阿霉素诱导实验扩张型心肌病研究进展

阿霉素诱导实验扩张型心肌病研究进展
秦保锋
【摘要】扩张型心肌病作为原发性心肌病中最为常见的类型,发病原因比较复杂,病理机制尚未完全阐明,临床治疗效果欠佳.本文就阿霉素诱导实验扩张型心肌病发病
机制研究进行总结,探讨扩张型心肌病发展过程中血管新生的意义.
【期刊名称】《现代诊断与治疗》
【年(卷),期】2011(022)006
【总页数】4页(P347-350)
【关键词】阿霉素;扩张型心肌病;自由基;细胞凋亡;血管新生
【作者】秦保锋
【作者单位】上海中医药大学附属曙光医院神经内科,上海200021
【正文语种】中文
【中图分类】R542.2
扩张型心肌病(Dilate cardiomyopathy，DCM)是原发性心肌病中最为常见的类型。

现代医学认为，DCM发病和遗传、免疫、病毒感染等因素有关，其核心病理改变是心肌细胞的凋亡坏死和心肌纤维化引起的心室异常重构，其特点为单侧或双侧心室腔扩张、心脏扩大、心肌收缩功能障碍为重要特征，具有进展缓慢、隐蔽性强的特点，是国际医学界公认的难题，一直被定义为“原因不明的心肌疾病”。

其临床表现以进行性充血、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞甚至猝死为基本特点，预后极
差，严重威胁人类健康。

随着超声技术的普及，其检出率呈逐渐上升趋势。

有报道称［1］，心肌病年发病率为3/10～6/10万，其中DCM占40% ～60%，猝死、充血性心力衰竭几乎是DCM患者不可避免的转归。

DCM临床诊断一旦确诊，5
年病死率为50%;国内报道2年病死率为41.2%，5年病死率为80%［2］。

由于
临床医学上对DCM的发病机制未能作出准确判定，因此，未能找出DCM有效而特异的治疗方式。

心脏移植为最有效的治疗方法，但手术复杂，费用昂贵，供体来源有限，置入心脏辅助装置和心脏起搏装置也因侵入性及费用昂贵不能普遍推广。

目前对DCM心力衰竭的治疗仍是棘手的问题，西医常规以洋地黄类、利尿剂及血管扩张剂、β受体阻滞剂、心脏移植、基因和细胞组合等治疗为主，可延缓病情进展，但预后效果极差。

因此，深入研究治疗方法、提高临床疗效势在必行。

DCM的发病与多种因素有关，发病原因比较复杂。

建立理想的动物模型是研究DCM发病机理的重要手段，目前常用的有尾静脉注射阿霉素、口服呋喃唑酮、腹腔注射多柔比星、腹腔注射柯萨奇病毒、转基因等诱导的DCM模型［3～7］。

阿霉素可引起类似DCM样病理、生理改变以及在此基础上发生的充血性心力衰竭。

因此，阿霉素诱导心肌病模型应用广泛。

阿霉素属蒽环类抗肿瘤药物，是临床上常用的广谱化疗药物，对白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤均有很好的疗效。

它可直接嵌入DNA大分子内抑制核酸合成，使DNA作为模板的功能受到损害，从而抑制DNA和RNA的合成，阻止癌细胞分裂增殖，对
各期癌细胞均有杀伤作用。

静脉给药后，随血流分布于全身各组织器官，呈无选择性全身化疗的药代动力学特征，但其不良反应除骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、脱发及静脉炎等外，长期应用还可以发生剂量依赖性心脏毒性效应。

急性心脏毒性发生于静注后数小时或数日，心电图可有改变，即低电压、ST-T改变、心律失常等，慢性型则以充血性心力衰竭为主，与总累积量相关，总量达450～
550mg/m2者发生率约1% ～4%［8］，可引起DCM甚至发生充血性心力衰竭，
其致死率可达30%～50%，限制了它的临床应用。

其心肌毒性的机制迄今尚未完
全阐明，目前认为其发病机制与自由基作用［9］、铁代谢失衡、钙超载［10］、线粒体损伤、细胞凋亡［11］等有关。

1 自由基损伤
在正常情况下，细胞内自由基的产生与清除保持动态平衡，是因为在细胞内存在着非常强的氧自由基防御系统，包括超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(Catalase，CAT)、谷胱甘肽(Glutathione hormone，GSH)、细胞色素氧化酶等内源性抗氧化系统，可以与细胞有氧代谢产生的活性氧(ROS)有机结合，将ROS转化为对细胞无害的物质，起到保护细胞结构和功能的作用。

自由基对心肌损伤的途径是引起细胞内DNA、RNA、蛋白质、氨基酸以及多糖高分子氧化、交联、变性和降解，但导致心肌细胞损伤最重要的过程是自由基作用于细胞膜上的不饱和脂肪酸，形成过氧化脂质，使膜蛋白质的功能异常，导致酶活性丧失，抑制心肌能量的生成，引起蛋白质的不可逆损伤，损伤心肌。

自由基损伤是阿霉素引起心脏毒性的主要机制，心肌线粒体内膜富含心磷脂，与阿霉素具有高度亲和力，因此阿霉素可与线粒体内膜紧密结合。

此外，阿霉素主要通过产生半醌自由基损伤生物膜系统，引起脂质过氧化反应增强，导致膜通透性增加，使膜内酶蛋白发生交联反应，酶的活性降低，细胞有氧代谢能力下降和能量供应不足，导致细胞内钙超载，核酸、蛋白质合成受抑制，严重影响心肌的收缩及舒张功能，继发引起心肌组织的一系列损伤。

赵明奇［12］发现四逆汤可使阿霉素诱导DCM大鼠心肌线粒体肿胀程度明显下降，减少心肌细胞线粒体MDA的含量，提高Na-K-ATP酶和Ca-ATP酶活力，
提高Mn SOD的活性及其mRNA表达，说明四逆汤可能是从减少氧化损伤、抑
制线粒体膜的脂质过氧化反应、保护线粒体功能方面来保护心肌细胞，降低阿霉素的心肌毒性;强心饮［13］可升高 GSH-PX、SOD 活性，降低心肌 MDA含量，具
有抗氧化作用，提高射血分数(LVEF)和左室收缩率(FS)，保护阿霉素所引起的心肌损伤;西红花酸、烟酰胺可显著减少线粒体DNA断裂，提高线粒体膜电位、细胞
色素C氧化酶活性及其亚基COII mRNA表达水平，明显减轻阿霉素所致的心肌
线粒体损伤［14，15］。

另有研究证实［16］，阿霉素诱导心肌细胞的诱导型
NO合酶生成，使心肌细胞产生NO增加，NO与阿霉素致心肌细胞产生增加的
O2－反应生成过氧亚硝基阴离子(ONOO－)，ONOO－是一种强氧化剂，其性质极不稳定，可迅速分解为高活性的OH－和NO等自由基，参与脂质过氧化，发挥其毒性作用。

2 细胞凋亡
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，它是真核细胞主动、固有的程序化现象，是一种由基因控制的细胞自主的有序死亡。

病毒、细菌等微生物侵入机体后，一方面，直接或间接地抑制机体细胞的凋亡过程，逃避机体免疫细胞的杀伤清除作用，使感染扩散或加重;另一方面，又可诱导机体细胞的凋亡，使细胞功能丧失，继发一系列病
理改变，导致临床病症出现。

在病理情况下，一旦调控细胞凋亡的信号途径遭破坏，可引起一系列疾病。

通过细胞凋亡及其机制的研究，可以阐明发病机制，探索疾病新的治疗方法。

细胞凋亡在心血管疾病中的作用已使人们对许多心血管疾病有了新的认识。

心肌细胞凋亡可直接导致心脏动力来源减少，凋亡细胞局部纤维化可诱发心律失常、心肌重塑［17］;杨晓东［18］研究发现，阿霉素可诱导大鼠Bax蛋白、mRNA高表达、Bcl-2蛋白、mRNA低表达，其中生脉注射液可明显减少阿霉素
诱导DCM大鼠CK-MB的释放，增加大鼠Bcl-2蛋白、mRNA的表达水平，抑
制Bax蛋白、mRNA的表达，减少细胞表达，减少细胞凋亡，并降低死亡率;生长激素(GH)干预阿霉素诱导DCM大鼠p53蛋白表达，BCL-2/BAX比值，减少Fas 基因蛋白表达，减少阿霉素心肌病的心肌细胞凋亡［19～21］。

高运吉［22］发现柯萨奇病毒感染的早期病毒性DCM动物模型，心肌组织中Fas/FasL蛋白的阳
性表达增多，益气养阴，活血化瘀方能够下调扩张型心肌病小鼠Fas/FasL蛋白表达，对心肌细胞起到保护作用。

3 Ca2+浓度异常
Ca2+在维持心肌细胞兴奋-收缩耦联中起重要作用，Ca2+稳态对维持心肌细胞正常的形态和功能是不可或缺的，在心肌细胞膜及线粒体膜、肌浆网膜等生物膜上存在转运Ca2+的Ca-ATP酶，线粒体和肌浆网等细胞内Ca2+贮库可调节细胞内Ca2+在一定范围，若过多的Ca2+进入细胞或Ca-ATP酶活性降低可使上述调节失常，导致Ca2+超载，从而损伤细胞结构和功能，影响心肌细胞的收缩及舒张功能。

Ca-ATP酶具有主动转运Ca2+的作用，是调节心肌细胞内Ca2+稳态的主要酶之一。

阿霉素引起的慢性心肌损伤与心肌细胞内钙超载密切相关。

研究表明［23］，阿霉素能破坏心肌细胞膜结构的完整，影响其通透性，诱发细胞外Ca2+的内流;同时，阿霉素引发脂质过氧化反应，其代谢产物如丙二醛可干扰细胞的代谢，致细胞酸中毒，增加Na+-Ca2+交换，也加速Ca2+内流，Ca2+以羟磷灰石的形式在线粒体内沉淀，使线粒体功能障碍进而引起能量代谢异常和离子转运紊乱;同时还可能进一步刺激线粒体和肌浆网释放更多的Ca2+，使胞内Ca2+的浓度持续性上升，进而激活与之相关的信号途径，对心肌细胞产生损伤作用，引起心脏收缩和舒张功能障碍。

心复康口服液、参附注射液对心肌细胞Ca2+超负荷有一定拮抗作用，从而改善心功能［24，25］。

4 心肌重塑
DCM的心室重构是该病发展的重要病理环节。

从细胞和分子水平看，心肌细胞和细胞外基质(Extracellular matrixc，ECM)的变化是心室重构的结构基础。

心肌ECM时刻处于一个动态的合成-降解过程，一旦动态平衡被打破，使平衡偏向于促生长的效应，导致成纤维细胞增生及心肌间质纤维化、胶原网络发生重建等病理性变化，必将加重左室重构的程度，心脏的结构、形态和功能就会受影响。

参与这一
过程的主要有肾素-血管紧张素-醛固酮系统、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、基质金属蛋白酶及其抑制剂等［26，27］。

5 结语和展望
DCM发病率较高，但由于发病机制复杂，治疗效果不佳，因此，深入了解心肌病特别是DCM心室重构的发病机理、探索DCM新的诊治策略具有重要的意义。

目前研究结果提示，DCM病因、病机不明，基因芯片法检测在DCM患者中检测到626个基因表达上调，636个基因表达下调，主要与三羧酸循环、血管生成、凋
亡信号通路、离子通道、能量代谢、电子转移途径基因相关［28］，目前研究主
要集中于氧化应激、纤维组织增生等领域。

但心脏本身是一个高耗能的器官，心肌细胞的能源来自血液中的营养物质，DCM导致心肌肥大、血管再生不协调、心脏供血不足、心脏功能衰竭。

研究表明［29，30］，DCM 患者血管生成障碍，治
疗性血管新生，通过上调血管生长的细胞因子或受体，从而促进新的小血管生长，建立有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善症状和预后的目的。

血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)家族在血管新生过程中起
重要作用，VEGF为特异性内皮细胞丝裂原，能促进内皮细胞(EC)的增殖、迁移，影响EC的基因表达，刺激EC分泌组织因子、胶原酶、蛋白酶，前两者可以改变
内皮细胞的ECM，有利于血管生成。

蛋白酶可以降解ECM，促进内皮细胞的迁移，有利于结合在基质上的VEGF的释放，从而恢复心肌供血，改善心肌功能;bFGF是一种强血管源性生长因子，可刺激血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及神经细胞的生长［31］，两者对促进血管新生具有协同作用。

目前，内皮祖细胞(EPC)、骨髓间充质干细胞(MSC)等［32～34］移植能促进血管新生、增加局部心肌血流、改善DCM大鼠的心功能，EPC在改善EF的同时，缩小了LVEDD，这对DCM的治疗更为关键。

但受到移植费用及技术限制，仍处于实验阶段，尚不能广泛应用。

因此，深入研究DCM的血管新生，促进侧支循环，改善心肌功能，结合中医药研究进展，
为中医药的发展提供更多的科学依据。

总之，药物诱导血管再生的研究给目前DCM的预防和治疗提供了一种新的思路，深入研究其发生机制，将为DCM的治疗带来新的希望。

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