苦豆子中主要生物碱药理作用的研究进展

苦豆子中主要生物碱药理作用的研究进展
于蕾;张连芳;东方;宋辉;贾绍华
【摘要】苦豆子是广泛分布于我国西北部的传统中药,具有清热解毒、抗菌消炎等药理作用.近年来,随着对其主要活性成分喹诺里西叮类生物碱研究的不断深入以及新生物碱单体的分离鉴定,发现苦豆子生物碱具有降低血脂、抗肝纤维化、抗癫痫和抗肿瘤等多种新的药理活性,具有很高的药用价值,所以着重对其化学结构及药理活性进行了概述.
【期刊名称】《北京联合大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2015(029)002
【总页数】6页(P61-66)
【关键词】苦豆子;喹诺里西叮;生物碱;化学结构;研究进展
【作者】于蕾;张连芳;东方;宋辉;贾绍华
【作者单位】哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站,哈尔滨 150076;国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站,哈尔滨 150076;国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站,哈尔滨150076;国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站,哈尔滨 150076;国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心,哈尔滨
150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心,哈尔滨150076;哈尔滨商
业大学药物所博士后科研工作站,哈尔滨 150076;国家教育部抗肿瘤天然药物工程
研究中心,哈尔滨150076
【正文语种】中文
【中图分类】R285
0 引言
苦豆子(Sophora alopecuraides L．)为豆科槐属(Sophora)植物，别名苦甘草、
苦豆根、西豆根、苦豆草和香豆等。

广泛分布于我国西北的荒漠地区及中亚细亚一带，如宁夏、新疆、内蒙古等省区。

苦豆子为多年生半灌木或小灌木。

苦豆子全草有毒，牲畜误食后轻者消化不良，重者痉挛，但是苦豆子具有很高的药用价值，《本草纲目》中记载其具有清热解毒、抗菌消炎、利尿去火、止痛镇静等功效，苦豆子全株味极苦且性寒，具有清热解毒、抗菌消炎的作用。

国内外对苦豆子的研究表明:苦豆子全草均可入药，味苦性寒、能消炎止痛、清热解毒、祛风燥湿［1-3］。

1 苦豆子中的生物碱类型及化学结构
生物碱为苦豆子的主要活性成分，到目前为止，苦豆子中已分离鉴定出20多种生物碱单体［4］，苦豆子地上部分约含6.11% ～8.03%的生物碱，种子约含8.11%的生物碱，其结构属喹诺里西啶类(Quinlizidine)，具有 A、B、C、D 四个杂原子环，结构非常相似。

喹诺里西啶类生物碱按分子的母核结构可分为6类:苦参碱型、苦豆碱型、金雀花碱型、鹰爪豆碱型和羽扇豆碱型、苏苦西碱型［5-6］(如表1
所示)。

表1 苦豆子中主要生物碱Table 1 The main alkaloids in sophora alopecuroidesimages/BZ_425_188_893_2172_968.png苦参碱(matrine)
C15H24N2O images/BZ_425_1531_968_1770_1279.png氧化苦参碱(oxymatrine) C15H24N2O2槐果碱(sophocarpine) C15H22N2O槐定碱(sophoridine) C15H24N2O苦豆碱(aloperine)
C15H24N2images/BZ_425_1520_1344_1781_1722.pngimages/BZ_425_1528 _1758_1772_2145.pngimages/BZ_425_1530_2172_1771_2553.pngimages/B
Z_425_1421_2585_1880_2777.png金雀花碱(cytisine) C11H14N2O
images/BZ_425_1448_2848_1853_3135.png
2 苦豆子中主要生物碱的药理作用
苦豆子生物碱主要包括苦参碱(matrine)、氧化苦参碱(oxymatrine)、槐果碱(sophocarpine)、槐定碱(sophoridine)、苦豆碱(aloperine)、金雀花碱(cytisine)、N-甲基金雀花碱(N-methylcytisine)、槐胺碱(sophoramine)和拉马宁碱(lehmannine)等。

本文就前6种主要生物碱进行药理作用概述。

2.1 苦参碱的药理作用
2.1.1 对心血管系统的作用
苦参碱可浓度依赖地增强离体豚鼠心脏的收缩功能，增加冠脉流量，抑制舒张功能，也可浓度依赖地增强乳鼠心肌细胞钙离子浓度，表明苦参碱可通过升高钙离子浓度来实现正性肌力作用［1］。

苦参碱对心肌梗死后的心律失常有效［7］，能够降
低血脂，预防动脉粥样硬化［8］。

苦参碱还对柯萨奇病毒感染的心肌细胞具有保护作用［9］。

2.1.2 对肝脏的作用
1)抗肝纤维化作用
陈伟忠等人以四氯化碳诱导的实验大鼠为模型研究苦参碱对肝纤维化的影响，实验得出结论:苦参碱能够保护肝细胞，具有减轻肝细胞坏死，防治肝纤维化的作用［10］。

体外研究苦参碱对大鼠储脂细胞、成纤维细胞增殖和胶原合成影响的实
验表明，苦参碱具抗肝纤维化的作用［11］。

2)抗肝损伤
薛贵平等人采用苦参碱肌注射法观察肝损伤大鼠的肝脏超微结构及贮脂细胞α-肌动蛋白的变化，结果表明:苦参碱对大鼠免疫性肝损伤有保护作用，并具有量效关系［12］。

李常青等人通过对肝损伤小鼠进行肝组织病理学变化的观察得出结论:苦参碱对小鼠肝损伤具有较好的防治作用［13］。

2.1.3 抗肿瘤作用
近年来，苦参碱在抗肿瘤方面的良好前景引起了国内外学者的广泛关注，苦参碱对肿瘤具有广泛的抑制作用。

大量研究表明:苦参碱可通过周期阻滞［15］、抑制酶活来抑制肿瘤细胞的增殖;通过增强或抑制肿瘤细胞相关基因的表达，干扰信号转导途径等诱导肿瘤细胞发生凋亡［14-15］。

2.1.4 其他作用
苦参碱能阻抑肾间质纤维化的发展，并有相应的时效关系。

这说明苦参碱对腺嘌呤导致的肾间质纤维化大鼠模型的肾功能具有一定的保护作用，并可减轻肾间质纤维化［16］。

2.2 氧化苦参碱的药理作用
2.2.1 对心血管系统的作用
氧化苦参碱能明显抑制实验大鼠心肌组织NF-κBp65蛋白的mRNA表达量，诱导NF-κB激酶的活化，抑制细菌、病毒等对NF-κB的激活作用，减少促炎因子的表达，并且可以治疗感染性休克大鼠的心肌损伤性病变。

给实验大鼠静脉注射不同浓度的氧化苦参碱，可得到氧化苦参碱剂量依赖性的血压降低［17］。

2.2.2 对中枢神经系统的作用
通过建立大鼠癫痫模型发现槐定碱2.94 mg/kg可延长癫痫大鼠惊厥的潜伏期，明显减轻大鼠痫样的发作程度，明显减少大鼠皮层脑电图中的棘波，还可明显减轻神
经元细胞肿胀，细胞器损伤也能够得到不同程度的改善。

槐定碱2.94 mg/kg能降低癫痫大鼠脑中丙二醛(MDA)的含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性，这说明2.94 mg/kg的槐定碱具有一定的抗癫痫作用［18］。

2.2.3 抗病毒、抗炎作用
通过氧化苦参碱的抗乙型肝炎病毒(HBV)的实验表明氧化苦参碱具有一定的抗
HBV作用［19］。

通过建立哮喘小鼠模型，焦霞［20］等人发现氧化苦参碱可显著减轻哮喘小鼠的气道及肺组织中嗜酸性细胞的浸润，显著抑制哮喘小鼠肺组织中IL－4mRNA的表达水平，氧化苦参碱对哮喘小鼠有明显的抗气道变应性炎症作用。

2.2.4 抗纤维化作用
氧化苦参碱对慢性肝损伤、肝纤维化大鼠的实验表明:氧化苦参碱能降低血清中丙
氨酸氨基转移酶(ALT)，IV型胶原(IV-C)，透明质酸(HA)和肿瘤坏死因子α(TNFα)的水平及肝组织内炎症的活动度以及纤维组织增生的程度，氧化苦参碱还具有减轻肝脏炎症的活动度，抑制肝内胶原的合成度及抗肝纤维化的作用［21］。

2.2.5 抗肿瘤作用
氧化苦参碱能够抑制肝癌细胞SMMC-7721等多种癌细胞株，通过多种实验途径
检测其对肿瘤细胞mRNA的影响，得出氧化苦参碱能显著抑制肝癌细胞的增殖，促进其凋亡，并呈时间与剂量依赖性［22］。

2.3 槐定碱的药理作用
2.3.1 对心血管系统的作用
夏玉叶等人用戊巴比妥钠所致豚鼠实验性心衰模型证实槐定碱对心衰豚鼠的心脏功能有良好的改善作用，该作用机制可能与增加心肌组织中Ca2+的含量有关［23］。

研究槐定碱对大鼠急性心肌梗死范围的影响，采用 TTC染色法观察不同剂量的槐
定碱对大鼠心肌缺血模型的影响，确定槐定碱能够缩小缺血心肌梗死的范围［24］。

2.3.2 抗病毒、抗炎作用
朱方石等人采用四氮唑(MTT)比色法观察发现槐定碱对HepG2.2.15细胞有抑制作用，通过酶联免疫吸附测定法(ELISA法)观察槐定碱对HepG2.2.15细胞分泌HBV 病毒抗原的影响，发现槐定碱具有一定的抗乙肝病毒作用，属于低毒性有效药物［25］。

2.3.3 对中枢神经系统的作用
张琳娜［26］等人观察槐定碱对大鼠癫痫模型的作用时发现槐定碱可使癫痫大鼠
惊厥的潜伏期延长，明显减轻大鼠痫样发作的程度，使用槐定碱后神经元细胞的肿胀明显减轻，细胞器等损伤也能够得到不同程度的改善，结果表明:一定剂量的槐
定碱具有抗癫痫作用。

2.3.4 对免疫系统的作用
以环磷酰胺(YC)花环实验、活化巨噬细胞的一氧化氮(NO)诱生量、胞内溶菌酶与
超氧化物岐化酶的活性、小鼠脾脏和胸腺的组织学形态变化为指标观察槐定碱对巨噬细胞功能的影响，结果表明:槐定碱可增强正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，
并促进脾脏免疫细胞的增殖，而对活化巨噬细胞的功能则表现出抑制倾向［27］。

2.3.5 抗肿瘤作用
槐定碱作为我国为数不多的具有自主知识产权的抗癌新药，推动了近年来国内外众多学者对喹诺里西叮类生物碱抗肿瘤作用的研究。

临床实验表明:槐定碱具有稳定
的抗癌作用，对恶性滋养肿瘤细胞的疗效显著，对恶性淋巴瘤和消化道肿瘤也有一定的疗效，且毒性较低。

梁磊等人的研究表明:槐定碱能够有效诱导人结肠癌SW620细胞的凋亡，并抑制
癌细胞增殖，且呈剂量和时间依赖性。

槐定碱能够对细胞进行周期阻滞，从而达到抑制肿瘤的效果，并可诱导细胞凋亡［28］。

李雪梅［29］等人的研究表明:槐定碱对动物移植瘤S-180有稳定的抑癌率，能通过影响癌细胞的G1和G2期，抑制
癌细胞的增殖，导致癌细胞凋亡。

槐定碱对多种胃癌细胞株的体外增殖均具有显著的抑制作用，且呈剂量效应［30］。

2.4 槐果碱的药理作用
2.4.1 抗病毒作用
丁佩兰［31］等人发现槐果碱对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)有一定的抑制作用。

以宫颈癌细胞HeLa为模型，观察槐果碱体外抗柯萨奇病毒的作用，结果表明:一定浓度的槐果碱在体外有抗柯萨奇病毒B3m的作用，对感染柯萨奇病毒B3m的HeLa细胞具有保护作用［32］。

2.4.2 对心血管系统的作用
人类ether-a-go-go-related gene(HERG)钾离子通道在心律失常的发生及治疗中具有重要作用，槐果碱能浓度依赖性地抑制HERG时间依赖性电流及其尾电流的产生，通过影响通道的失活过程抑制HERG钾电流，使得心肌细胞复极时间延长，改善快速性心律失常［33］。

2.4.3 抗炎作用
王永［34］等人通过二甲苯致小鼠耳肿胀模型和棉球肉芽肿模型观察了槐果碱的抗炎作用，结果显示:槐果碱对炎症发展的各个不同时相均有良好的抑制作用，说明槐果碱对急性、亚急性和慢性增生性炎症均有显著的抑制作用。

2.4.4 抗肿瘤作用
曹东旭［35］等人应用流式细胞仪观察到槐果碱对人红系白血病K562细胞具有良好的抑制作用，且呈剂量时间依赖性。

槐果碱作用48 h后，细胞呈现出典型的凋亡形态学变化。

流式细胞术检测结果表明:槐果碱对K562细胞的G0/G1期有明显的周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

2.5 苦豆碱的药理作用
2.5.1 对心血管系统的作用
苦豆碱能够明显降低猫的心率、动脉收缩压、舒张压、左室内压及左室内压瞬时上升和下降的速度。

苦豆碱对乌头碱诱发的大鼠心率失常、结扎大鼠冠状动脉造成的典型缺血性心律失常均有明显的拮抗作用。

苦豆碱对多种原因造成的心率失常有一定的保护作用［36］。

2.5.2 抗病毒、抗炎作用
采用MTT比色法观察苦豆碱的体外抗柯萨奇B3病毒(CVB3)的作用，得知苦豆碱有明显的抗CVB3作用，能够抑制细胞病变［37］。

王晓娟等人研究发现苦豆碱能明显改善结肠炎小鼠的一般症状和结肠组织的病理学损伤［38］。

2.5.3 抗肿瘤作用
焦河玲［1］通过MTT等方法对苦豆碱进行体内外抗结直肠癌的研究，得知苦豆碱能够显著抑制结直肠癌细胞株SW480的体外增殖并诱导其凋亡，且抑制增殖作用呈现一定的时间—剂量—效应关系。

2.6 金雀花碱的药理作用
药理学研究发现金雀花碱具有类似烟碱(nicotine)样活性，能反射性地兴奋呼吸系统，而在刺激交感神经节作用方面金雀花碱的活性更为明显。

临床上金雀花碱已被开发为抗心律失常药物，用于因手术、创伤或中毒引起的反射性呼吸暂停及休克。

近年来的研究发现金雀花碱与α4β2烟碱乙酰胆咸受体(该受体为部分戒烟药物的作用靶点)具有很高的亲和力［39］。

2.6.1 对心血管系统的作用
通过实验证明:金雀花碱能明显增强离体豚鼠乳头肌的收缩力，提高乳头肌经肾上腺素诱发的自律性，但不影响功能性不应期和兴奋性，同时也可加快豚鼠右心房的心率。

离体实验研究表明:金雀花碱能够增加心肌细胞的收缩力，有正性肌力作用且呈剂量依赖性［40］。

2.6.2 免疫抑制作用
金雀花碱能够抑制抗体形成细胞的产生，从而抑制抗体的生成，对血清溶菌酶的活力有抑制作用。

3 结束语
苦豆子作为《本草纲目》中记载的传统中药，其药用价值不言而喻，近几十年来，随着对其主要成分喹诺里西叮类生物碱广泛而深入的研究，人们发现这类生物碱多具有抗心律失常、抗肝纤维化、抗病毒、抗炎和抗肿瘤等药理活性。

其中，抗肿瘤活性及其机制方面的研究是近年来的热点，并取得了重大成就。

［参考文献］
［1］林泽．槐属植物中药生物碱抗肿瘤作用机制研究［D］．广东:汕头大学，2011．
［2］廖春燕，梁健，杨燕，等．苦豆子的药理及应用概述［J］．中国民族民间
医药，2009，18(3):6－8．
［3］牟新利，王武宝，巴杭，等．中药苦豆子化学成分及生理活性的研究进展［J］．新疆师范大学学报:自然科学版，2005，24(1):45－50．
［4］ Atta-Ur-Rahman，M Iqbal Choudhary，Khalid Parvez，et al．Quinolizidine alkaloids from Sophora alopecuroides［J］．J Nat Prod，2000，63(2)，190－192．
［5］杨巧丽，顾政一，黄华．中药苦豆子的研究进展［J］．西北药学杂志，2011，26(3):232－236．
［6］黄秀梅，李波．苦豆子类生物碱的药理学研究进展［J］．中国药事，2002，16(3):47－50．
［7］张婉，潘振伟，冯铁明，等．苦参碱对缺血性心室肌细胞快速延迟整流钾
电流的作用［J］．中国药理学通报，2008，24(3):322－326．
［8］路筱涛，祝晨蔯．苦参碱降血脂作用的实验研究［J］．广东药学，2003，
13(6):32－34．
［9］孙永梅，初桂兰，陈霞，等．苦参碱对柯萨奇B-3型病毒感染心肌细胞的保护作用及其与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路的关系［J］．实用儿科临床杂志，2010，5(18):1428－1431．
［10］陈伟忠，朱梁，张兴荣，等．苦参碱对实验大鼠肝纤维化的影响［J］．中国新药与临床杂志，2000，19(5):410－413．
［11］ WU Tianyu，XU Feng，YU Yaohong，et al．Relaxation effects of matrine on guinea-pig aortic smooth muscles［J］．沈阳药科大学学报，2008，25(S1):127－128．
［12］薛贵平，庞学书，薄爱华，等．苦参碱对免疫性肝损伤保护作用的研究［J］．时珍国医国药，2007，18(6):1302－1303．
［13］李常青，刘丽丽，莫传伟，等．苦参碱对刀豆蛋白A致小鼠肝损伤的保护作用［J］．中药新药与临床药理，2005，16(3):175－177．
［14］ Zhao Bowen，Li Bin，Bai Shuwei，et al．Effects of matrine on pro-liferation and apoptosis of cultured retinoblastoma cells［J］．Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2012，250(6):897 －905．
［15］张莉萍，蒋纪恺，谭荣安，等．苦参碱对K562细胞株端粒酶活性和细胞周期的影响［J］．中华肿瘤杂志，1998，20(5):8－9．
［16］卢远航，唐俊，邓安国，等．苦参碱对腺嘌呤致大鼠肾小管间质纤维化的影响［J］．中国药学杂志，2005，40(18):1384－1388．
［17］张鸣号，王秀玉，何沿虹，等．氧化苦参碱对感染性休克大鼠心肌组织细胞因子的影响［J］．中草药，2012，43(11)，2242－2246．
［18］张琳娜，陈晓霞，李玉香，等．槐定碱对青霉素致痫大鼠中枢活动的影响［J］．宁夏医学院学报，2008，30(6):703－705．
［19］聂红明，陈建杰，高月求，等．苦参碱与氧化苦参碱体外抗乙肝病毒的比较［J］．世界华人消化杂志，2008，16(36):4046－4050．
［20］焦霞，沈其昀，王利民，等．氧化苦参碱对哮喘小鼠抗炎作用的研究［J］．上海第二医科大学学报，2002，22(4):303－305．
［21］甘乐文，王国俊，李玉莉．氧化苦参碱对大鼠肝纤维化的影响［J］．第二军医大学学报，1999，20(7):41－44．
［22］赵军艳，郑艳敏，赵红艳，等．苦参碱和氧化苦参碱对肝癌细胞增殖凋亡及JAK-STAT信号通路的影响［J］．中药药理与临床，2008，24(4):18－20．［23］夏玉叶，王大元．槐定碱对实验性心衰豚鼠心功能的影响［J］．中国医药工业杂志，1998，29(3):18－20．
［24］丁娟，赵薇，聂黎虹，等．槐定碱对大鼠急性心肌梗死范围的影响［J］．宁夏医科大学学报，2009，31(1):22－23．
［25］朱方石．中医药抗乙型肝炎病毒的实验研究状况与评价［J］．现代消化及介入诊疗，2012，17(6):334－337．
［26］张琳娜，陈晓霞，李玉香，等．槐定碱对青霉素致痫大鼠中枢活动的影响［J］．宁夏医学院学报，2008，30(6):703－705．
［27］周娅，王宁萍，赵建宁，等．槐定碱对小鼠腹腔巨噬细胞功能的影响［J］．辽宁中医杂志，2000，27(2):84－86．
［28］梁磊，张绪慧，王晓燕，等．槐定碱对人结肠腺癌细胞株SW620增殖和凋亡的影响［J］．中国药理学通报，2008，24(6):782－787．
［29］李雪梅，吴运光，潘达鑫，等．新型抗肿瘤药槐定碱［J］．中国新药杂，2006，15(8):654－657．
［30］邓皖利，段春燕，吕书勤，等．槐定碱对胃癌细胞生长抑制作用的体外研究［J］．中国中医药现代远程教育，2012，10(23):161－162．
［31］丁佩兰．山豆根和苦参化学成分的比较研究［D］．上海:复旦大学，2004．［32］张星宇，陈曙霞，刘晶星，等．槐果碱体外抗柯萨奇病毒B3m的作用［J］．上海交通大学学报:医学版，2006，26(8):892－894．
［33］戚志平，史珊珊，赵学玲，等．槐果碱对HERG钾通道电生理功能的影响［J］．药学学报，2008，43(1):44－49．
［34］王永．槐果碱的抗炎与抗寄生虫作用研究［D］．内蒙古:内蒙古农业大学，2004．
［35］曹东旭，元英进．槐果碱对人红白血病K562细胞的增殖抑制和诱导凋亡作用［J］．天津科技大学学报，2006，21(4):33－36．
［36］郭治彬．抗心律失常生物碱的研究发展［J］．中国药理学通报，1995，
11(4):277－279．
［37］杨志伟，周娅，曹秀琴．苦豆子生物碱体外抗柯萨奇B3病毒的作用［J］．四川中医，2003，21(3):14－16．
［38］焦河玲．苦豆碱抗结肠癌的作用及机制研究［D］．广州:南方医科大学，2011．
［39］ Rouden J，Lasne M C，Blanchet J，et al．(－ )-Cytisine and derivatives:synthesis，reactivity and applications［J］．Chem Rev，2014，114(1):712－778．
［40］姚秀娟，李锐松．野靛碱对离体豚鼠乳头肌的作用［J］．第四军医大学学报，1986，7(1):39－41．。