DIRECT研究_陈韵岱
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A Randomized, Double-blinded Comparison of Iopromide and Iodixanol in Renally Impaired Patients Undergoing
Cardiac Catheterization (简称：DIRECT)
研究背景
• 含碘对比剂的使用在部分患者可能引发肾病。 对比剂肾病成为临床中的热点问题。
eGFR(ml/min/1.73m2) = 186 X sCr -1.154 X Age -0.203 X 0.742
(女性)
3. 患者签署知情同意书
排除标准
• 已经或疑有怀孕或哺乳的患者 • 在注射研究药物或对照药物前7天到注射后72h内动脉或静脉注射任何含
碘对比剂 • 在注射研究药物前后24h内服用任何肾毒性药物（包括利尿剂、非甾体类
We Need All the Data to Discern the Truth
CIN的危险因素
患者相关风险
• 中至重度慢性肾脏病,估测肾小
球滤过率（eGFR） <60mL/min/1.73m2
• 糖尿病伴发肾功能不全 • 高龄 • 脱水 • 低血压 • 心输出量低 • IV CHF • 肾毒性药物 • 肾移植 • 低清蛋白血症 (<35 g/l)
DIRECT 研究
—— A new way to CIN
陈韵岱 中国人民解放军总医院心内科
对比剂肾病（CIN）的定义
• 用对比剂后新发生肾功能障碍或者原有的肾功 能障碍加重，未发现其他原因SCr升高≥25%或 者绝对值升高≥0.5 mg/dL (≥44.2µmol/L）
（欧洲泌尿生殖放射协会（ESUR）对比剂指南， 2006）
%
60 50 40 30 20 10
0 <30
ACS患 者 的 eGFR分 布 情 况
30-59
60-89
>90
eGFR（m l/m in/1.73m 2)
Total ACS Non-ACS
• 何种对比剂在这一方面更为安全，目前尚无定 论
研究背景
• 目前在世界范围内还没有发表过关于在肾损害 患者中直接比较碘普罗胺（优维显）和碘克沙 醇（威视派克）安全性的数据。
• 在中国，心血管介入术中广泛使用碘普罗胺， 因此，非常有必要获得这一方面的数据。
研究目的
• 主要目的：证实在接受心血管造影或PCI的
OR
eGFR <60ml/min/1.73 m2
eGFR < 60ml/min/1.73 m2 = 186 x (SCr)-1.154 x (Age)-0.203 X (0.742 if female) x (1.210 if African American)
CIN 风险因素评分
Integer Score
无糖尿病史 有糖尿病史
筛选人群（择期PCI的患者）
既往有CKD病史者 占1.24%
筛选人群中CKD患者比例
无CKD病史 有CKD病史
筛选人群（择期PCI的患者）
eGFR
（mL/min/1.73m2 ）
<30 30-59 60-89 >90
% 0.89 7.23 40.14 51.74
筛选人群中eGFR分布情况
筛选人群性别组成
女性占
31.79%
男
女
根据目前统计分析结果，筛选人群平均年龄 61.65±11.20岁(19-92岁），其中男性占68.21%，女 性占31.79%
筛选人群（择期PCI的患者）
筛选人群中高血压患者比例
有高血压病史者 占65.54%
无高血压史 有高血压史
有糖尿病史者占 23.46%
筛选人群中糖尿病患者比例
张龙江等.中华放射学杂志 2007; 41(8): 882 - 884
CIN的临床意义
❖ CIN is a major cause of acute kidney injury.
❖ CIN a form of acute kidney injury with a predictable time of injury, so it is open to application of timely preventive measures
CIN的临床意义？为什么要研究CIN？
CIN
serious adverse health outcome
the reason for the association？
If CIN events are causally related to the later adverse outcomes, there would be a strong reason to try to identify effective preventive measures against CIN.
接受心血管造影或pci有肾功能损害的中国患者中在cin的发生率方面优维显既往有慢性肾病ckd病史者占124089723401451743030596089901249876有ckd病史无ckd病史23467654有糖尿病史无糖尿病史既往有糖尿病病史者占2346择期心血管造影或pci的中国患者中中重度肾功能不全egfr60mlmin173m的比例仅为812择期心血管造影或pci的中国患者中cin高危患者的比例较低择期心血管造影或pci的中国患者中egfrmlmin173m的分布040540140350040250070190012345678scr50scr25scr05mgdlegfr25优维显3700485144200350035024681012scr50scr25scr05mgdlegfr25优维显370370cin的发生率与碘克沙醇无显著差异接受心血管造影或pci有糖尿病病史的中度肾功能不全的中国患者使用优维显370cin的发生率与碘克沙醇无显著差异
5
5
5 4 3 3 1 for each 100 cc3
Risk Score
≤5 Calculate 6 to 10
4
2 for 40 – 60 4 for 20 – 40 6 for < 20
11 to 16
≥ 16
Risk of CIN 7.5% 14.0%
26.1%
57.3%
Risk of Dialysis 0.04% 0.12%
1.09%
12.6%
Mehran et al. JACC 2004;44:1393-1399.
如何评估肾功能？
MDRD公式:
eGFR, ml/min/1.73 m2= 186 x (Serum Creatinine [mg/dL]) -1.154 x (Age-0.203x (0.742 if female) x (1.210 if black )
消炎药、氨基糖苷类药物等） • 超声诊断左室射血分数（LVEF）低于30％ • 心源性休克 • 对于研究药物或心导管介入术有禁忌征 • 之前已经参加过本研究 • 根据研究者的判断，患者存在不适于使用含碘对比剂或心导管介入术的症
状
研究指标
• 主要指标: – 研究药物注射后72h所测sCr值升高 ≥50%的患者比 例
❖ CIN is the final insult for people with already very low levels of kidney function ,and Dialysis as a result of CIN is required in less than 1% of cases.
操作相关风险
• 72h内多次注射对比剂 • 动脉内注射 • 大剂量对比剂 • 对比剂的高渗和高粘度
Risk Factors
Hypotension
IABP
CHF
Age >75 years
Anemia
Diabetes
Contrast media volume
Serum creatinine > 1.5mg/dl
❖More important,CIN is associated with other more clearly serious adverse health outcomes, including major cardiovascular events, prolonged hospitalization, and early death.
给药途径 动脉内注射
剂 量 根据临床需要，无特殊限制 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ者人群 存在肾损害并将要接受心血管造影或PCI的患者
样本量 590例 (295/组)
入组标准
1. 计划进行心血管造影或PCI的年龄大于等于18岁的男 性或者女性患者
2. 慢性肾病：估算肾小球滤过率（eGFR）为30~59 ml/min/1.73 m2
• <1.2 mg/dl • 1.2 - 2.0 mg/dl • > 2.0 mg/dl • 研究结果如下：
• 基线结果显示在伴有心肌梗死并接受PCI的患者其肾功能中重度异常作占 比率约为16.3% (Scr >1.2 mg/dl)
国内研究
DIRECT研究
在接受心脏导管介入的肾功能损害的患者 中比较碘普罗胺和碘克沙醇的随机、双盲、 对照研究
16 上海长海医院
7 吉林大学中日联谊医院
8 天津胸科医院
9 北京市石景山医院
10
浙江大学医学院附属邵逸夫医 院
17 武汉亚洲心脏病医院
18
上海交通大学医学院附属仁济医 院
20 郑州大学的第一附属医院
筛选人群（择期PCI的患者）
2009年2月起，DIRECT陆续启动。各参与中心对行择期PCI的患者进 行入组筛选。我们对其中11家中心的8096名筛选患者的临床特征进行 了初步统计分析。
有肾功能损害的患者中，在对比剂肾病的发 生率方面，碘普罗胺非劣效于碘克沙醇
• 次要目的：证实在不良事件发生率方面，碘
普罗胺非劣效于碘克沙醇
研究设计
随 机 试验组：活性对照组 1: 1
双 盲 研究者及研究对象保持盲态
分组
A组: 优维显 ® 370 (Iopromide 370mg I /ml)
B组: 威视派克® 320 (Iodixanol 320mg I /ml)
项目团队
中心号
中心名称
中心号
中心名称
1 中国人民解放军总医院
11 浙江大学医学院附属第二医院
2 卫生部北京医院
12 中南大学湘雅二医院
3 北京大学第三医院
13 天津泰达国际心血管病医院
4
首都医科大学附属北京朝阳医 院
14 河南省人民医院
5 武警总医院
15 上海交通大学附属第一人民医院
6 吉林大学第一附属医院
重要作用
肾功能不全的发生率
• 研究入组时间从1997年7月到1999年6月，17个中心参加 • 接受PCI手术的患者共4,602人入组 • 患者基线状况显示共192人（4.2%）有肾功能不全，平均血清肌酐
清除率为40.3 +/- 28.4 ml/min
• 该研究是一项多中心的前瞻性观察注册研究 • 连续收集1359例伴有心肌梗死并已接受PCI手术的患者 • 对患者肾功能基线状况描述，按照血清肌酐值分为三组
对比剂肾病 (CIN) 是碘对比剂的肾 脏不良反应之一
对比剂肾病的发病率 CIN 是继手术和低血压之后造成医源性急性肾衰的主要
原因，占医源性急性肾衰的10% 一般人群CIN的发生率约为0.6% - 2.3% 经皮冠脉介入术患者CIN发生率约为1.5% - 13.0% 高危人群CIN发生率可高达40% - 50%
筛选人群（择期PCI的患者）
CKD病史比例
1.5 1
0.5 0
Total
ACS
Non-ACS
%
Total CKD比例 1.24
ACS Non-ACS 1.37 1.09
ACS患者中，既往有CKD病史的患者比例高于非ACS患者（1.37：1.09）
筛选人群（择期PCI的患者）
eGFR <30 30-59 60-89 >90
<30 30-59 60-89 >90
在行择期PCI的患者中： 重度肾功能损害患者占 0.89% 中度肾功能损害患者占 7.23% 轻度肾功能损害及肾功能正常者占 91.88%
筛选人群（择期PCI的患者）
择期PCI患者中ACS比例
ACS Non-ACS
ACS的患者占71.68%
在被筛选的患者中，最后诊断ACS的患者占71.68%， 其他患者占 28.32% ACS患者包括：STEMI、NSTEMI、UAP Non-ACS患者：最后诊断不是ACS的患者
治疗期 (Day 0)
随机分组 组 A: Ultravist ® 370
水化
随访-1 随访-2 (72 ±12 (7 ± 1
hrs) days )
随访-3 (30 ± 5
days )
实验室 实验室 电话随
检查
检查
访
组 B: Visipaque ® 320
水化： 术前至少提前6小时予生理盐水静滴（11.5ml/kg/h)，术中术后续静滴生理盐水12-24小 时。
• 次要指标： – 72h sCr绝对值升高 ≥0.5 mg/dl 的患者比例 – 72h sCr绝对值升高 ≥1.0 mg/dl 的患者比例 – 72h所测sCr值升高 ≥25%的患者比例 – 不良事件发生比例 – 需要急性肾衰治疗，入院，透析或死亡的患者比例
研究流程
筛查 (wk -2)
治疗前 (Day 0)
血清肌酐清除率:
Creatinine Clearance, ml/min = * Multiple by 0.8 in female
(140- age) x Body Weight [kg]* Serum Creatinine mg/dL] x 72
肾功能与CIN的发生
• 肾功能不全是患者发生CIN重要风险因素 • 了解患者肾功能状况对于预防患者发生CIN具有
Cardiac Catheterization (简称：DIRECT)
研究背景
• 含碘对比剂的使用在部分患者可能引发肾病。 对比剂肾病成为临床中的热点问题。
eGFR(ml/min/1.73m2) = 186 X sCr -1.154 X Age -0.203 X 0.742
(女性)
3. 患者签署知情同意书
排除标准
• 已经或疑有怀孕或哺乳的患者 • 在注射研究药物或对照药物前7天到注射后72h内动脉或静脉注射任何含
碘对比剂 • 在注射研究药物前后24h内服用任何肾毒性药物（包括利尿剂、非甾体类
We Need All the Data to Discern the Truth
CIN的危险因素
患者相关风险
• 中至重度慢性肾脏病,估测肾小
球滤过率（eGFR） <60mL/min/1.73m2
• 糖尿病伴发肾功能不全 • 高龄 • 脱水 • 低血压 • 心输出量低 • IV CHF • 肾毒性药物 • 肾移植 • 低清蛋白血症 (<35 g/l)
DIRECT 研究
—— A new way to CIN
陈韵岱 中国人民解放军总医院心内科
对比剂肾病（CIN）的定义
• 用对比剂后新发生肾功能障碍或者原有的肾功 能障碍加重，未发现其他原因SCr升高≥25%或 者绝对值升高≥0.5 mg/dL (≥44.2µmol/L）
（欧洲泌尿生殖放射协会（ESUR）对比剂指南， 2006）
%
60 50 40 30 20 10
0 <30
ACS患 者 的 eGFR分 布 情 况
30-59
60-89
>90
eGFR（m l/m in/1.73m 2)
Total ACS Non-ACS
• 何种对比剂在这一方面更为安全，目前尚无定 论
研究背景
• 目前在世界范围内还没有发表过关于在肾损害 患者中直接比较碘普罗胺（优维显）和碘克沙 醇（威视派克）安全性的数据。
• 在中国，心血管介入术中广泛使用碘普罗胺， 因此，非常有必要获得这一方面的数据。
研究目的
• 主要目的：证实在接受心血管造影或PCI的
OR
eGFR <60ml/min/1.73 m2
eGFR < 60ml/min/1.73 m2 = 186 x (SCr)-1.154 x (Age)-0.203 X (0.742 if female) x (1.210 if African American)
CIN 风险因素评分
Integer Score
无糖尿病史 有糖尿病史
筛选人群（择期PCI的患者）
既往有CKD病史者 占1.24%
筛选人群中CKD患者比例
无CKD病史 有CKD病史
筛选人群（择期PCI的患者）
eGFR
（mL/min/1.73m2 ）
<30 30-59 60-89 >90
% 0.89 7.23 40.14 51.74
筛选人群中eGFR分布情况
筛选人群性别组成
女性占
31.79%
男
女
根据目前统计分析结果，筛选人群平均年龄 61.65±11.20岁(19-92岁），其中男性占68.21%，女 性占31.79%
筛选人群（择期PCI的患者）
筛选人群中高血压患者比例
有高血压病史者 占65.54%
无高血压史 有高血压史
有糖尿病史者占 23.46%
筛选人群中糖尿病患者比例
张龙江等.中华放射学杂志 2007; 41(8): 882 - 884
CIN的临床意义
❖ CIN is a major cause of acute kidney injury.
❖ CIN a form of acute kidney injury with a predictable time of injury, so it is open to application of timely preventive measures
CIN的临床意义？为什么要研究CIN？
CIN
serious adverse health outcome
the reason for the association？
If CIN events are causally related to the later adverse outcomes, there would be a strong reason to try to identify effective preventive measures against CIN.
接受心血管造影或pci有肾功能损害的中国患者中在cin的发生率方面优维显既往有慢性肾病ckd病史者占124089723401451743030596089901249876有ckd病史无ckd病史23467654有糖尿病史无糖尿病史既往有糖尿病病史者占2346择期心血管造影或pci的中国患者中中重度肾功能不全egfr60mlmin173m的比例仅为812择期心血管造影或pci的中国患者中cin高危患者的比例较低择期心血管造影或pci的中国患者中egfrmlmin173m的分布040540140350040250070190012345678scr50scr25scr05mgdlegfr25优维显3700485144200350035024681012scr50scr25scr05mgdlegfr25优维显370370cin的发生率与碘克沙醇无显著差异接受心血管造影或pci有糖尿病病史的中度肾功能不全的中国患者使用优维显370cin的发生率与碘克沙醇无显著差异
5
5
5 4 3 3 1 for each 100 cc3
Risk Score
≤5 Calculate 6 to 10
4
2 for 40 – 60 4 for 20 – 40 6 for < 20
11 to 16
≥ 16
Risk of CIN 7.5% 14.0%
26.1%
57.3%
Risk of Dialysis 0.04% 0.12%
1.09%
12.6%
Mehran et al. JACC 2004;44:1393-1399.
如何评估肾功能？
MDRD公式:
eGFR, ml/min/1.73 m2= 186 x (Serum Creatinine [mg/dL]) -1.154 x (Age-0.203x (0.742 if female) x (1.210 if black )
消炎药、氨基糖苷类药物等） • 超声诊断左室射血分数（LVEF）低于30％ • 心源性休克 • 对于研究药物或心导管介入术有禁忌征 • 之前已经参加过本研究 • 根据研究者的判断，患者存在不适于使用含碘对比剂或心导管介入术的症
状
研究指标
• 主要指标: – 研究药物注射后72h所测sCr值升高 ≥50%的患者比 例
❖ CIN is the final insult for people with already very low levels of kidney function ,and Dialysis as a result of CIN is required in less than 1% of cases.
操作相关风险
• 72h内多次注射对比剂 • 动脉内注射 • 大剂量对比剂 • 对比剂的高渗和高粘度
Risk Factors
Hypotension
IABP
CHF
Age >75 years
Anemia
Diabetes
Contrast media volume
Serum creatinine > 1.5mg/dl
❖More important,CIN is associated with other more clearly serious adverse health outcomes, including major cardiovascular events, prolonged hospitalization, and early death.
给药途径 动脉内注射
剂 量 根据临床需要，无特殊限制 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ者人群 存在肾损害并将要接受心血管造影或PCI的患者
样本量 590例 (295/组)
入组标准
1. 计划进行心血管造影或PCI的年龄大于等于18岁的男 性或者女性患者
2. 慢性肾病：估算肾小球滤过率（eGFR）为30~59 ml/min/1.73 m2
• <1.2 mg/dl • 1.2 - 2.0 mg/dl • > 2.0 mg/dl • 研究结果如下：
• 基线结果显示在伴有心肌梗死并接受PCI的患者其肾功能中重度异常作占 比率约为16.3% (Scr >1.2 mg/dl)
国内研究
DIRECT研究
在接受心脏导管介入的肾功能损害的患者 中比较碘普罗胺和碘克沙醇的随机、双盲、 对照研究
16 上海长海医院
7 吉林大学中日联谊医院
8 天津胸科医院
9 北京市石景山医院
10
浙江大学医学院附属邵逸夫医 院
17 武汉亚洲心脏病医院
18
上海交通大学医学院附属仁济医 院
20 郑州大学的第一附属医院
筛选人群（择期PCI的患者）
2009年2月起，DIRECT陆续启动。各参与中心对行择期PCI的患者进 行入组筛选。我们对其中11家中心的8096名筛选患者的临床特征进行 了初步统计分析。
有肾功能损害的患者中，在对比剂肾病的发 生率方面，碘普罗胺非劣效于碘克沙醇
• 次要目的：证实在不良事件发生率方面，碘
普罗胺非劣效于碘克沙醇
研究设计
随 机 试验组：活性对照组 1: 1
双 盲 研究者及研究对象保持盲态
分组
A组: 优维显 ® 370 (Iopromide 370mg I /ml)
B组: 威视派克® 320 (Iodixanol 320mg I /ml)
项目团队
中心号
中心名称
中心号
中心名称
1 中国人民解放军总医院
11 浙江大学医学院附属第二医院
2 卫生部北京医院
12 中南大学湘雅二医院
3 北京大学第三医院
13 天津泰达国际心血管病医院
4
首都医科大学附属北京朝阳医 院
14 河南省人民医院
5 武警总医院
15 上海交通大学附属第一人民医院
6 吉林大学第一附属医院
重要作用
肾功能不全的发生率
• 研究入组时间从1997年7月到1999年6月，17个中心参加 • 接受PCI手术的患者共4,602人入组 • 患者基线状况显示共192人（4.2%）有肾功能不全，平均血清肌酐
清除率为40.3 +/- 28.4 ml/min
• 该研究是一项多中心的前瞻性观察注册研究 • 连续收集1359例伴有心肌梗死并已接受PCI手术的患者 • 对患者肾功能基线状况描述，按照血清肌酐值分为三组
对比剂肾病 (CIN) 是碘对比剂的肾 脏不良反应之一
对比剂肾病的发病率 CIN 是继手术和低血压之后造成医源性急性肾衰的主要
原因，占医源性急性肾衰的10% 一般人群CIN的发生率约为0.6% - 2.3% 经皮冠脉介入术患者CIN发生率约为1.5% - 13.0% 高危人群CIN发生率可高达40% - 50%
筛选人群（择期PCI的患者）
CKD病史比例
1.5 1
0.5 0
Total
ACS
Non-ACS
%
Total CKD比例 1.24
ACS Non-ACS 1.37 1.09
ACS患者中，既往有CKD病史的患者比例高于非ACS患者（1.37：1.09）
筛选人群（择期PCI的患者）
eGFR <30 30-59 60-89 >90
<30 30-59 60-89 >90
在行择期PCI的患者中： 重度肾功能损害患者占 0.89% 中度肾功能损害患者占 7.23% 轻度肾功能损害及肾功能正常者占 91.88%
筛选人群（择期PCI的患者）
择期PCI患者中ACS比例
ACS Non-ACS
ACS的患者占71.68%
在被筛选的患者中，最后诊断ACS的患者占71.68%， 其他患者占 28.32% ACS患者包括：STEMI、NSTEMI、UAP Non-ACS患者：最后诊断不是ACS的患者
治疗期 (Day 0)
随机分组 组 A: Ultravist ® 370
水化
随访-1 随访-2 (72 ±12 (7 ± 1
hrs) days )
随访-3 (30 ± 5
days )
实验室 实验室 电话随
检查
检查
访
组 B: Visipaque ® 320
水化： 术前至少提前6小时予生理盐水静滴（11.5ml/kg/h)，术中术后续静滴生理盐水12-24小 时。
• 次要指标： – 72h sCr绝对值升高 ≥0.5 mg/dl 的患者比例 – 72h sCr绝对值升高 ≥1.0 mg/dl 的患者比例 – 72h所测sCr值升高 ≥25%的患者比例 – 不良事件发生比例 – 需要急性肾衰治疗，入院，透析或死亡的患者比例
研究流程
筛查 (wk -2)
治疗前 (Day 0)
血清肌酐清除率:
Creatinine Clearance, ml/min = * Multiple by 0.8 in female
(140- age) x Body Weight [kg]* Serum Creatinine mg/dL] x 72
肾功能与CIN的发生
• 肾功能不全是患者发生CIN重要风险因素 • 了解患者肾功能状况对于预防患者发生CIN具有