束缚-浸水应激致大鼠胃黏膜损伤的神经机制

束缚-浸水应激致大鼠胃黏膜损伤的神经机制+
王雨晴宫圣男艾洪滨赵东芹#
山东师范大学生命科学学院（250014)
摘要应激性胃黏膜损伤（SGML)是创伤后最常见的内脏并发症之一，束缚-浸水应激（RW IS)能在数小时内
诱发胃黏膜损伤。

RWIS致胃紊由副交感活动加，其中延背核束核、下丘
脑视上核与室旁核、丘脑背内侧核、中央杏仁核以及内侧前额皮质等均不同程度地参与了SGML的形成。

P物质、
乙酰胆碱、催产素等神经递质/调质均应激调控。

本文就RWIS致大鼠胃损伤的神经机制作一综述。

关键词束缚-浸水应激；应激性胃黏膜损伤；肠神经系统；中枢神经；神经递质/调质
Nervous Mechanism of Gastric Mucosal Lesion Induced by Restraint W ater-immersion Stress in Rats Yuqing，GONG Shengnan，AI Hongbin，ZHAO Dongqin. Col，Shandong Normal Univ (250014)
Correspondence to：ZHAODongqin，Email：zhaodq@
Abstract Stress-induced gastric mucosal lesion (SGML)is one of the most common visceral complications after
trauma. Restraint water-immersion stress ( RWIS)can induce gastric mucosal lesion within a few hour confirmed that hyperfunction of parasympathetic n ervous system contributes to the gastric dysfunction induced by RWIS.
The dorsal motor n ucleus of vagus，nucleus of solitary tract，hypothalamic supraoptic nucleus，paraventricular nucleus，mediodorsal thalamic nucleus，central a mygdaloid nucleus and medial prefrontal cortex are all involved in the formation of
SGML. Neurotransmitter/neuromodulation such as substance P，acetylcholine，oxytocin may be involved in the physiological process. This article reviewed the nervous mechanism of gastric mucosal lesion induced by RWIS in r Key words Restraint Water-Immersion Stress；Stress-Induced Gastric Mucosal Lesion；Enteric Nervous System；
Central Nervous System；Neurotransmitter/Neuromodulation
应激((tress)是指内环境的稳定被内部或外部伤害性刺 激的状态，胃肠应激作出反应的器官[1浸]。

应激性胃黏膜损伤（stress-induced gastric mucosal lesion，SGML)是一种胃病变，特征是炎性糜烂、胃
肠道出血等，临床上死，是创伤后最常见的内脏并
发症之一■。

束缚-浸水应激（restraint water-immersion stress，RWIS)是一种集心理因素（如恐惧、愤怒、焦虑、绝望等）和 生理因素（如饥饿、挣扎、冷）的复合应激模型，能在数小时内胃紊乱、胃损伤胃肠道疾病[3-]。

在导致SGML的生理机制中，胃运动功能亢进（胃运 动幅度、胃运动指数增大）因素，胃酸分泌增多、胃黏膜血流量减少以及胃黏液分泌减少等对应激性胃溃疡的发 生具有促进作用。

这些生理受到外周和。

胃肠道可分为四个基本的：第一肠神
经系统（enteric nervous system,EN S);第二层是椎前交感神 经节（prevertebral sympathetic gaaglia);第三层是进人消化道
DOI：10. 3969/j. issn. 1008-7125. 2019.12. 012
*基金项目：然科学基金（31501861)
#本文通信作者，Email: zhaodq@. cn 的交感神经和副交感神经信号起源的初级中枢系统脑干(brainstem);第四层是为第三层综合功能提供信息输人的高 (如下丘脑）和最高级中枢（如大脑皮质）[6]。

国内外众多学者采用生理学、电生理学、免疫细胞化学、
理学种方法，从神经递质/调质、受体、激动剂、阻断剂等多角度探讨SGML发生的神经机制[7 8]。

本文就RWIS致 胃功能紊乱的神经调控机制研究作一综述。

一、ENS 与 SGML
关于RWIS致胃肠功能紊乱的（第一层和第二层）许多学者提出了假设并初步达成[911]。

ENS是由胃肠道壁内的元、神经递质、肠胶质细胞等组成的网状结构系统。

ENS神经元相互连接形成具有与脑和脊髓 类似的独立系统，控制和调节胃肠道平滑肌、黏膜上皮
和血应系统。

这些依赖，具有
性。

ENS运动神经元可分为兴奋性和抑制性两类:兴奋性神 经元分泌乙酰胆碱和P物质，抑制性神经元释放ATP、血管 活性肠肽、垂体腺苷酸激活肽、一氧化递质。

有研究[1]发现RWIS导致大鼠血浆皮质酮、促肾上腺 皮质激素含量，且随着应激时间的延长而递增。

说明RWIS过程中下丘脑-垂体-肾上腺轴（H PA轴）活动加强。

预先切断膈肌下迷走神经或给予阿托品可显著减轻RWIS 的胃损伤，甚至不发生损伤,但预先、肾上腺或给予酚苄明（肾上腺素能a受剂）对RWIS引起的胃损伤几乎无影响，对RW IS状态下胃运动丨亢进、胃酸分泌增无影响，说明HPA轴在RWIS诱导的胃损伤中并不起作用，RWIS诱发胃功能紊乱的
神经机制主要由副交感活动加[13]。

二、延髓胃肠中枢与SGML
副交感胃的神经调控中占有优势地位。

支配胃肠道的副交感神经源自延髓迷走背核（dorsal motor
nucleus of vagus,DMV)和疑核(nucleus ambiguous,NA)。

延 髓孤束核（nucleus of solitary tract,NTS)位于DMV 的背夕卜，最后NTS背内侧，三者相互之间存系，剖学上将这三者合称为延髓迷走复合体。

延髓迷走 复合体和NA是调控胃功能的初级中枢。

祝建平[1]的研究通过损毁单侧或双侧DMV、NTS,发现RWIS大鼠胃损伤照著减轻,双侧DMV、NTS损毁组，说明ENS-延髓胃肠中枢-ENS环路的完 整是正确调控胃的结构。

Zhang等[11]发现，不同应激时间（30、60、120、180min) RWIS大鼠的延髓迷走复合体 和N A中均可见不同程度c-Fos表达,其中在DMV中的表达。

初步揭示大鼠在RWIS过调控胃肠的初级中枢内各核团活动的时-空规律，也进一步证实了RW IS致 胃紊由副交感活动加。

延髓与胃肠之间存在一个神经环路，即延髓胃肠中枢-胃肠壁神经丛环路，大鼠处于RWIS状态时，胃肠活动信息—迷走传人神 经—NTS—DMV/NA, DMV/NA将延髓的传出信息—迷走传出神经—胃肠壁丛，引起胃运动亢进、胃酸分泌增多、胃分泌减少，最终胃损伤，同时结肠排增多。

[122]对RWIS状态下延髓胃肠活动的神经递质/调质类型进行分析，发现P物质、乙酰胆碱、儿茶酚 胺、精氨酸加压素I型b亚型受体、催产素受体、脑啡肽、一 氧化氮、硫化氢等神经递质/调质均参与了RWIS致胃功能 紊乱的调控，认为DMV中段和N A内胆碱能神经元的过度 活动是RWIS致胃功能紊乱的初级中枢机制之一。

但当电刺激或化学刺激NA、DMV、NTS导致神经元兴奋时，胃运动均被明显抑制，说明NA、DMV、NTS三个核团的兴 奋对胃运动起有抑制作用[2324]。

与Z h a g等[11]的RW IS大 鼠NA、DMV、NTS三个核团内c F o s表达显著增强的结果相 矛盾。

推测RWIS过程中，高位中枢（如下丘脑前部）的活动 延髓内脏胃的抑制作用,胃运动亢进、胃酸分泌增多，但结论有待进一步实。

三、丘脑前部与SGML
RWIS不同应激时间（30、60、120、180m in)大鼠下丘脑视上核cF oS ?达最强，其次是室旁核[11],因此下丘脑视上 核、室旁核的过度活动可应激性胃肠紊乱的中之一。

下丘脑视上核、室旁核属于下丘脑前部，而下丘脑前部在调控内脏功能方面起副交感中枢的作用,进一步 证实了应激性胃肠紊乱的副交感：
系统活动加。

L u等[4]的发现，电刺激或化学刺激（注射L-Glu)
视上核可促进胃酸的分泌。

下的P物质、儿茶酚胺、氨酸加压素、催产素、脑啡肽递质/调质均
RWIS 的调控[15'18-19'21]。

、前SGML
前额皮质是哺乳动物最高级别的联合皮层，在许多脑的 高级功能中起关键作用。

研究发现，除D M V.M SN A、!^核、室旁核外，RW IS大鼠前额叶的边缘前皮质（prelimbic cortex，P L)和边缘下皮质（infrnlimbic cortex,IL)内的 c-Fos 阳性表达亦较高[26]。

祝建平[27]比较了假手术组、双侧PL 损毁组、双侧I损毁组、双侧P L和IL同时损毁组清醒大鼠 RWIS 4h过的胃运动情况，发现假手大鼠胃运动显著亢进，双侧I损毁组和双侧P L和IL同时损毁组大鼠 的胃运动平均幅度、胃运动指数以及收缩分数均受到明显抑 ,但双侧P L损毁组大鼠胃运动平均幅度、胃运动指数并无 明化，说明I的损毁对RW IS所致的胃运动亢进有抑制作用。

李颖[6]发现RWIS 1h组大鼠P L和IL的突触素 ((ynaptophysin,SYN)、突触蛋白I ((ynapsin I )表达较对照 著增多,表明在应激状态下这2个部位的突触可塑性发 生化。

上结果说明内侧前额皮质I参与RWIS致胃功能紊乱的调控。

杰[28]发现RWIS 4h组大鼠内侧前额皮质内单位长度树突棘数量、单位面积突触数量 照组均显著减少，差异表达学分析发现NDRG1蛋白、NYAP2蛋白在应激中可能参与了机体的保护机制，RhoGDI信号通路的抑制和整合素信号通路的激活可：神经元损伤修复以及突触重塑过发挥重。

五、杏仁复合体与SGML
复合系统中重要的皮质下核团，与前额
叶、海马、下、迷走复合体均有复杂的相互系[29]，
调节情绪、情感以及感刺激相关的内脏活动，其重
成核央核被认为持胃完整性的：结构之一[30]。

不同应激时间（30、60、120、180m in)V，？
核c-FoS表达显著增强，下丘脑前部[1]。

电刺激内侧中央杏仁核（CEM)和央杏仁核（CEL)分别会兴奋和抑制胃运动[31]。

与束缚应激CEL神经元活动加强不同,RWIS引起CEL和CEM的神经元放电活动均 增强[2]。

RWIS致胃肠紊乱中，杏仁复合体可能扮演与下类似的角色,元活动可延髓胃肠中枢胃肠的抑制作用，但尚有待进一步。

六、丘脑与SGML
前额皮质的c-Fos、SYN、突触蛋白I参与RW IS反应。

但有研究向前额皮质的P L和IL注射L-Glu或进行电刺激，胃运动均不受明显影响，说明RWIS信号需通过核团传前额皮质[27]。

向前额皮质内微量注射HRP，室旁核、视上
核中均未见被标记的神经元胞体，而在丘脑背内侧核(mediodoral thalamic nucleus,MD)可见被标记的神经兀胞 ，提示MD可发出纤维至前额皮质，而室旁核、视上核无此 功能。

MD是丘脑内侧核群中最大的亚核，是唯一与前额皮质有相互系的核团。

李颖[26发现RW IS大鼠MD 的c-Fos阳性表达较对照组显著加强，RWIS 1h组SYN、突 触蛋白I表达较对照组显著增多，说明MD参与RWIS过程。

MD与前额皮质、下丘脑、脑干均有着复杂的传出和.纤维联系，形成环路[33]。

芹等[34]_M D的细构筑特点、神经递质和受体类型及生理的
指出，MD作为丘脑较高级的中继核，形成皮质-丘脑-皮质回 ,是重要的内脏活动的整合部位。

〇〇1^等[35]采用同位素相对标记与绝对定量（iTRAQ)技术对RWIS 4h大鼠 和对照组M D内表达学进行分析,发现糖原合成酶激酶3 P ( GSK3 p)可能与RWIS引起应激性胃溃疡的中枢有。

七、总结与展望
总之，大鼠RWIS致胃功能紊乱的神经机制并非由传统 观念认为的交感神经-肾上腺髓质系统和HPA轴的活动加 ,主要由副交感系统活动加强导致。

信号分子，如P物质对胃的影响是双重的。

因此部分信号分胃的影响有促进或抑制作用，有待进一步研究明确
内的核团相互联系，共同组成一张内部的信息网进行 协同或拮抗，但同一核正常状态下胃的影响可能并单方面的兴奋或抑制作用。

正常生理状态下，向大鼠MD注射L丘l对胃运动和胃酸分泌无明显影响[3];电刺激 单侧PL或IL后，胃运动和胃酸分泌量均无明显变化[36];向P L和IL内微量注射L丘l,对大鼠的胃运动、胃酸分泌均无 明显影响[27]。

上结果正常生理状态下内侧前额皮质、MD对胃功能紊乱并无直接调控作用。

RWIS诱发内侧前额皮质和MD活动加强的机制有待进一步研究。

MD经 皮质-丘脑通路接受前额皮质（可能是IL)的高级神经活动 信息，与来自皮质下结构（如下、延髓）的信息进行整合，并将整合后的信-皮质通至内侧前额皮质[37]；I与中央核间亦存在双向系，前额皮质的最终相关整合信息通过CEM直接或间接延髓胃肠，进发胃紊乱。

这是一条复杂的环路,突触可塑性可维持神经环路的稳定，脑在处理应激时，可 通过突触结构或功能的可塑性改变来适应内外环境的变化。

在这条环，各环节突触可塑性的变化、起作用的因及其调控通问题,均有待进一步。

应激的时间不同，核团c-Fos表达不同，且下丘脑视上 核、室旁核、视交叉上核、中央杏仁核、内侧前额皮质等部位 均有不同程度的表达，故RW IS导致SGML时，各核团活动 的时-空关系仍需要进一步研究。

,SGML尚未发现明确有效的最佳治疗手 段[38]，而有学的分析可能为寻找系统分点提的。

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