四妙散治疗肾病综合征、痛风及湿疹的系统生物学研究

宁匡灵普才徒2020年9月第26卷第13期September.2020Vol.26No.13
引用:林彤,李丽,梁彩君,彭立生.四妙散治疗肾病综合征、痛风及湿疹的系统生物学研究[J].中医药导报,2020.26 (13):124-128,175.
四妙散治疗肾病综合征、痛风及湿疹的
系统生物学研究
林形I,李丽J梁彩君J彭立生2
(1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳518033;
2.深圳市中医院，广东深圳518033)
［摘要］目的：运用系统生物学方法探究四妙散的药效物质基础与作用靶点，探讨其异病同治治疗肾病综合征(简称肾病)、痛风及湿疹的机制。

方法:根据化合物药代动力学性质，筛选四妙散活性成分并预测其靶点；取四妙散潜在靶点与疾病靶点的交集，即治疗靶点；用STRING行靶点蛋白质相互作用(PPI)分析；用Cytoscape构建和分析网络:^GlueGO行基因本体(GO)及基因组百科全书(KEGG)功能富集分析。

结果：筛选出47个四妙散活性成分，其中33个成分可通过47个靶点治疗肾病、痛风及湿疹；3种疾病有6个共同靶点，其中RELA、FOS、IL6和CASP3在3种疾病中均有重要地位。

梆皮素、汉黄苓素、|3-谷當醇及豆笛醇是四妙散的核心药效物质，它们主要通过抑制炎症、免疫紊乱、氧化应激及凋亡实现异病同治，主要涉及IL-17、TNF、H【F-1及凋亡通路。

结论：运用系统生物学方法探究四妙散的多维药理作用，阐释其异病同治治疗肾病、痛风及湿疹的分子机制，可为其临床应用和进一步科学研究提供思路。

［关键词］四妙散；系统生物学；肾病综合征；痛风；湿疹
｛中图分类号］R285.5［文献标识码］A［文章编号］1672-951X(2020)13-0124-05
A Systematic Biology Study of Simiao Decoction(四妙散)for Treating Different Diseases wi th the Same Method on Nephrotic Syndrome,Gout,
and Eczema
LIN Tong1,LI Li',LIANG Cai-jun',PENG Li-sheng1
(l.The Fourth Clinical Medical School,Guangzhou University of Chinese Medicine,Shenzhen Guangdong518033, China; 2.Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital,Shenzhen Guangdong518033,China)［Abstract］Objective:To explore the medicinal substances and potential targets of Simiao Decoction(SMD) based on systematic biology,then to elucidate the mechanisms of treating different diseases with the same method on nephrotic syndrome(NS),gout,and eczema.Methods:The bioactive compounds of SMD were screened according to their pharmacokinetic properties,and the potential targets of SMD was predicted.The intersection of potential targets of SMD and diseases targets were regarded as the targets of SMD in treatment of three dis­eases.Target protein—protein interaction(PPI)analysis was performed by STRING.The networks were constructed and analyzed using Cytoscape.Gene ontology(GO)and Kyoto encyclopedia of genes and genomes(KEGG)func­tional enrichment analyses were conducted using GlueGO.Results:In this study,47bioactive compounds of SMD were screened out,among which33might treat NS,gout and eczema through47targets.The three dis­eases had six common targets,in addition,RELA,FOS,IL6and CASP3played important roles in the promotion of three diseases.Quercetin,wogonin,［3—sitosterol and stigmasteroi were the main pharmacodynamic substances of SMD,which might attenuate inflammation,immune disorder,oxidative stress and apoptosis in treatment of three diseases,through IL-17,TNF,HIF-1and apoptosis involved pathways.Conclusions:In this study,a net­work pharmacology approach was used to explore the multidimensional pharmacological effects of SMD,elucidat­ing its molecular mechanisms of treating different diseases with the same method on NS,gout and eczema, which might provide new insights for the clinical practice and further research of SMD.
［Keywords］Simiao Decoction;systematic biology;nephrotic syndrome;gout;eczema
通讯作者：彭立生,E-mail:szpengls@
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肾病综合征（nephrotic syndrome,NS,下文简称肾病）是由肾小球基底膜损伤引起的以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症为主要表现的症候群叫肾病在中医学中属“水肿”范畴，湿热贯穿肾病始终，是使其缠绵难愈和进展的重要因素叫痛风（gout）是由尿酸钠结晶沉积于关节及其周围组织、皮下或肾脏而导致的炎症性临床综合征，属中医学“痹病”“历节”或“痛风”等范畴，湿热阻络是其核心病机％湿疹（eczema）是一种由多因素引起的过敏性炎症性皮肤疾病,属IV 型变态反应。

湿疹在中医学中称为“湿疮”或“浸淫疮”，湿热浸淫证是湿疹急性期最具代表性的证候叫
四妙散出自清代《成方便读》，由苍术、黄柏、牛膝、慧攻仁组成，为治疗下焦湿热证的代表方，临床中常选用川牛膝，用于表现为湿热证的肾病问、痛风间及湿疹叫疗效及安全性较单用西药有一定优势。

实验证实四妙散可显著改善大鼠高尿酸血症及代谢综合征，提高肾脏排尿酸能力，减少肾小球损伤和炎症％它还能下调痛风大鼠关节液中的炎性因子IL-lB、IL-6和TNFyf。

然而,关于四妙散治疗肾病及湿疹的药理机制尚未完全明确,其对这3种疾病“异病同治”的内在机理也未阐明。

中药及其复方具有多成分、多靶点、多途径、多层次作用的特点，故可治疗不同系统的疾病，对防治全身性复杂疾病尤显优势。

系统生物学与中医学有共同的"整体观”，基于“疾病-靶点-药物”网络,能够较系统地、全面地探索药物与疾病间的联系。

本文运用系统生物学方法挖掘四妙散的药效物质基础,预测其潜在靶点,探索其治疗肾病、痛风及湿疹的分子网络机制，阐释其异病同治的深层机理。

1资料与方法
1.1四妙散活性成分筛选采用TCMSP、BATMAN-TCM、TCM-ID和NPASS数据库，搜集四妙散中苍术、黄柏、川牛膝及意改仁的化学成分。

以口服生物利用度（OB）M30%和类药性（DL40.18为标准筛选活性成分。

1.2药物靶点预测利用TCMSP、PharmMapper、Swiss Target Prediction和STITCH平台预测活性成分的作用靶点。

（1）TCM-SP提供指定化合物的对应靶点；（2）PharmMapper基于药效团反向分子对接原理，选择匹配得分＞3.5者；（3）Swiss Target Prediction基于分子相似性原理,选择预测概率30.7者；（4）选择STITCH平台中置信度＞0.7者;将靶点合并去重。

1.3疾病治疗靶点在CTD、0MIM及GeneCards数据库检索肾病、痛风及湿疹对应的靶点,合并去重后做四妙散靶点与3种疾病靶点的交集,获取四妙散治疗相应疾病的靶点。

1.4网络构建与分析采用Cytoscape 3.7.2软件构建及分析网络。

网络中的节点表示中药、活性成分、靶点或疾病，连接节点的线表不其间相互关系。

用Cytoscape的Network Analyzer 工具计算网络拓扑学参数，度值（Degree）指网络中某一节点与其他节点的连接数目，一个节点的度值越大，它在网络中
表四妙散的活性成分
序号TCMSPID化合物名称0B(%)DL来原K®序号TCMSP ID化合物名称0B(%)DL来原度值C1MOL000085sitogluside36.910.75苍术3C24MOL002660niloticin41.410.82黄柏2 C2MOL000173wogonin30.680.23苍术14C25MOL002662rutaecarpine40.300.60黄柏5 C3MOL0001792-hydroxyisoxypropyl-3-45.200.20苍术6C26MOL002663skimmianin40.140.20黄柏1 hydn)xy-7-isopentene-2,3-C27MOL002668worenine45.830.87黄柏2
dihydrobenzofiiran-5-carboxylic C28MOL002670cavidine35.640.81黄柏1 C4MOL0001845beta-stigmast-22-en-3-one39.250.76苍术4C29MOL002671candletoxin A31.810.69黄柏6 C5MOL0001883B-aceloxyatractylone40.570.22苍术1C30MOL002672hericenone H39.000.63黄柏2 C6MOL000098quercetin46.430.28黄柏、川牛豚33C31MOL002673hispidone36.180.83黄柏2 C7MOL000358beta-sitosterol36.910.75黄柏、川牛膝14C32MOL002894berberrubine35.740.73黄柏1 C8MOL000449stigmasterol43.830.76黄柏、訓仁12C33MOL005438campesterol37.580.71黄柏4 C9MOL000622magnograndiolide63.710.19黄柏1C34MOL006392dihydroniloticin36.430.82黄柏1 C10MOL000762palmidin A35360.65黄柏1C35MOL006401melianone40.530.78黄柏1 CI1MOL000785palmatine64.600.65黄柏1C36MOL006413phellochin35.410.82黄柏2 C12MOL000787fumarine59.260.83黄柏2C37MOL006422thalifendine44.410.73黄柏1 C13MOL000790Isocorypalmine35.770.59黄柏1C38MOL013352obacunone43.290.77黄柏5 C14MOL001⑶neophellamuretin56.60039黄柏3C39MOL012286betavulgarin68.750.39Jll«3
C15MOL001454berberine 6.860.78黄柏8C40MOL012298rubrosterone32.690.47川牛康1 C16MOL001455(s)-canadine53.830.77黄柏1C41MOL000359sitosterol36.910.75勳仁2 C17MOL001458coptisine30.670.86黄柏2C42MOL000953cholesterol37.870.68ot2 C18MOL001771clionasterol36.910.75黄柏3C43MOL001323alpha1-sitosterol43.280.78酚仁3 C19MOL002636kihadalactone A34.210.82黄柏2C44MOL001494mandenol42.000.19对仁2 C20MOL002643delta7-stigmastenol37.420.75黄柏1C45MOL002372spinacen33550.426 C21MOL002644phellopterin40.190.28黄柏2C46MOL008118coixenolide32.400.43勳仁2 C22MOL002651dehydrota肾病hinone D A43.760.40黄柏3C47MOL0081212-Monoolein34.230.29IKt3 C23MOL002659kihadanin A31.600.70黄弟2
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的影响力越大，将度值大于网络中所有节点度值中位数者视
为核心节点。

1.5靶点蛋白质相互作用网络为明确疾病调控网络中占
主导地位的靶点，将“1.3”中获得的治疗靶点输入STRING11.0
平台行蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction,PPI）
分析，物种设为“人”，相互作用阀值设为0.7;数据导入Cy-
toscape分析o
1.6生物过程及通路富集分析采用Cytoscape的GlueG0插
件分别对3种疾病的治疗靶点进行基因本体（Gene ontology,
GO）的生物过程（Biological process,BP）和京都基因与基因
组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路富集分析，以明晰靶点在生物系统水平上的作用，置信区间均设为P<0.05o
2结果
2.1四妙散活性成分及靶点筛选出苍术5个、黄柏34个、川牛膝4个、慧改仁9个活性成分符合OB M30%、DLM0.18的标准。

共预测得780个潜在靶点，黄柏和意或仁各有1个活性成分无对应靶点,将其去除,则最终获得47个活性成分。

（见表1）
2.2四妙散治疗靶点从疾病数据库分别获得肾病、痛风及湿疹相关靶点378、174及192个,将它们分别与四妙散靶点取交集后,得到治疗靶点共47个,肾病、痛风及湿疹的靶点分别37、25和15个;其中，肾病与痛风共同靶点19个，肾病与湿疹共同靶点11个,痛风与湿疹共同靶点6个°REI.A、FOS、IL6、CASP3JCAM1和GSK3B是3种疾病共有的靶点。

（见表2、图1）
表2四妙散治疗靶点信息
序号靶点疾病序号靶点疾病1RELA痛风、肾病、湿疹25GALK1痛风2FOS痛风、肾病、湿疹26NOS3痛风3IL6痛风、肾病、湿疹27COL3A1痛风4CASP痛风、肾病、湿疹28CRP痛风5ICAM1痛风、肾病、湿疹29CASP1痛风6GSK3B痛风、肾病、湿疹30TNFSF11痛风7PPARG痛风、肾病31PTPN11肾病8VEGFA痛风、肾病32CASP9肾病9CCND1痛风、肾病33RB1肾病10NFKBIA痛风、肾病34BIRC5肾病11CYP3A4痛风、肾病35NFE2L2肾病12MYC痛风、肾病36NQO1肾病13VCAM1痛风、肾病37PARP1肾病14PTGS2痛风、肾病38IGFBP3肾病15SOD2痛风、肾病39GSTM1肾病16ALB痛风、肾病40MMP9肾病17CYP2C9痛风、肾病41TTR肾病18REN痛风、肾病42AKT1肾病19TP53痛风、肾病43CYP1A2肾病20BCL2肾病、湿疹44CYP1A1湿疹21TP63肾病、湿疹45NR1I3湿疹22CASP8肾病、湿疹46NR3C1湿疹23GSTP1肾病、湿疹47LDLR湿疹24MAPK1肾病、湿疹2.3中药-活性成分-靶点-疾病网络该网络由101个节点（4个中药、47个活性成分、47个靶点及3个疾病）和257条边组成。

就中药而言，有33个活性成分参与治疗,黄柏、慧改仁、苍术和川牛膝分别贡献21、8、4和3个活性成分。

就活性成分而言，平均度值为3.83,度值中位数为2,C6（Quercetin,#!皮素）度值最大，为33;C2（Wogonin,汉黄苓素）和C7（Beta-sitos­terol,0-谷苗醇）度值均为14;C8（Stigmasterol，豆當醇）度值为12;以上4个活性成分几乎涵盖到网络中所有的靶点，说明它们是四妙散最重要的药效物质基础。

（见图2）
就靶点而言，平均度值为4.40,度值中位数为4,PTPN11、GSK3B和CASP3度值分别为21、10和10,意味着它们受到最多活性成分的调控。

对疾病而言，肾病、痛风及湿疹分别由37、25和15个靶点调控，从这个角度看，肾病可能是四妙散更擅长治疗的疾病。

2.4靶点蛋白PPI网络节点表示蛋白质，节点间连线表示蛋白质间相互作用，节点越大、颜色越深，对应靶点的度值越大;连线越粗、颜色越深，蛋白质间联系程度越高。

肾病靶点PPI网络（图3A）中有37个节点180条线，节点度值中位数为8, TP53、AKT1、IL6、MAPK1、MYC和CASP3度值分别为27、25、20、19、17和16,是四妙散治疗肾病的关键靶点。

痛风靶点PPI 网络（图3B）中有23个节点94条线（2个靶点无PPI信息），节点度值中位数为8,关键靶点为IL6（度值=18）,其后的TP53和VEGFA,度值分别为15和13。

湿疹靶点PPI网络（图3C）中有13个节点,23条线（2个靶点无PPI信息），节点度值中位数为4,关键节点为MAPK1（度值=8）,其后的RELA和IL6度值为6和5。

共同靶点RELA、FOS、IL6、CASP3在3种疾病的发展进程中均有较重要的地位，另外，每种疾病也有自己特有的靶点。

2.5GO及KEGG富集分析对四妙散治疗3种疾病的靶点分别进行GO-BP和KEGG通路富集分析,以探析靶点所集中的生物学机制。

肾病、痛风及湿疹的靶点分别富集到146.32和24个G0-BP条目，肾病与痛风重合15条，肾病与湿疹重合16条,3种疾病间有7个共同条目。

共同条目涉及线粒体诱导的细胞凋亡、细胞对白细胞介素6（IL-6）的应答及细胞膜通透性调节;除外共同的生物过程，肾病还涉及细胞对皮质类固醇、氧化应激、平滑肌细胞增殖、巨噬细胞分化与成纤维细胞增殖等;痛风还涉及急性炎症反应、脂质代谢、细胞对寒冷的反应、巨噬细胞分化及肌肉伸展等。

笔者选取各疾病靶点基因占比排名前10位的条目作图。

（见图4）
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才说普才崔
exo I
川律滕
图2中药-活性成分-靶点-疾病网络图
注:A.肾病；B.痛风;C.湿疹
B
图3靶点蛋白PPI 网络图
注:A.肾病；B.痛风;C.湿疹
图4 GO-BP 富集分析部分结果
肾病、痛风及湿疹的靶点分别富集到79、41和20条通路,
3种疾病有16条共同通路,湿疹的所有条目均包含于肾病内,
痛风仅有1个条目不与肾病重合，这些重合的条目反映了四
妙散异病同治的生物学基础，并且可知肾病涉及的信号通路
范围最广。

3种疾病共同涉及IL-17、肿瘤坏死因子(tumor
necrosis factor, TNF)、缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1).细胞凋亡、p53、晚期糖基化终产物及其受
体(advanced glycation end products-the receptors for AGEs,
AGE-RAGE ),Toll 样受体、B 细胞受体和多种肿瘤相关的信号
通路。

除外共同的通路，痛风还参与血管内皮生长因子(vascular
endothelial growth factor, VEGF )、类风湿关节炎、松弛素、核
因子k B (nuclear factor kappa-B, NF-k B )等通路；肾病还独
有T 细胞受体、脂肪细胞因子、Thl 和Th2细胞分化及维甲酸诱
导基因 1( retinoic acid-inducible gene I, RIG-I )样受体等通
路。

选取各疾病靶点基因占比排名前15位的条目作图。

(见图5)
3讨 论
本研究采用系统生物学方法探讨四妙散异病同治的分 子机制。

笔者筛选出四妙散中有33种活性成分通过作用于47
个靶点治疗肾病、痛风及湿疹。

抗炎、抗免疫、抗凋亡和抗氧
化应激可能是四妙散治疗3种疾病共同的机制。

中药-活性成分-靶点-疾病网络展示了四妙散多成分、
多靶点的协同作用方式,梆皮素、汉黄苓素、B-谷幽醇及豆笛 醇调控着数目最多的靶点，它们是四妙散的核心成分「梆皮
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Associated
Gene number
logwtpValue)
-fog io (pValue)
k>o,o<pV«lu«)
Associated genes(%)
注：A.肾病；B.痛风；C.湿疹
A
I 8
B
I
图5 KEGG 富集分析部分结果
素和汉黄苓素都属黄酮类化合物,具有广泛的药效活性，包
括抗炎、抗氧化、抗病原微生物、抗变态反应、抗血栓、降血
糖、降血脂、抗凋亡、保肝、抗肿瘤等叫叫比如斛皮素可显著
减轻肾脏炎症，抑制系膜细胞增殖，减少细胞外基质分泌，延
缓多种肾脏疾病进展冋;它能通过抗炎、抗氧化和抑制黄瞟吟 氧化酶活性，改善痛风相关症状吟5；汉黄苓素可降低活性
氧，抑制NF-k B 的激活及其后续的炎症因子转录，从而减轻
巨噬细胞的炎症反应㈣。

B-谷笛醇和豆笛醇均为植物苗醇， 具有降血脂、抗菌、抗炎、抗肿瘤、调节免疫、抗氧化及抗动脉 粥样硬化等作用谷笛醇能通过抑制组胺等炎性介质
抗炎晒;豆窗醇能抑制多种炎症介质和基质降解，减少骨关节
炎引起的软骨退化何。

通过靶点蛋白PPI 分析,笔者发现RELA 、FOS 、IL6和C A SP3
是3种疾病共同的关键靶点。

转录因子p65(transcription factor
p65, RELA)是NF-k B 家族的亚型之一；NF-k B 能广泛调控
细胞增殖、分化、凋亡、炎症及免疫应答;NF-k B 通路的激活
可诱导IL-6, IL-8,IL-lB ，TNF-a 等炎症因子释放，进而介导
半胱氨酸蛋白酶(caspase-3,CASP3)参与的细胞凋亡，凋亡
与炎症相互促进，加重疾病损伤㈣。

原癌基因c-Fos(P roto-
oncogenec-Fos, FOS )是激活蛋白 1 (activator protein-1. AP-1 )
家族的成员之一，AP-1对免疫紊乱造成的炎症有重要调控
作用，因而是自身免疫性疾病和多种肿瘤的关键靶点冋。

GO 功能富集分析说明细胞凋亡、细胞对IL-6的应答及细
胞膜通透性调节是3种疾病共有的病理过程，众所周知，血管
内皮细胞通透性升高是炎症的一大特征，凋亡也与细胞膜通
透性相关。

KEGG 通路富集分析发现治疗靶点均集中在IL-17、
TNF 、HIF-1、凋亡、p53、AGE-RAGE 、Toll 样受体、B 细胞受体
和多种肿瘤的信号通路上，这些通路相互交错，对炎症、免
疫、凋亡、氧化应激、糖脂代谢及肿瘤起到复杂的调控皿切。

中药复方作用于机体多靶点、多环节，而“证侯”是多靶
点、多层次、多系统病理改变的综合。

从中医角度看，湿热是 肾病、痛风及湿疹的共同病机，尤其在急性期，“证同治同”是
四妙散异病同治的中医内涵。

从现代医学角度看，免疫损伤
与炎症是3种疾病共同的核心病理环节時込现代组学研究认
为湿热证本质可能与免疫、炎症反应增强、氧化应激及代谢紊 乱等密切相关岡。

因此，共通的病理机制是异病同治的深层基 础。

四妙散活性成分的主要药理效应与靶点的生物职能及通
路形成对应，药物成分与病理改变的契合使药效得以实现。

综上，本研究发现斛皮素、汉黄苓素、P-谷笛醇及豆笛醇
是四妙散的核心活性成分，全方药理作用广泛，不仅能干预 肾病、痛风及湿疹中共同的炎症、免疫与凋亡等病理过程，还
能涵盖到各疾病特有的靶点，从而实现异病同治。

由于现存
数据库资源尚有局限，无法考虑活性成分的含量和成分间相
互作用，故结论仅供参考,具体机制尚需实验验证。

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