幽门螺杆菌对克拉霉素耐药机制的研究进展

幽门螺杆菌对克拉霉素耐药机制的研究进展
林旭芳;陈军贤
【摘要】幽门螺杆菌(Hp)感染是胃炎、消化,陛溃疡的主要致病因素,并与胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤的发生密切相关.Hp耐药现象日趋严重,以克拉霉素为主,Hp的23S rRNA V区发生点突变是耐克拉霉素的主要机制.此文就Hp对克拉霉素的耐药作一综述.
【期刊名称】《国际消化病杂志》
【年(卷),期】2010(030)005
【总页数】3页(P257-258,296)
【关键词】克拉霉素;幽门螺杆菌;耐药机制
【作者】林旭芳;陈军贤
【作者单位】300153,浙江中医药大学第一临床医学院中西医结合消化专
业;300153,浙江中医药大学第一临床医学院中西医结合消化专业
【正文语种】中文
【中图分类】R9
幽门螺杆菌(Hp)感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素,与胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的发生密切相关。

近年研究表明,Hp感染在心脑血管性疾病、免疫性疾病、血液系统疾病、营养代谢性疾病和皮肤病等疾病的发病中起一定的作用。

因此,根除 Hp对治疗和预防上述疾病是十分重要的。

但 Hp 的耐药问题已经显得越来越突出,随着抗生素的广泛使用,Hp的耐药现象日渐严重,
而 Hp的耐药是导致相关疾病治疗失败的主要原因[1]。

尤其是对克拉霉素的耐药
尤为严重,并逐年上升。

因此,研究 Hp的耐药流行病学、耐药机制及避免耐药的对
策对指导临床用药显得十分必要,本文就 Hp对克拉霉素耐药作一综述。

克拉霉素被认为是根除 Hp最有效的抗生素,各国报道的原发耐药率范围从1%到41.9%不等。

土耳其87例功能性消化不良和十二指肠溃疡的 Hp菌株中对克拉霉
素原发耐药为27.6%[2],意大利40例Hp菌株中对克拉霉素原发耐药为21.9%[3]。

相反,荷兰和瑞典对克拉霉素原发耐药仅为1.0%和1.5%[4,5]。

Hp对克拉霉素耐
药有逐年升高的趋势。

日本东京地区 Hp对克拉霉素的耐药率从1995年的6.2%
上升到2001年的22.1%[6]。

北京地区 Hp对克拉霉素的耐药从1999年的10%
上升到2005年的41.9%[7]。

上海地区 Hp对克拉霉素的耐药率在1995年至1999年间,也从0上升到10%。

Hp耐药相关因素主要有性别、年龄、所患疾病及种族等。

许多研究发现在儿童和青少年中克拉霉素的耐药率高于成人,欧洲一项2002年至2006年对1233例儿童的研究显示克拉霉素耐药率达24%[8]。

美国一项对3624例患者的研究发现,女性患者对克拉霉素的耐药率明显高于男性[9];老年患者、患有非活动性溃疡患者对克
拉霉素的耐药率较高。

Glupczynski等[10]发现女性患者耐药率高于男性。

但是,
许多研究者[7,11]发现对抗生素的耐药与性别、年龄无关。

总之,关于抗生素耐药与性别、年龄和所患疾病关系的分析,各地的研究报道不尽相同,可能与选取人群的地
区以及样本的大小有关。

Hp的耐药主要还与抗生素的广泛使用有关,在抗生素严格管理的地区如瑞典,Hp的耐药很低,较少使用抗生素的农村地区 Hp的耐药也远低于城市,使用抗生素治疗失
败后 Hp的继发性耐药一般都在50%以上,甚至对多种抗生素耐药。

用药或根治失败可增加 Hp对各类抗生素耐药的机会。

Toracchio等[12]对意大利中部1998年至2002年间的406例消化不良患者进行药敏试验比较,初次用药对
克拉霉素产生的耐药率分别为23.4%,因再次用药而产生的耐药率分别为82.3%,表明再次用药产生耐药的机会增高。

同时也发现,从意大利女性患者分离到的 Hp菌株对克拉霉素产生初次耐药的现象十分常见。

表明 Hp对克拉霉素的耐药与用药史相关。

细菌的耐药可分为原发性(天然性)耐药和继发性(获得性)耐药,原发性耐药是由于细菌缺少对药物敏感的靶位,或细菌具有天然屏障使药物无法进入菌体;继发性耐药是指由于抗生素的广泛使用,细菌获得耐药基因,从敏感菌株变成耐药菌株。

一般认为Hp的耐药多为继发性耐药。

克拉霉素是新一代的大环内酯类药物,它的抗菌机制是药物进入细胞内,与核糖体紧密结合,作用于23SrRNA上的多肽转移环,抑制多肽转移酶,阻止肽链延长,从而抑制蛋白质的合成。

各国学者[11,13,14]对23SrRNA基因的突变进行大量的研究,证实耐克拉霉素Hp 菌株的23SrRNA较常出现A2143G、A2142G、A2144G、A2142C的突变,也有报道发现G2115A、G2141A、A2144T、T2182C、T2717C突变出现[14,15]。

Elviss等[11]发现英国中南部耐药菌株A2143G为(81.3%)。

De Francesco等[13]报道意大利耐药菌株出现的点突变A2143G(71.0%)、A2142G(15.7%)、
A2142C(13.3%)。

Kato等[16]报道日本儿童Hp临床分离株中92%克拉霉素耐药菌株23SrRNA上存在着A2144G突变。

Vega等[17]用PCRRELP等方法研究发现,儿童A2143G突变率(80.55%)要高于成人(46.66%,P<0.01)、且伴随高浓度MIC(2～64mg/L)。

成人A2142G突变率(36.66%)高于儿童(5.55%,P<0.01)、且也伴随高浓度MIC。

Khan等[18]报道孟加拉克拉霉素耐药菌株和T2182C突变有关,但Burucoa等[15]提出质疑。

Hao等[19]研究报道中国东北部克拉霉素耐药菌株出现G2224A、C2245T、T2289C新的点突变。

综上所述,Hp的23SrRNAV区发生点突变是耐克拉霉素的主要机制,点突变主要以
A2143G、A2142G、A2144G、A2142C为主。

突变位点、形式存在地区差异,有些新的点突变和克拉霉素耐药的关系尚存在争议,需进一步研究证实。

Hp耐药菌株的产生明显降低了根除治疗的疗效,给临床治疗带来了困难,因此对于Hp阳性的患者,在初次给予治疗时即应力争达到根除的效果,尽量避免耐药菌株的
产生。

为了减少 Hp耐药菌株的产生,可以考虑采取以下措施。

全球感染 Hp的人数超过50%,而我国属于Hp高感染率国家,并非所有感染 Hp的人均需要Hp根除治疗,应根据2007年8月中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌
学组庐山共识报告或2005年MaastrichtⅢ共识报告来掌握 Hp根除适应证。

任何一种抗生素的单独使用都很难达到根除效果,并且容易使Hp产生继发性耐药。

抗生素与铋制剂或质子泵抑制剂(PPI)联合应用不仅能减少Hp耐药菌株的产生,而
且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度。

克拉霉素和阿莫西林由于在胃内受胃酸影响较大,在选用时应尽量与PPI合用。

而当选择克拉霉素和甲硝唑
的三联方案时,M ETA分析表明选择雷尼替丁枸橼酸铋比选择PPI会获得更高的
Hp根除率。

按照正规方案治疗,普及和推广正规的治疗方案,让所有患者都能够得到规范化的治疗。

对于连续治疗失败者,建议间隔3～6个月之后再行 Hp根除治疗,因反复治疗
后会使 Hp发生球形变而对抗生素越来越不敏感。

免疫接种是在大规模人群中预防和控制感染性疾病的经典和有效的方法,目前已经
有很多学者致力于 Hp疫苗的研究,有些研究已进入临床试验阶段。

如将来能够研
制出可用于人类的高效无毒的 Hp疫苗,不仅可以减少患者的经济负担,而且可以避
免耐药菌株的产生,并能够对已产生抗生素耐药的菌株有效。

随着抗生素的广泛应用,Hp对克拉霉素的耐药率逐渐上升。

了解 Hp的耐药状况对选择正确的治疗方案有非常重要的作用。

目前,Hp对克拉霉素耐药的分子机制已基本明确,因此,研究和建立简便、快速、准确的耐药检测方法及研制出高效无毒用于
人类的疫苗,将对建立流行病学资料和指导临床合理用药有着重要的作用,提高 Hp 的根除率。

1 Lee JH,Shin JH,Roe IH,et al.Impact of clarithromycin resistance on eradication of Helicobacter pylo ri in infected adults.Antimicrob Agents Chemother,2005,49:1600-1603.
2 Baglan PH,Bozdayi G,Ozkan M,et al.Clarithromycin resistance p revalence and Icea gene status in Helicobacter pylori clinical isolates in Turkish patients with duodenal ulcer and functional dyspepsia.J
Microbiol,2006,44:409-416.
3 Marzio L,Coraggio D,Capodicasa S,et al.Roleof the p reliminary susceptibility testing for initial and after failed therapy of Helicobacter pylori infection w ith levofloxacin,amoxicillin,and esomep
razole.Helicobacter,2006,11:237-242.
4 Janssen MJ,Hendrikse L,de Boer SY,et al.Helicobacter pylori antibiotic resistance in a Dutch region:trends over h JMed,2006,64:191-195.
5 Sto rskrubb T,A ro P,Ronkainen J,et al.Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori strains in a random adult Swedish
population.Helicobacter,2006,11:224-230.
6 Rimbara E,Noguchi N,Tanabe M,et al.Suscep tibilities toclarithromycin,amoxycillin and metronidazole of Helicobacter pylori isolates from the antrum and corpus in Tokyo,Japan,1995-2001.Clin Microbiol Infect,2005,11:307-311.
7 Cheng H,Hu FL.The epidemiology of Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Beijing.Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2005,85:2754-2757.
8 Koletzko S,Richy F,Bontems P,et al.Prospectivemulticentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe.Gut,2006,55:1711-1716.
9 Meyer JM,Silliman NP,Wang W,et al.Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States:the surveillance of H.pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP)study,1993-1999.Ann Intern
Med,2002,136:13-24.
10 Glupczynski Y,Megraud F,Lopez-Brea M,et al.European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2001,20:820-823.
11 Elviss NC,Owen RJ,Breathnach A,et al.Helicobacter pylori antibiotic-resistance patterns and risk factors in adult dyspeptic patients from ethnically diverse populations in central and south London during 2000.J Med Microbiol,2005,54:567-574.
12 Toracchio S,Marzio L.Primary and secondary antibiotic resistanceof Helicobacter pylori strains isolated in central Italy during the years 1998-2002.Dig Liver Dis,2003,35:541-545.
13 De Francesco V,Margiotta M,Zullo A,et al.Prevalence of p rimary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy.J Antimicrob Chemother,2007,59:783-785.
14 Toracchio S,Aceto GM,Mariani-Costantini R,et al.Identification of a novelmutation affecting domain V of the 23S rRNA gene in Helicobacter pylori.Helicobacter,2004,9:396-399.
15 Burucoa C,Landron C,Garnier M,et al.T2182C mutation is not associated
w ith clarithromycin resistance in Helicobacter pylori.Antimicrob Agents Chemother,2005,49:868-870.
16 Kato S,Fujimura S,Udagawa H,et al.Antibiotic resistanceof Helicobacter pylori strains in Japanese children.J Clin Microbiol,2002,40:649-653.
17 Vega AE,Alarcón T,Domingo D,et al.Detection of resistance to clarithromycin in clinical isolates of Helicobacter pylori from children and adults.Rev Esp Quimioter,2003,16:53-57.
18 Khan R,Nahar S,Sultana J,et al.T2182C mutation in 23S rRNA is associated w ith clarithromycin resistance in Helicobacter pylori isolates obtained in Bangladesh.Antimicrob Agents Chemother,2004,48:3567-3569.
19 Hao Q,Li Y,Zhang ZJ,et al.New mutation points in 23S rRNA gene associated with Helicobacter pylori resistance to clarithromycin in northeast China.World J Gastroenterol,2004,10:1075-1077.
【相关文献】
1 Lee JH,Shin JH,Roe IH,et al.Impact of clarithromycin resistance on eradication of Helicobacter pylo ri in infected adults.Antimicrob Agents Chemother,2005,49:1600-1603.
2 Baglan PH,Bozdayi G,Ozkan M,et al.Clarithromycin resistance p revalence and Icea gene status in Helicobacter pylori clinical isolates in Turkish patients with duodenal ulcer and functional dyspepsia.J Microbiol,2006,44:409-416.
3 Marzio L,Coraggio D,Capodicasa S,et al.Roleof the p reliminary susceptibility testing for initial and after failed therapy of Helicobacter pylori infection w ith
levofloxacin,amoxicillin,and esomep razole.Helicobacter,2006,11:237-242.
4 Janssen MJ,Hendrikse L,de Boer SY,et al.Helicobacter pylori antibiotic resistance in a Dutch region:trends over h JMed,2006,64:191-195.
5 Sto rskrubb T,A ro P,Ronkainen J,et al.Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori strains in a random adult Swedish population.Helicobacter,2006,11:224-230.
6 Rimbara E,Noguchi N,Tanabe M,et al.Suscep tibilities toclarithromycin,amoxycillin and metronidazole of Helicobacter pylori isolates from the antrum and corpus in
Tokyo,Japan,1995-2001.Clin Microbiol Infect,2005,11:307-311.
7 Cheng H,Hu FL.The epidemiology of Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Beijing.Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2005,85:2754-2757.
8 Koletzko S,Richy F,Bontems P,et al.Prospectivemulticentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe.Gut,2006,55:1711-1716.
9 Meyer JM,Silliman NP,Wang W,et al.Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States:the surveillance of H.pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP)study,1993-1999.Ann Intern Med,2002,136:13-24.
10 Glupczynski Y,Megraud F,Lopez-Brea M,et al.European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2001,20:820-823.
11 Elviss NC,Owen RJ,Breathnach A,et al.Helicobacter pylori antibiotic-resistance patterns and risk factors in adult dyspeptic patients from ethnically diverse populations in central and south London during 2000.J Med Microbiol,2005,54:567-574.
12 Toracchio S,Marzio L.Primary and secondary antibiotic resistanceof Helicobacter pylori strains isolated in central Italy during the years 1998-2002.Dig Liver Dis,2003,35:541-545.
13 De Francesco V,Margiotta M,Zullo A,et al.Prevalence of p rimary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy.J Antimicrob Chemother,2007,59:783-785.
14 Toracchio S,Aceto GM,Mariani-Costantini R,et al.Identification of a novelmutation affecting domain V of the 23S rRNA gene in Helicobacter pylori.Helicobacter,2004,9:396-399.
15 Burucoa C,Landron C,Garnier M,et al.T2182C mutation is not associated w ith clarithromycin resistance in Helicobacter pylori.Antimicrob Agents
Chemother,2005,49:868-870.
16 Kato S,Fujimura S,Udagawa H,et al.Antibiotic resistanceof Helicobacter pylori strains in Japanese children.J Clin Microbiol,2002,40:649-653.
17 Vega AE,Alarcón T,Domingo D,et al.Detection of resistance to clarithromycin in clinical isolates of Helicobacter pylori from children and adults.Rev Esp Quimioter,2003,16:53-57.
18 Khan R,Nahar S,Sultana J,et al.T2182C mutation in 23S rRNA is associated w ith clarithromycin resistance in Helicobacter pylori isolates obtained in
Bangladesh.Antimicrob Agents Chemother,2004,48:3567-3569.
19 Hao Q,Li Y,Zhang ZJ,et al.New mutation points in 23S rRNA gene associated with Helicobacter pylori resistance to clarithromycin in northeast China.World J Gastroenterol,2004,10:1075-1077.
DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2010.05.001。