环氧合酶2与口腔颌面部肿瘤相关性研究进展.

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收稿H期:2009一lO-29修同日期:20lO旬l旬2环氧合酶2与口腔颌面部肿瘤相关性研究进展
向国林(综述,朱声荣※(审校
…
(华中科技大学硐济医学院附属同济医院口腔科,武汉430030
中图分类号:R739.8
文献标识码:A
文章编号:1006-20}84(201003旬380奶
摘要:环氧合酶2(cOx-2是一种诱导型环氧合酶,其调控机制复杂,在不同的组织器官中具有不同的功能。

因其特殊的生物学特性,在肿瘤的发生、发展、转移及预后中起着重要作用。

选择性cOx-2抑制剂则有望成为有效的肿瘤预防和治疗的新靶点。

综述cOx-2的生物学特性、致癌机制及其与口腔颌面部肿瘤的相关性研究进展。

关键词:环氧合酶2;口腔颌面部;肿瘤
R嘲比h Pro鲫瞄∞也e ReIa舶啮陆p k呻咖CoX-2a们TI蚰on
in oral蛐d M麟mohciaI Rt洒on
X|ANc Guo—ttn,zHU
Skng—mng.t Depnnmem西stomntobgy,To,哂t Hosp讧口l t疆1bf洒t Medi…:nt co}kge。

Hlbd・
蔬。

增‰妇rs泐。

厂Sc洒w口蒯%如,lo妇y.黜∽430030.傩讹
Abstract:Cycl00xygen舾e-2(COX-2ig柚induced cyclooxy异ena鸵.1t h鼬complex re“ative mechanisms
肌d acts various function
in difremnt
o御ic ti88ues.It play8
an
important role in
the occurrem:e,(1evelopment,trall8fer and
p加{9n08is
of maliPm锄t tllmors because of its unique biological characteriBtics.The selective inhibit—
e璐of COX.2
are
ho畔fully to become effective new approache8to prevent and treat malignant tumo 姻.This arti—
cle is to
claIify the bioIogi(:aI chamcteristic and carcinogene8iB mech蚰ism of COX-
2.Meanwhile.research ad—vance8
on
t}le re王ation8hip between COX-2and
tumors in
oml and rnaxiUofhcia王re面on
are
reviewed.
Key words:Cycl舯xygenase_2;O糟l锄d
I删Udhcial陀西on:Tumo璃
环氧合酶(cyclo似ygena∞,COx又称前列腺素内过氧化物合成酶,是催化花生四烯酸(amchidonic
Acid,AA转化为前列腺素的关键酶,有cOx.1和
COx.2两种异构酶。

cOx一1是一种结构酶,稳定表
达于许多组织中,产生具有生理作用的前列腺素。

COx.2是一种诱导酶,正常生理情况下在多数组织
中不表达,但可被广泛的血管内外激活物如脂多糖、白细胞介素1(intedeukin一1,IL—1、肿瘤坏死因子、表
皮生长因子、血小板激活因子等诱导表达。

近年来大量研究发现,COx-2的过度表达与肿瘤的发生、发
展和转移密切相关,COx-2抑制剂对肿瘤有明显的
预防和治疗作用。

该文就COX.2的生物学特性、致
癌机制及其与口腔颌面部肿瘤的关系等方面予以综述。

l
COX-2的生物学特性人类cOx-2基因定位于染色体lq25.2~q25.3,约8.3kb,由lo 个外显子和9个内含子构成,编码
604个氨基酸残基组成的多肽,与COx・1具有61%的同源性。

COx.1在大多数组织细胞中持续低浓度表达,参与维持机体iF常的生理功能,如保护胃肠道黏膜细胞、调整肾脏血流和控制血小板聚集等;而COx.2是一种可诱导型酶,当细胞接受相应刺激后才开始合成表达。

活化
后的COx-2可以催化AA产生多种前列腺素。

cox一2的催化产物前列腺素是具有多种生理和病理牛理功能的小分子物质,其合成过程分为3步:①在受到细胞因子和炎性介质等因素的刺激后,细胞膜磷脂中的磷脂酶A:被活化,水解膜磷脂,释放出AA。

②cOx是兼有环氧化酶和过氧化酶双重功能的酶,
AA在COx作用下加入2个氧分子,被氧化生成小稳定的中间产物前列腺素G:,继而前列腺素G:在过氧化酶活性作用下转变成前列腺素H:。

③前列腺素H:是各种前列腺酸的共同前体,可被不同的合成酶
作用,转化成具有生物活性的终末产物如地诺前列
酮、前列腺素F2、前列腺素D:、依前列醇、血栓素等…。

2
CoX.2的致癌机制
2.1促进肿瘤新生血管生成肿瘤的生长依赖于
血管的形成,COx.2可上调肿瘤血管生成,从而促进
肿瘤生长。

有研究显示,人类肝癌细胞系Hep3BHCc
1J
1J
引们
纠
叫
"引心瞄心口心口万方数据
匿堂绽述垫!Q笙!旦筮!鱼鲞箍!翅丛鲴i型曼笪!匹!!!型兰:堡b!Q!Q:!尘:!鱼:№:!
稳定转染了人cOx-2cDNA后,cOx-2高表达者血管
内皮生长因子(vascular endothelial gmwth f如tor,
VEGF表达增高,COx-2选择性抑制剂NS_398町降
低VEGF表达。

对肝癌细胞的免疫组化研究也支持
上述结论旧1。

Ruegg等口1发现长期服cOx-2抑制剂可以降低肿瘤的发生,机制是抑制肿瘤的血管牛成。

2.2刺激肿瘤细胞增殖sheng等H1将瑚基因转
入肠上皮细胞,结果发现这种转染ras肠上二皮细胞中有大量的COx.2表达,同时细胞的增殖能力及形成
移植瘤的能力也显著增强,COX-2抑制剂可拮抗这
种效应。

Kinoshita等¨1发现转染COx-2cDNA的人
结肠癌细胞DNA合成显著增加,出现增殖效应,同
时表皮生长因子受体表达上调。

2.3抑制肿瘤细胞凋亡COx.2在肿瘤中的表达
可抑制细胞凋亡。

Tsujii等旧1用C0x-2cDNA转染
大鼠肠上皮细胞,发现转基因组细胞抗凋亡蛋白Bcl一2表达上调,而转化生长因子B:受体下涮,二者的共
同效应导致细胞抗凋亡能力增加。

转染了COx.2的
大鼠肠上皮细胞株RIE.s抗凋亡能力也显著增强,
用COX.2特异抑制剂SC58125町抑制RIE.S的抗凋亡活性…71。

2.4促进肿瘤浸润和转移侵袭与转移是恶性肿
瘤最本质的特征,与细胞黏附分子表达的改变及基
质的降解密切相关。

在Ba玎et食管化生、食管癌演变过程中,COX-2表达增高,E一钙粘连素水平下降,使
肿瘤细胞间的接触性抑制丧失而促进肿瘤的转
移¨1。

COx.2可以通过上调cD甜和VEGF—c的表达及抑制nm23的表达来促进肿瘤的浸润和转移一,l0l。

2.5抑制机体免疫反应机体主要通过细胞免疫
机制来发挥抗肿瘤免疫效应。

IL.10、IL.12是细胞介
导的肿瘤免疫的重要调节因子,IL—lO与肿瘤介导的
免疫抑制有关,而IL.12可诱导%l型细胞因子(如
肿瘤坏死因子、^y干扰素等的产生,具有重要的抗
肿瘤免疫效应。

在乳腺癌患者中,COx-2、地诺前列
酮高表达的,n11型细胞因子(如肿瘤坏死因子、IL.12 等表达减少,Tll2型细胞因子(如IL-10、IL彩表达
增加,树突状细胞表达协同刺激分子(B7、CD加的能
力以及吞噬递呈抗原物质的能力均下降¨¨。

2.6诱导前致癌物活化COX兼有环氧化酶和过
氧化酶活性,多环芳香烃类化合物可以作为过氧化
酶底物被过氧化生成亲电性的氧化物,这些亲电性
的氧化物容易和DNA、蛋白质结合,导致遗传物质的
损伤。

其过氧化酶活性在肝外组织中与P450联合
可使前致癌物如苯并芘变成终致癌物7,82二醇29, 102环氧化苯并芘,后者易与DNA形成DNA加合物
从而破坏DNA的结构,导致细胞癌变。

・381・
3CoX-2与口腔颌面部肿瘤
诸多研究娘示,COx-2在口腔颌面部肿瘤中高
度表达,提示COx-2的过表达是肿瘤发生的早期事
件。

在头颈肿瘤中,cOx-2mRNA平均水平是健康
人正常口腔黏膜的150倍,肿瘤附近看似正常组织
的cOx.2mRNA是正常人的50倍¨“。

cOx.2在正
常口腔黏膜中无表达,在口腔癌前病变和鳞癌组织
中表达依次升高,而且在非整倍体的口腔癌前病变
中表达上调【l3|。

在正常口腔黏膜一单纯性增生一不典型增生一浸润癌发展的过程中,COx-2的表达逐渐升高,结果提示cOx-2过表达与口腔黏膜癌前病变和
口腔鳞状细胞癌的发生发展密切相关,且COX之的
表达强度随病理分级的升高而增强¨4‟15J。

任国欣
等¨叫发现,舌癌组织中C0x-2的表达强度明硅高于
舌黏膜E皮异常增生组织。

李伟忠等Ⅲ1观察了46 例舌鳞状细胞癌组织及颈部转移淋巴结中cOx-2和cD纠的表达,结果cox.2在二者之间存在显著差异, COx-2表达强度同舌癌组织中微血管密度值呈正相关。

孙晓菊等【l驯发现,从正常口腔黏膜到U腔白斑以至口腔鳞癌演变过程中,cOx.2及VEGF的表达
不断增高,在高分化鳞癌中表达量最高,随癌的分化
程度降低而减少,二者的表达在口腔鳞癌中呈显著
正相关。

闫宝勇等¨引发现,正常口腔黏膜和口腔鳞
状细胞癌中,cOx.2蛋白的表达差异有显著统计学
意义。

近年来,多位学者对COx-2在涎腺肿瘤中的表
达也作了深入的研究。

Sakurai等Ⅲ1发现,COX-2仅在正常涎腺组织导管上皮成分中有弱表达,在涎腺
腺瘤为中等程度表达,而在涎腺腺癌中强表达。

by
等【2¨发现,沃辛瘤的上皮成分中均存在cOx-2的高表达,并且在正常涎腺组织导管系统也有高表达,提
示COx_2对肿瘤上皮细胞有正调节作用,沃辛瘤可
能来源于异位的涎腺导管上皮细胞。

Aoki等¨圳发
现,多形性腺瘤中COx-2与Bcl-2的表达有相关关
系,COx-2可能是通过调节Bcl一2表达来抑制凋亡。

Sak砌oto等旧1发现,COX-2的表达在腺癌中比在多
性腺瘤中显著增高,说明COx-2的过表达在多形性
腺瘤的恶变病理学机制中起到了非常重要的作用。

另外,肝细胞生长因子在细胞的迁移、增殖、血管的
生成和抑制细胞凋亡等方面起一定的作用,肝细胞
生长因子还在涎腺肿瘤的分化上起作用。

Aoki
等Ⅲ‟发现,cOx-2和肝细胞生长因子表达的部位几
乎一样,强度显著相关。

在涎腺肿瘤中,COX-2的表
达可能诱导肝细胞生长因子的表达。

COX-2的高表达与口腔颌面部肿瘤的转移、预
后有着密切的关系。

Peng等瞄1研究了咽部鳞癌中万方数据
・382・医堂簦渣垫!Q生!旦筮!!益筮!期丛趔!:型曼!!!吐!!坐:!虫垫!Q:!尘:!!:丛!:! COx-2的表达情况,发现COx-2的高表达率在N.~
N,组高于N。

组,提示cox.2的高表达与咽癌的淋巴
结转移关系密切。

Gauo等心引发现,有淋巴结转移的
头颈部鳞癌患者组织标本与无转移的相比显示出较
高的COx-2蛋白质水平,并与肿瘤血管生成和表达VEGF肿瘤组织的微fffL符密度显著相关。

Kase等旧7J 亦发现cox一2表达较强的头颈部鳞癌组织细胞旱现
出较高的微血管密度和较低的凋亡率,提示抑制肿
瘤细胞凋亡,促进肿瘤血管生成可能足cOx-2促进头
颈部鳞癌转移的机制之一,COx-2可能成为一种新
的抗肿瘤转移的靶分子。

Sudbo等旧引用免疫组化的
方法研究U腔黏膜癌前病变和Lj腔鳞状细胞癌的结果,发现在不典型增牛组中9例COX.2过表达的患
者中6例发生了癌变,平均癌变时问为67个月,而未
表达COX.2的患者则有发生癌变;在早期鳞痛组巾,
26例COx.2过表达患者中有13例在5年内复发。

4结语
综上所述,COX-2在口腔颌面部及其他部位肿
瘤的发生、发展、转移及预后中起着苇要作用。

研究
表明,COx2抑制剂可能为肿瘤的化学预防和靶向
治疗提供新的策略和途径[29‟30J。

但目前的研究尚存
在许多问题需要深入探讨,如cOx-2致癌的胞内机
制还不十分明了,COx-2抑制剂的实验研究还有待
于进一步完善等。

因此,对cox_2及其特异性抑制
剂的进一步研究有氇在包括f1腔颌面部肿瘤在内的
多种肿瘤的防治中获得突破性进展。

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