高谦-结核病的传播与快速诊断

新发 1867 复治 239 新发 比例 -
74/ (59.2) 125
Shen X, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2009,13: 253 Zhao M., et al., Plos ONE. 2009; 4(2):e4370
有治疗史的耐药病人是真的“获得性”吗？
影响近期传播的危险因素
15

簇病例 VS 单一病例（多因素回归分析） 变量 校正OR* 95% CI P
耐多药
北京基因型
1.86
1.55
(1.29-2.68)
(1.23-2.96)
0.001
0.001
MDR-病人比其他病人更容易成簇，即更容易传播
Classification All Index case Transmission event (Secondary case ) Total 2274 287 418 With known smear status, n (%) 2213(97) 280 (98) 406 (96) Smear positive, n (%) 1481 (67) 196 (70) 281 (69) Smear negative, n (%) 732 (33) 84 (30) 124 (31)
???分子流行病学的基本原理??基因型相同簇菌株近期传播??基因型不同单一菌株内源性复燃单一菌株簇菌株研究的总体思路???以人群为基础的前瞻性研究小范围全覆盖???结核病近期传播比例成簇病例数总病例数实线表示所收集样本的成簇病例虚线表示由于样本偏差而忽略掉的成簇病例研究现场10??5个结核病研究现场覆盖约500万人口??代表我国不同地理位置经济状况和结核病疫情研究现场面积km22人口万患病率10万人0709年结核病登记率10万黑龙江五常3756520512120河南尉氏1307868497100上海松江60416349656四川武胜96683854493广西平果2473457477127技术路线本研究样本???研究期间2009620126共纳入2238培养阳性患者其中大部分713为男性年龄中位数41岁1593研究现场病例数男性年龄中位数菌株数广西平果32478144324四川武胜40877244418河南尉氏47476352481上海松江78364032797黑龙江五常24967848258汇总2238713412274结核病近期传播不容忽视u??由近期传播导致的结核病平均为300u??不同地区有所差异研究现场菌株总数基因型成簇簇数成簇比例平均成簇大小最大簇包含病例数四川武胜县41485402052144广西平果县324113443492666河南尉氏县481147563062677上海松江区7972451003072577黑龙江五常市25892313573013汇总22746822713002513近期传播缺乏明确的高危人群??社会人口学资料年龄性别bmi指数等??临床特征咳嗽空洞肝炎等??患者行为饮酒吸烟近一年是否接触结核病人接触最多的地点??没有发现和近期传播相关的危险因素和高危人群素影响近期传播的危险因素???簇病例vs单一病例多因素回归分析变量校正or95cip耐多药1861292680001北京基因型155123296000115mdr病人比其他病人更容易成簇即更容易传播涂阴培阳病人的传播能力
MDR-TB的近期传播
41.2%
的MDR-TB基因型成簇 (p <0.01) MDR-TB患者是近期传播的独立危险因素 (OR, 1.86)
表. 成簇危险因素的多因素logistic回归分析
危险因素
校正 OR*
95%CI
P value
耐多药
北京基因型
1.86
1.55
1.29-2.68
结核病诊断现状

在我国，绝大部分地区的诊所还只能做涂片，不能做培养 没有菌株培养，更谈不上药敏实验，医生致病只能是凭经验“盲目 治疗”

结核病的传播
结核病人的来源？
◦ 近期传播：宿主感染后在短期内（1-2年）发病 ◦ 内源性复燃：宿主感染后经长时间潜伏后发病
早期发现传染源， 切断传播途径
原发性 (传播引起)
获得性
患者依从性差 药物质量问题 治疗方案不当
耐药结核病
Modified from Dr. Rob Warren
原发性耐药为主——控制传染源 获得性耐药为主——合理的治疗

原发性耐药和活动性耐药
耐药结核病发生原因
原发性：耐药菌株传播 获得性：治疗不当等
1.有无结核病治疗史区分
涂阴培阳病人的传播能力
§
§
涂阴培阳患者也能传播结核病，但一般认为传播能 力小于涂阳病人， 在低发病率地区，相比于涂阳病人的传播率为 0.22-0.24，而由此导致的传播事件占比10-20%。 各现场涂阴培阳病人比例（%）
广西
294 (90.7) 30 (9.3)
§
痰检 涂阳培阳 涂阴培阳
90%以上的结核病人是内源性复燃造成
◦ 只要实施DOTs就能够降低发病率 ◦ 痰涂片为基础的结核病诊断
耐药结核病是在治疗过程中产生的，
是获得性耐药
◦ 只要实施DOTs就能够降低耐药率
传统观念忽略了结核病是传染病的特点

仅仅DOTs是不够的
结核病诊断的现状

Only detected ~20% active TB globally
07-09年 结核病登 人口 患病率 （万） (/10万人) 记率/10 万） 52.0 86.8 163.4 83.8 45.7 512 497 96 544 477 120 100 56 93 127
原发性 获得性
= 无治疗史 = 有治疗史
(14.4) (27.9)
(72.5) (21.5) (18.8) (42.3) (77.7)
(59.8) 6/11 (54.5) (5.9) (4.0) (21.3) -
总数 2106
p 70%以上任意耐药 国 五 p 60%左右的MDR和 省 市 XDR-TB 为初治病 例，即由传播导致！
结核病的 传播与快速诊断
高高 谦 复旦大大学上海医学院 qiangao@ 2014.11
提纲
结核病的传播
◦ 结核病的传播（近期感染与内源性复燃） ◦ 耐药结核病的传播（原发性耐药与获得性 耐药）
结核病控制面临的挑战 现有的结核病快速诊断技术
结核病传播与发病的传统观念
单一菌株 簇菌株
研究的总体思路

以人群为基础的前瞻性研究，小范围，全覆盖 结核病近期传播比例=成簇病例数/总病例数
实线表示所收集样本的成簇病例 虚线表示由于样本偏差而忽略掉的成簇病例

研究现场
¨
¨
5个结核病研究现场，覆盖约 500万人口 代表我国不同地理位置，经济 状况和结核病疫情
规范化治疗， 预防性治疗
近期传播还是内源性复燃？

传统流行病学方法无法有效区分，认为90%以上的病 例属于内源性复燃 分子流行病学研究发现在国外40%甚至70%的病人由 近期传播造成的。 分子流行病学的基本原理
◦ 基因型相同 （簇菌株）－近期传播 ◦ 基因型不同 （单一菌株）－内源性复燃
10
研究现场 黑龙江五 常 河南尉氏 上海松江 四川武胜 广西平果
面积 (km2) 3,756 1,307 604 966 2,473
技术路线
研究样本

研究期间（2009.6—2012.6）,共纳入 2238 培养阳性患者，其中大部分(71.3%）为男性 ，年龄中位数41岁 (15-93)
初治耐药病例 复治耐药病例
2. 复治前后菌株基因型是否相同
不同：再感染/混合感染
相同：获得耐药突变
3. 是否基因型成簇
是：近期传播 否：内源性复燃
初治MDR占总MDR-结核病的50%以上
地 区 病例 数 总数 8419 上 海 复治 1380 新发 比例 全 新发 7035 任何耐药 No. % 1401 1016 385 1016/ 1401 453 352 101 352/ 453 (16.6) MDR No. % 333 199 134 199/ 333 125 74 51 (4.0) (2.8) (9.7) XDR No. % 11 6 5 -
原发性 获得性
= 无治疗史 = 有治疗史
获得性耐药
外源性再感染
真正的获得性耐药：由基因 组上耐药相关基因发生突变 而产生的耐药。
多重感染 敏感菌株 耐药菌株
有治疗史的耐药多数也为原发性耐药
• 84％ (27/32)患者前 后两次分离的菌株具 有不同的基因型 • 16%(5/32)患者前后 两次分离的菌株具有 相同基因型 • 在有治疗史的患者 中, 84% 耐药是由于 原发性耐药引起的。
相对传播能力:
涂阴导致的传播事件/ 总涂阴结核病患者 涂阳导致的传播事件/ 总涂阳结核病患者
124/732 281/1481 16.9% 18.9% 0.89 (95% [0.68-1.10])
至少30%（124/406）的传播由涂阴培阳病人所致
耐药结核病的传播
耐药结核病人的来源
传染源 感染 发病 治疗
结核病控制面临的挑战
面临的挑战
结核病的近期传播在我国严重吗？
§ 成簇率在一定程度上反映结核病控制的好坏 § 国外在90年代，如北美，日本，荷兰等 30-70%，北欧15-19%；发达国家结核病传播 主要发生在特定的高危人群，HIV阳性、无家 可归、酗酒、监狱、吸毒、低收入 § 我国平均至少30%，MDR-TB达40%。同时，传 播发生在普通人群，尚未找到明显的高危人 群
四川
190 (46.1) 222(53.9)
河南
315 (65.5) 166 (34.5)
上海
502 (67.8) 239 (32.3)
黑龙江
180 (70.6) 75 (29.4)
汇总
1455 (66.9) 732 (33.1)
涂阴培阳病人导致的传播不容忽视
Þ
涂阴培阳和涂阳病人的传播能力相当
Li X. et al. JID 2007, 195: 864-869
多重感染
同一病人 培养分离菌株 多个基因型 （多重感染） 单一基因型
病例
分离 时间 11/12/09
菌株 编号 66-1 66-2 58-1 58-2
药敏 INH RFP S R S R S S S S 北京型 Miru31 5 5/3 5 5 Etr-F 2 2/1 1 2
研究现场 广西平果 四川武胜 河南尉氏 上海松江 黑龙江五常 汇总 病例数 324 408 474 783 249 2238 男性(%) 78.1 77.2 76.3 64.0 67.8 71.3 年龄 中位数 44 44 52 32 48 41 菌株数 324 418 481 797 258 2274
结核病近期传播不容忽视
u u
由近期传播导致的结核病平均为30.0% 不同地区有所差异
菌株总数 基因型成簇 簇数 成簇比例(%) 414 324 481 797 258 2274 85 113 147 245 92 682 40 44 56 100 31 271 20.5 34.9 30.6 30.7 35.7 30.0 平均成 最大簇包 簇大小 含病例数 2.1 2.6 2.6 2.5 3.0 2.5 4 6 7 7 13 13
面临的挑战
近期传播将产生大量的新病人和潜伏感染人群 目前的控制措施只是达到病人新发和治愈的平 衡，但并没有明显减少病人数，必须采取新措 施以控制传播

活动性病人
1 例活动性病人
2 成簇病例
>40 例感染者 （5%发病）
潜伏感染人群 如果簇病例为3或更多，感染人数将更多
面临的挑战
研究现场 四川武胜县 广西平果县 河南尉氏县 上海松江区 黑龙江五常市 汇总
近期传播缺乏明确的高危人群
◦ 社会人口学资料（年龄，性别，BMI指数等） ◦ 临床特征（咳嗽，空洞，肝炎等） ◦ 患者行为（饮酒，吸烟，近一年是否接触结核病 人，接触最多的地点） ◦ 没有发现和近期传播相关的危险因素和高危人群
基因型 Mtub04 Miru39 Mtub21 Miru26 Qub26 Qub11a 4 4/2 4 4 3 3/2 3 3 5 5 5 7 7 7 6 7 8 8 9 8 5 5 5 8
Y Y/N Y Y
2-2 11/12/09 10/12/09 2-11 10/12/09
¨ ¨
同时感染敏感和耐药菌株的现象，属于原发性耐药 多重感染率为11% Peng Y, et al. Tuberculosis (2013)
1.23-2.96
0.001
0.001
*校正不同研究现场和表中其他因素
耐药结核病主要由传播产生
病人有无治疗史
临床分析
细菌基因型分型
实验室分析
初治耐药病例
近期传播
耐药结 核病
复治耐药病例
前后菌株基 因型不同
多重感染 外源性再感染
原发性 耐药
（85-90%）
前后菌株基 因型相同
获得性耐药
（10-15%）
由于MDR更易传播，将导致MDR-TB比例逐年上升 “高治愈率”与“高耐药率”困惑的原因

◦ 真正在治疗过程中产生的耐药病人很少（10-15%） ◦ 绝大多数（85-90%）的耐药结核病由传播所致
现场耐药结核病中新发患者比例
MDR-TB 100 90 80 70 60 50 40