer, Ann Onc 2011 FOLFOX + 西妥昔单抗 Douillard, JCO 2009 FOLFOX + 帕尼单抗
22.8 HR 0.85**
Folfo x 48 8
19.7
Folfox Pani
57*
10 HR 0.80*
23.9 HR 0.83**
mt Kras RR% PFS m OS m
36 7.7 16.7
31 7.4 HR 1.17** 16.2 HR 1.03**
* 显著性p值 ** 非显著性p值
二线至疾病进展时间
率 率
中位(月)
1.0
FOLFIRI 8.5
1.0
0.8
FOLFOX 8.1 0.8
0.6
0.6
Logrank
0.4
p = 0.21
0.4
0.2
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
月
0.0 0
中位(月) FOLFIRI 2.5 FOLFOX 4.1
6
12
18
月
总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率
1.0
0.8
HR = 1.04 [97.5% CI 0.93–1.16]
上限 ≤ 1.23
(非劣效性界限)
0.6
PFS 估计值
0.4
0.2
8.0 8.5
0
0
5
10
15
20
月
FOLFOX/FOLFOX+安慰剂/FOLFOX+贝伐珠单抗 XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐珠单抗
Cassidy J et al 2006 ESMO
5FU/LV
-推注
-连续输注
结肠癌的治疗药物
卡培他滨
优福定/LV
伊立替康
奥沙利铂
贝伐珠单抗
西妥昔单抗 帕尼单抗
瑞戈非尼 ……..
DPD
UGT1A1
KRAS
近十年来总生存获益逐步改善
Saltz, NEJM 2000 5-FU 推注 Douillard, Lancet 2000 5-FU静滴
Saltz, NEJM 2000 IFL Douillard, Lancet 2000 FOLFIRI
单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌
• 单克隆抗体的靶点有两条通路:
– 通过VEGF配体的血管生成 • 贝伐珠单抗 (安维汀®)
– 通过EGF受体的增殖通路 • 西妥昔单抗 (爱必妥®) • 帕尼单抗 (Vectibix®)
抗血管生成MoAb对mCRC一线治疗的影响
• 贝伐珠单抗, 一种人源化的VEGF MoAb是唯一获 批用于治疗转移性结直肠癌的药物
6.2
BIC-C Folfiri
7.6
BRITE
-
BEAT
-
CT+Bev 8.8 9.4
11.4
9.5 10.6 11.2 10 10.8
HR 0.63 p<0.001 0.83 =0.002
-
0.54 p<0.001
-
化疗基础上联合贝伐珠单抗一致地改善了PFS (相对改善范围: 17-71%)
Kras状态与一线化疗
25
30
N=1017; 826个事件 N=1017; 813个事件
NO 16966 PFS 化疗+ 贝伐珠单抗获益: XELOX与FOLFOX亚组
PFS 估计值
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
7.4 9.3
0
0
5 10 15 20 25
月
8.6 9.4
0 0 5 10 15 20 25
性，但增加上消化道毒性)
转移性结直肠癌的强化一线治疗
FOLFIRINOX/FOLFOXIRI
三药化疗方案FOL. FOXIRI治疗mCRC
©2007 by American Society of Clinical Oncology
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
CRYSTAL
OPUS
PRIME
wt
Folfiri
Kras
RR % 43
PFS m 8.4
OS m 20
Folfiri cetux 57 p=0.0001 9.9 HR 0.70* 23.5 HR 0.80*
Folfox
34 7.2 18.5
Folfox Cetux
57 0.002
8.3 HR 0.56*
34
1
9
13
3
0
1
3
° 特定修正的Levy量表
* 1例因毒性死亡
FOLFIRI/FOLFOX研究: 结论
• 一种互为一线的序贯治疗策略: • 适合绝大部分患者 • 中位生存期超过20个月
• 根据疗效与安全性资料: • FOLFIRI应作为一线治疗 • FOLFOX应作为二线治疗
一线FOLFIRI二线FOLFOX序贯的原理
月
XELOX+安慰剂 XELOX+贝伐珠单抗
N=350; 270 个事件 N=350; 258 个事件
XELOX亚组 HR = 0.77 [97.5% CI 0.63–0.94] (ITT)
p = 0.0026
FOLFOX+安慰剂
N=351; 277 个事件
FOLFOX+贝伐珠单抗 N=349; 255 个事件
100%
80%
80%
Survival rate Survival rate
60%
60%
40%
40%
20%
Median PFS : 9 months Median OS : 23 months
0%
20%
Median PFS : 9 months Median OS : 23 months
0%
0
6
12
18
n ORR (CR) %
A组
B组
FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P
109
81
111
69
53 (3)
15
54 (5)
4
0.68
ORR+SD % 中位TTP 中位生存 15个月无进展
79
63
14.4
20.4
49
81
35
11.5
0.65
21.5
0.90
40
疗效终点
一线至疾病进展时间
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位
-口服氟尿嘧啶 卡培他滨: 非劣效于 IV 5FU连续输注
-FOLFOX vs Xelox/Capox -FOLFIRI vs Xeliri/Capiri
NO 16966-1: PFS XELOX 显示非劣效: ITT分析达到主要终点
UGT1A1与伊立替康.
• UGT1A1使伊立替康活性代谢产物SN-38失活
• 包括3种主要的基因表型、结合胆红素(直接胆红素)以及失活的SN-38 • UGT1A1 *1/*1 (6/6), • UGT1A1 *1/*28 (6/7) • UGT1A1 *28/*28 (7/7) [10-15%的患者] • • UGT1A1 *28/*28 (7/7) 与毒性增加相关
无进展生存期
n
CRYSTAL2 - FOLFIRI ± 西妥昔单抗
• UGT1A1 *1/*1 (6/6) 与UGT1A1 *1/*28 (6/7) 可能从增加剂量中获益
UGT1A1表型与总胆红素水平
治疗前总胆红素 (mg/dl)
TA插入与缺失基因型
©2004 by American Society of Clinical Oncology
Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388
作者
伊立替康剂量 (mg/m2)
所有患者3/4 度血液学毒性
UGT1A12*28 (7/7)患 者3/4度
血液学毒性发生率
Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867–879
伊立替康的剂量强度疗效
• UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的 • 最多600 mg/m²单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m²
• 贝伐珠单抗联合所有化疗方案一线和二线治疗都 有活性
• 其耐受性资料可接受
化疗基础上联合贝伐珠单抗研究概览 PFS
CT
Kabbinavar 5FULV
5.6
Saltz NO10966
8
Folfox/Xelox
Hechts PACE
-
对照组 Oxali
TREE Oxali/5FU
7.1
Hurwitz IFL
• 应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗
• FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m²)
• RR: • 缓解持续时间: • TTP:
• OS: • R0切除: • 中位DI:
57% 11 m 9m 22 m 28% 117 mg/m²/w
Ducreux M. et al Oncology 2008 17-24
FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效
.
缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41%
R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12%
©2007 by American Society of Clinical Oncology
UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制
ANC最低值(μl-1)
©2004 by American Society of Clinical Oncology
TA插入与缺失基因型
Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388
伊立替康的剂量强度与耐受性
表2 伊立替康相关中性粒细胞减少与 UGT1A1状态及伊立替康剂量 (presented by Hoskins et al. )
VanCutsem, NEJM 2009 FOLFIRI + 西妥昔单抗
0
5
10
15
OS (月)
22.8 23.9
23.5
20
25
转移性结直肠癌的化疗基石
➢ FOLFOX 或 FOLFIRI ? ➢ 口服或静脉氟尿嘧啶类? ➢ 我们能找到最好的化疗基石吗?
互为1，2线序贯联合治疗
前瞻性、多中心、随机、III期研究
A组
R
直至进展
FOLFIRI
开普拓 180 mg/m2 IV + LV5FU
直至进展
B组 FOLFOX6
奥沙利铂 100 mg/m2 IV + LV5FU
Tournigand at al. J Clin Oncol 2004; 22: 23-30
FOLFOX6 FOLFIRI
直至 进展 直至 进展
疗效