中药新产品开发学

第一章中药新药研究概述
主要内容：
（1）新药的概念
（2）中药新药的研究过程
（3）中药新药的分类
（4）申报资料项目
（5）与中药新药研发有关的法律、法规、规范和技术要求
一、新药的概念
新药是指未曾在中国境内上市销售过的药品。

已上市药品改变剂型、改变给药途径、改变生产工艺的制剂按照新药管理。

二、中药新药的研究过程
三、中药新药的分类
（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物
质中提取的有效成份及其制剂。

（2）新发现的中药材及其制剂
（3）新的中药材代用品
（4）中药材新的药用部位及其制剂
（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物
质中提取的有效部位（群）及其制剂。

（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的
复方制剂。

（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

（9）已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药）
（1）～（6）类为新药.（7）、（8）、（9）按新药申请程序申报.但不属于新药.不颁发新药证书。

特别说明
¡°（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂¡±包括：
◆中药复方制剂
◆天然药物复方制剂
◆中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。

◆中药复方制剂应在传统中医药理论指导下组方.又分为：①来源于古代经典名方的中药复方制剂；②主治为证候的中药复方制剂；③主治为病证结合的中药复方制剂。

◆天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方.其适应症用现代医学术语表述。

◆中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂.包括中药和化学药品、天然药物和化学药品及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

（1）来源于古代经典名方的中药复方制剂
¡°来源于古代经典名方的中药复方制剂¡±是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍中所记载的方剂。

（该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协同有关部门制定并颁布）
▲符合以下条件的该类中药复方制剂.可仅提供非临床安全性研究资料.并直接申报生产：处方中不含毒性药材或配伍禁忌；
处方中药味均有法定标准；
生产工艺与传统工艺基本一致；
给药途径与古代医籍记载一致.日用饮片量与古代医籍记载相当；
功能主治与古代医籍记载一致；
适用范围不包括危重症.不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。

▲该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源（出处）.说明本方剂有长期临床应用基础.并经非临床安全性评价。

（言外之意：本方有长期的临床应用基础.但尚未经过系统的现代药理学研究和临床试验验证）
▲该类中药复方制剂不发给新药证书。

（2）主治为证候的中药复方制剂
“主治为证候的中药复方制剂”是指在中医药理论指导下.用于治疗中医证候的中药复方制剂.包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂（现代医学的病名：如高血压、糖尿病、冠心病等。

中医的病症名<相当于西医的病名>：如消渴、泄泻、伤风等；中医的证候：如气虚证、阳虚证、阴虚证、血瘀证、肝气郁结证等.同一种证候可表现出很多症状.如肝气郁结型胃脘痛可表现为胃痛及肋.嗳气.情志不遂等；中医的症状：如头晕耳鸣、腰膝酸软、遗精盗汗、咽喉肿痛、情志不遂等。

）
每一种病症可分为不同的证型.每一种证型又可表现出很多临床症状。

如胃脘痛有肝气郁结型、血瘀型等.前者表现为胃痛及肋.嗳气.情志不遂；后者表现为疼痛固定.舌质发紫.痛处拒按。

其治法治则及疗效评价当以证候为主。

▲该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论.并具有一定的临床应用基础.功能主治须以中医术语表述。

▲该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。

▲该类中药复方制剂的疗效评价应以中医证候为主。

▲具有充分的临床应用资料支持.且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的.可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。

▲生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的.应提供非临床安全性试验资料和药效学研究资料。

药效学研究应采用中医证候的动物模型进行；如缺乏成熟的中医证候动物模型.鼓励进行与药物功能主治相关的主要药效学试验。

临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

▲该类中药复方制剂的药品说明书【临床试验】项内容重点描述对中医证候的疗效.并可说明对相关疾病的影响。

（3）主治为病证结合的中药复方制剂
¡°主治为病证结合的中药复方制剂¡±中的¡°病¡±是指现代医学的疾病.¡°证¡±是指中医的证候。

其功能用中医专业术语表述.主治以现代医学的疾病与中医证候相结合的方式表述。

如祛痹消痛膏的¡°功能主治¡±描述为：祛风除湿.温经散寒.活血止痛.消肿散结。

主治骨性关节炎风寒湿痹、痰瘀阻结证.症见关节疼痛、肿胀、活动不利、遇寒加剧等。

▲该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论.并具有一定的临床应用基础。

▲具有充分的临床应用资料支持.且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的.可仅提供非临床安全性试验资料。

临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

▲生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的.应提供非临床安全性试验资料.并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。

临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

四、申报资料项目
Ⅰ.综述资料
（1）药品名称。

（2）证明性文件。

（3）立题目的与依据。

（4）对主要研究结果的总结及评价。

（5）药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

（6）包装、标签设计样稿。

Ⅱ.药学研究资料
（7）药学研究资料综述。

（8）药材来源及鉴定依据。

（9）药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。

（10）药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。

（11）提供植、矿物标本.植物标本应当包括花、果实、种子等。

（12）生产工艺的研究资料及文献资料.辅料来源及质量标准。

（13）确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。

（14）质量研究工作的试验资料及文献资料。

（15）药品标准草案及起草说明.并提供药品标准物质的有关资料。

（16）样品及检验报告书。

（17）药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

（18）直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

Ⅲ.药理毒理研究资料
（19）药理毒理研究资料综述。

（20）主要药效学试验资料及文献资料。

（21）一般药理研究的试验资料及文献资料。

（22）急性毒性试验资料及文献资料。

（23）长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。

（24）过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

（25）致突变试验资料及文献资料。

（26）生殖毒性试验资料及文献资料。

（27）致癌试验资料及文献资料。

（28）动物药代动力学试验资料及文献资料。

Ⅳ.临床研究资料
（29）临床研究资料综述。

（30）临床研究计划与研究方案。

（31）临床研究者手册。

（32）知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

（33）临床研究报告。

五、与中药新药研发有关的法律、法规、
规范和技术要求
（1）药品管理法（2001年12月1日起施行）
（2）药品管理法实施条例（2002年9月15日起施行）
（3）药品注册管理办法（2007年10月1日起施行
）（可对照2002年12月1日起施行的《药品注册管理办
法》试行版和2005年5月1日起施行的《药品注册管理
办法》正式版）
（4）中药新药研究的技术要求（技术指导原则）
中药新药制备工艺研究的技术要求
中药新药质量标准研究的技术要求
中药新药稳定性研究的技术要求
中药新药药效毒理研究的技术要求
中药新药临床研究的技术要求
中药新药命名的技术要求
对照品研究的技术要求
大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求
中药注射剂研究的技术要求
其它新出台的技术要求和规定（注意SFDA网站）
（5）药品包装、标签和说明书管理规定
（6）濒危野生动、植物国际贸易公约及濒危野生动、植物国际贸易公约附录（¡°公约¡±于1973年3月3日签订于华盛顿；附录Ⅰ、附录Ⅱ于1983年4月16日生效.附录Ⅲ于1992年6月11日生效）
（7）药品非临床研究质量管理规范（GLP）
（8）药品临床研究质量管理规范（GCP）
第二章中药新药研究选题
主要内容：
（1）中药新药的特点
（2）立题依据
（3）处方来源（处方依据）
（4）立题目的与依据的撰写（技术审评要求）
一、中药新药的特点
◆中医药理论的指导
◆多成份多靶点的综合作用
◆长期的人用历史.其功效多是长期人体用药经验的积累和总结。

◆大多来源于动、植物.成分十分复杂；基础研究薄弱.绝大多数成分不明确.或者含量极低。

◆中药新药的诞生过程:
人体用药经验（实践）→临床前研究（理论）→临床研究（实践验证）→新药（用于临床.又回到实践）
二、立题依据
立题时需要重点考虑的因素：
市场因素
政策因素
技术因素
选题依据之一¡ª¡ª市场因素：
●疾病的流行情况（患病率与发病率）
●疾病的治疗现状（中药的治疗优势）
●同类药物市场占有率
●销售模式（处方药与非处方药）
●营销策划
●本品的技术优势、临床优势及市场预期
选题依据之二¡ª¡ª政策因素：
●现行¡°药品管理法¡±、¡°药品注册管理办法¡±的
具体要求
●国家基本药物目录、非处方药目录（营销模式、定价）
●国家医保目录：A类、B类（定价）
●药品的招投标政策、药品的定价政策
●药品审评技术要求的最新动态
●现行版《中国药典》的有关内容（质控方法和指标）
●其它
选题依据之三¡ª¡ª技术因素：
●药物的实际疗效及安全性
●注册技术因素（处方中是否含有特殊规定的品种.如中西药复方、含关木通等特殊管理的中药）
●技术难点（制备工艺、质量标准、药效毒理等）
●注册类别因素（技术难度、实验成本及日后生产
成本）
选题的风险：
●市场风险
●政策风险
●技术风险¡ª¡ª给药途径问题（不同的给药途径.其技术要求不同）、中西药复方问题、类同方问题、安全性和有效性问题、含马兜铃酸等毒性成分问题、实验成本及日后生产成本问题、制备工艺、质量标准及药效毒理方面的技术难点问题等等。

三、处方来源（处方依据）
●科研方---实验室筛选方、推理方、课题方
●老中医临床经验方
●经方、古方、传统名方及其加减方
●民间秘方（风险最大）¡ª¡ª缺乏系统而规范的临床验证基础
对中药新药处方的基本要求：
▼处方要精炼.且符合传统中医药理论。

▼安全、有效
▼功能、主治明确.主治病种集中。

▼要对处方组成进行检索.看其有无新颖性。

▼要避免配伍禁忌.如¡°十八反¡±、¡°十九畏¡±。

▼处方药味都要有法定标准(药典、部标和省级地方标准).药源要丰富易得。

▼处方中的君药、毒剧药、贵重药要能定性、定量。

▼处方组成要能研制成中药新药.并能大生产。

四、立题目的与依据的撰写（3号资料）
撰写意义：论证课题的科学性.规避、减少研发
风险；明确研究目的和目标.制定合理的开发路线与策
略。

总的要求：
（１）要重点说明已有的基础背景资料对该新药安
全性和有效性的支持程度。

（２）要阐明研究目的、立题依据、研究过程和
完整的研究思路。

具体撰写内容主要包括以下几方面：
(1)品种概述
（2）研究目的
（3）立题依据（科学性、创新性、可行性）
科学性¡ª安全性、有效性
创新性¡ª与目前同类品种相比的优势（包括工艺的科学性、经济性、环保性；质控方法的科学性、合理性；剂
型的新颖性等）
可行性¡ª技术方案（药学、药效毒理和临床）的可操作性。

（如某治疗空调病的中药新药；用于儿科病的新药
设计成0号胶囊。

）
(一)品种概述
包括处方组成、剂量（指一日剂量）、功能主治
（适应症）、用法用量、技术路线、研究内容等。

（二）研究目的
•适应病证的流行病学资料
•目前的治疗现状（包括目前治疗方面存在的问题）
•本品种的特点（剂型、疗效等方面）和立题意义
（从有效性、安全性、依从性、经济性、环保性等方面阐述）•拟解决的关键问题
（三）立题依据
（1）处方来源详细说明处方来源、应用、筛选
或演变过程及筛选的依据等情况。

（2）中医药理论论述用中医药理论及现代化学、
药理学理论对主治病证的病因病机、治法治则、方解及组
成药味的化学成分、药理作用等进行阐述.以说明其组方
的科学性、合理性。

（3）古今文献资料综述围绕研究目的.从主治病
证（适应症）、处方用药等方面对支持本产品开发的古今
中外文献资料进行综述.以进一步说明立题依据的科学性。

（4）相关品种现状的分析
▲提供国内外与本品主治病证（适应症）相同或相
近品种的研究、生产、使用现状的分析资料。

▲提供国内外与本品的处方组成相近药物的研究、
生产、使用现状的分析资料.以说明其创新性。

（5）和已有国家标准的同类品种的比较
提供和已有国家标准的同类品种的比较资料.以进
一步说明本品的创新性及开发意义。

（6）可行性分析
理论依据的科学性、处方组成的合理性、技术方面的
可行性、临床研究的可操作性、市场前景的可预期性。

第三章中药新药制备工艺研究
主要内容：
一、概述
二、剂型选择
三、前期工作
四、提取纯化工艺研究
五、浓缩干燥工艺研究
六、制剂成型工艺研究
七、中试研究
一、概述
（1）中药的特性中医药理论的指导性；长期人用历史和经验的总结；大多来源于动、植物.成分十分复杂；基础研究薄弱.绝大多数成分不明确.或者含量极低；多成分、多靶点综合作用。

（2）中药新药制备工艺决定其药用物质基础.直接影响其安全性、有效性。

即中药新药质量的优劣取决于其制备工艺的科学性、合理性。

二、剂型选择
剂型选择的总原则：
中药剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效
性、质量可控性、稳定性等相关的各种因素。

总体原
则是¡°三效、三小、五方便¡±.即¡°高效、速效、长
效¡±、¡°剂量小、毒性小、副作用小¡±和¡°生产、运
输、贮藏、携带、使用方便¡±。

在剂型选择过程中应重点考虑的因素（原则）：
（1）科学性要充分考虑临床疗效、毒副作用及
药物本身的性质等各种因素.最大限度地发挥疗效.减
小毒副作用；最大限度地提高药物的稳定性。

（2）方便性要充分满足病人尤其是老人、小孩
等特殊人群的需要.最大限度地提高病人的依从性。

（3）实用性要充分了解中药企业的生产现状.
最大限度地满足企业对剂型的需求。

（4）经济性要充分核算生产成本.最大限度地
降低生产费用。

（5）成熟性要充分研究拟采用剂型在技术上的成熟度.最大限度地降低因技术不成熟而给日后生产带来的一系列技术难题。

（6）新颖性要充分调研同类品种或同类适应症药物剂型的现状.最大限度地采用一些技术含量高.有新意的剂型。

总之.中药剂型的选择应在尊重传统组方、用药
理论与经验的基础上.以临床需要、药物性质、药物
剂量及用药对象为依据.并考虑生产条件、经济因素
等。

申报材料中（12号资料）应提供具有说服力的文
献依据和（或）试验资料.以充分阐述剂型选择的科
学性、合理性、必要性。

三、前期工作
◆（正式制备工艺研究前的）前期工作主要包
括：原料的鉴定与检验、药材的炮制与加工、提取
工艺路线的设计。

◆前期工作的意义：通过鉴别检验、炮制加工
等前处理.以保证原料的质量.从而保证优选出的
制备工艺的科学性与稳定性.同时也保证了制剂本
身的内在质量（安全性、有效性）。

1、原料的鉴定与检验
（1）依据（三级法定标准）
（2）无法定标准原料（建立标准.并按规定申报）
（3）多来源药材的处理（确定本品的来源.可以确定一个法定来源.也可以确定多个法定来源）
（4）原料标准过于简单的情况处理（制定内控标准）
（5）含有特殊管理药物的处理（按SFDA有关规定执行）
（6）含有濒危物种药材的处理（有关国际公约明令禁止贸易的品种一定要用代用品.不在其目录内的一般濒危品种要有合法的来源渠道）
我国对濒危野生药材资源实行保护与采猎相结合的政
策。

濒危野生药材种类分级：
一级濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种.如虎
骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸等。

二级分布区域缩小.资源处于衰竭状态的重要
野生药材物种.如马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍
、哈士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草
、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭等。

三级资源严重减少的常用野生药材物种.如
川（伊）贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆
草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、
紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、连
翘、羌活等。

一级品种¡ª¡ª禁止采猎
二、三级品种¡ª¡ª实行采药证制度.不得在禁止采猎区、禁止采猎期及采用禁用工具采猎。

(如处方中含有上述一、二、三级濒危品.有时要求提供合法的人工种植或人工养殖证明)
2、药材的炮制与加工
（1）方法与目的（要明确、规范）
（2）炮制标准（要有法定标准.如《中国药典》或《炮制规范》）
（3）无法定炮制标准品种的处理（阐明所采用炮制与加工方法的科学性、可行性。

）
3、提取工艺路线的设计
要以组方的中医药理论为基础（注意处方的君臣佐使）.以功效主治及各药味所含化学成分为依据。

要从药效、化学成分两方面考虑方案的科学性、合理性。

较大的复方制剂要尽量采用全部混合提取或部分混合提取或双提法.部分混合提取是根据药物所含化学成分类别(如挥发油类、苷类、黄酮类、生物碱类、有机酸类、多糖类等)分类提取的方法。

设计前必须查阅各药味化学、药效、临床等文献.进行全面细致的分析.同时还要考虑新药类别及生产条件和经济指标等.要对拟采用的工艺路线、工艺条件进行可行性分析.必要时还要进行预试验。

四、提取纯化工艺研究
■提取纯化工艺研究的总原则
■提取纯化工艺条件的选择
■提取纯化工艺研究评价指标
■提取纯化工艺研究常见问题
1、提取纯化工艺研究的总原则
（1）以保证安全、有效为目的.以保存有效成分.去除无效成分、有害成分为目标。

同时还要兼顾到环保、成本及大生产中的可操作性。

（2）是在传统用药经验和已有研究工作基础上的再研究和再提高.应根据中医临床用药经验和组方特点.结合制剂成型要求、生产设备条件、环保要求等进行研究.制定出具体的工艺、方法和条件。

（3）所优选出的工艺应具有科学性（先进性）、合理性及实际生产的可操作性。

2、提取纯化工艺条件的选择
原则：
（1）科学性所设计的工艺要能最大程度地提出并保留有效成分.尽可能地去除杂质。

（2）合理性所确定的工艺应该经济、适用.¡°性价比¡±最高。

（3）可操作性所确立的工艺技术要成熟.重现性要好.符合国情.大多数符合GMP要求的中药生产企业均能生产。

有关问题的说明：
◆工艺路线初步确定后.对采用的工艺方法应进行科学、合理的试验设计.对工艺条件进行优选。

科学的工艺方法、工艺条件与适宜的设备.对保证制剂质量.提高提取效率与经济效益都是十分重要的。

◆多数情况下.影响制剂质量的工艺因素不是单一的.需要对多因素、多水平同时进行考察。

工艺优选时.应采用科学、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法。

注意事项：
（1）工艺研究的前提处方组成（包括用量）要固定；原料质量要稳定、一致。

（2）所拟定的工艺与方法应考虑到日后能工业化大生产.并符合环保、劳保、经济等要求。

（3）工艺优选时.实验操作要规范化.要固定工艺流程及所用设备（包括所用药材）.以保证工艺的稳定.减少所要考察的因素、水平以外的其它因素的干扰。

（4）对于新工艺或新材料.还应进行工艺或材料的可行性研究.必要时.应对所用材料的安全性进行考察.以控制可能引入的残留物。

总之.应在获得足以支持其安全性、可行性的情况下.方可将其用于中药、天然药物的研究。

（5）研究工作要有系统性.既要有总体思路和方案.又要有阶段性思路和方案.且环环相扣。

（6）要避免脱离实际关起门来制定工艺。

例如：提取挥发油应优选提取时间、饮片粒度、提
取前浸泡时间等。

（有关挥发油要不要提取、要不要包结
问题？）
水煎煮应优选加水量、煎煮时间、煎煮次数等。

醇提应优选醇浓度、醇用量、提取次数、提取时间
等。

渗漉应优选饮片粒度、渗漉用溶媒（包括浓度）、
渗漉速度、渗漉液收集量等。

树脂精制应优选树脂种类、饱和吸附容量及上样药
液浓度、树脂径高比、洗脱剂种类、用量与流速等。

3、提取纯化工艺研究评价指标
（1）化学指标
●以单体成分提出率为指标
⊙前提在提取物中能找到基本能代表该药功效主治的单体成分.且该成分有比较可靠、稳定的含量测定方法；在提取物中含量较高（最好万分之五以上.一般不得小于万分之一）；另外还要能得到该成分的对照品。

一般是首选处方中的主药、贵重药或毒剧药中的主要成分或指标性成分作为指标。

⊙优点表述清楚、直观.评价确切.为质量标
准研究打好了基础。

⊙缺点技术要求高.实验费用大.且中药复方
的功效是多成分的协同作用.很难找到某个成分的作用能完全代表该复方的功效主治。

●以总成分提出率为指标
⊙前提在提取物中要有与该药功效主治基本吻合的某类总成分存在；该总成分要有稳定、可靠的含量测定方法。

⊙优点操作简便.费用较低.所测数据基本上与疗效有量效关系.在一定程度上能代表提取物的质量。

⊙缺点有时专属性不强.重现性较差.误差较大。

●以水溶性浸出物或有机溶机浸出物为指标
⊙前提当无法选择上述二种指标时.可选择这两种指标。

若以水为溶媒提取时.可直接以出固率或乙醇浸出物得率为指标；若以乙醇等有机溶剂为溶媒提取时.可直接以出固率或其它有机溶剂（如乙醚、氯仿等）浸出物得率为指标。

例如.川乌、草乌中总生物碱用不同浓度的乙醇提取.以各提取物中乙醚浸出物得率为评价指标。

⊙优点与单纯以出固率为指标相比.该法含杂质较少.有效成分相对较多.评价指标与疗效有直接关系.且操作简便.费用较低。

⊙缺点指标较粗.专属性不强。

（2）生物学指标
●微生物指标一些清热解毒药或外用消毒杀菌药可以体外最小抑菌浓度为指标来评价提取工艺。

●药理学指标根据该药的功效主治.选择某个主要的药效学指标来评价提取工艺。

该法要注意所选指标应简单易行、科学客观。

（3）几种不同类型制剂中提取纯化工艺研究评价指标的选择
●有效成分或有效部位（群）制剂可以直接选择与其疗效有关的有效成分或（和）有效部位的得率、纯度作为评价指标。

对于有效部位（群）制剂.由于其中可能存在的多种成分的差异.以及可能存在的多类有效部位的差异.有可能对制剂的安全性、有效性及稳定性产生影响.因此.如何保证各类有效部位中成分的基本稳定应在分离纯化研究中得到充分重视。