抗急性痛风性关节炎的药物

(-) NSAIDs
5-LOX
细胞膜磷脂 (-)
磷脂酶A2
花生四烯酸（AA）
COX
5-HEPETE
PGG2
SAIDs
(-) NSAIDs
LTs
过敏反应 诱发炎症 白细胞趋化 支气管收缩 胃肠平滑肌收缩
血栓素合成酶 （血管内皮）
TXA2 血小板聚集 收缩血管
COX
PGH2
前列环素合成酶 前列腺素合成酶
Metabolism of phenacetin
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
OH NH2
OR R = - SO3H or Glu
10
987
5 31 COOH
642
11
15 17
20
O 12 13 14 16 18 19
R1 O
O
R2
OH R1
HO O
R2
TXA TXB
Biosynthesis of prostacyclin and TXs
O
O OH
thromboxane synthetase
TXA2 O O
COOH
血小板聚集 OH
C9, below and therefore on the same side (cis) of cyclopentane ring as the OH on C11.
PGD2
OH
O
OH
COOH
PGI2
COOH O
HO
OH
The biosynthesis and action of PGs
cell membrane phospholipids
抑制COX途径，也能抑制TXA的生物合成。特别 是可用阿于司防匹治林脑可动选脉择和性冠抑状制动血脉小的板栓合塞成。TXA2。因而
胃肠道分泌的PGs，对胃黏膜有保护作用，大多 数NSAIDs在抑制炎症部位的PGs合成的同时，也 抑制了胃壁细胞的PGs的分泌。NSAIDs大都有胃 肠道副作用。
COX代谢途径受阻，使更多的AA进入5-LOX的代 谢途径，使LTs的生成增加，导致炎症进一步发展。
致热原引起体温的升高与下丘脑PGE2的合成与释 放。中枢PGE2是最强的致热物质之一，引起体温 升高。
2)The biosynthesis and action of TXs （血栓素的生物合成和作用)
The basic structure of thrombanes (TXS) is thrombanoic acid (血栓素烷酸)
NSAIDs
Antipyretic Analgesics(解热镇痛药) Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs， (NSAIDs,
非甾体抗炎药) Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs,
(DMARDs, 改善病情抗风湿药) Drugs Used to Treat Gout （用于治疗痛风的药）
侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字附在后面；
根据9位取代基的立体化学，在阿拉伯数字后面加 上а或β。
PGG2
65
O
14
O 13 OOH
COOH
PGH2
O
COOH
O OH
PGE2
O
HO
OH
COOH
6－keto－PGF1
OH
O
HO
OH
COOH
PGF2α
OH
COOH
HO
OH
The αrefers to the stereochemistry of the OH at
Section 1 The Mechanism of Action of NSAIDs
Inflammation is a normal, essential, protective response to any noxious stimulus that may threaten the host .
第十三章 非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
非甾体抗炎药（NSAIDs ）
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
NSAIDs抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性 介质，具有优良的抗炎、镇痛和解热作用，其临 床应用极为广泛，是仅次于抗感染药的第二大类 药。
SAIDs
phospholipase A2
COOH AA
NSAIDs
O O
O O
PG endoperoxide EBiblioteka Oisomerase
OH
COOH
HO
OH
HO
PGE2
COX
COOH
PGG2
OOH peroxidase
COOH
PGH2
OH
glutathione-S
-transferase
PG endoperoxide
Biosynthesis of LTs
cell membrane phospholipids phospholipase A2
COOH AA
5-lipoxygenase (5-LOX)
OOH
COOH
5-HPETE(5-过氧化氢20碳4烯酸)
O COOH LTA4
H OH
COOH
H
OH
LTE4
LTB4
COOH PGH2
prostacyclin synthetase
COOH
O
PGI2
HO
OH
HO TXB2 HO O
OH
COOH
COOH
O
6－keto－PGF1α
OH
HO
OH
3) The biosynthesis and action of LTs
AA除COX途径合成PGs、TXs外，还可通过脂氧 酶合成白三烯（leukotrienes, LTs)。
1970s COX NSAIDs
选择性 COX-2抑制剂
NSAIDs的不良反应
据美国FDA的资料，在药物引发的不良反应中，NSAIDs 引起的不良反应占1/3。NSAIDs常见的不良反应有胃肠道 反应、肝肾损害、血液系统不良反应和变态反应等，其中 0.2%～0.4%致死。
流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人群，25%出现 胃肠道(GI)副作用，15%~20%长期服用者可出现严重GI 并发症(包括溃疡、出血和穿孔)。美国每年因NSAIDs诱发 GI损伤而死亡的人数高达16500，每年用于治疗NSAIDs 的GI副作用的费用就高达40亿美元。我国虽无这方面的统 计数字报道，但情况大体上类似。
The symptoms of inflammation is pain, and fever.
1. Pathology of inflammation （炎症的病理）
抗原进入机体
补体的活化
－抗体免疫复合物的形成
化学炎症介质的形成并释放 的活化
抗原－补体 关节细胞
炎症的顺序
初期损伤引起释放炎症介质（如组胺、5-羟色胺、溶酶体 酶、缓激肽、白三烯和前列腺素等）；
H OH
COOH
H C5H11 S
CH2CHCOOH
NH2
H OH
COOH
H C5H11 S
LTC4
CH2CHCONHCH2COOH
NHCOCH2CH2CHCOOH
NH2
H OH
COOH
H C5H11 S
LTD4
CH2CHCONHCH2COOH
NH2
LTs的致炎作用
LTs及其降解产物在类风湿关节炎、痛风渗出液 内具有较高的浓度。它促进白细胞溶酶体酶的释 放，导致炎症反应的扩大与加剧。
biological activity
1) The structure of PGs
7 98
5 31 COOH
10
6 42
15 17
20
11
12
14 13
16
18 19
PGs是一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和 羟基脂肪酸，基本结构是前列腺烷酸 （Prostanoic acid)。
按环戊烷上的取代基不同PGs分为
LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。引起炎 症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。
LTC4和LTD4是过敏性慢反应物质的主要成分，能 增加血管通透性，促进血浆渗出，对许多过敏性 炎症的发生起重要作用。
3) Mechanism of Action of NSAIDs
NSAIDs抑制AA代谢，使PGs的生物合成受阻， 起到抗炎、解热、镇痛的作用。
2. The biosynthesis and action of PGs and related compounds
PGs (前列腺素)
Arachidonic acid (AA, 花生四烯酸)
metabolism
Thromboxane (TXs, 血栓素)
Leukotriene (LTs,白三烯)
目前已有百余种NSAIDs上市，NSAIDs已成为处 方药和非处方药中用量最大的药物之一。
据估计，全球每天有3000－4000万患者应用 NSAIDs，其中60岁以上老人超过40%。
NSAIDs每年的销售额已超过20亿美元，且每年 还在递增。
The development of NSAIDs
Prostaglandins (前列腺素,PGs)
One of the mediators of inflammation is prostaglandins（PGs）.
PGs are also a sort of important biological substances.
Considerable evidence has supported a role for PGs as primary contributors to conditions of inflammation, pain, and fever and NSAIDs act by inhabiting the biosynthesis of PGs through COX.
PGI2 （血小板内）
抑制血小板聚集 扩张血管
PGE2
诱发炎症 发热致痛 舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 保护胃粘膜
PGF2α
收缩支气管 收缩血管 收缩子宫
Section 2 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药
Anilines (苯胺类)
NHCOCH3
NH2 Salicylic acid derivatives (水杨酸类OC2)H5 Pyrazolone derivatives (吡唑酮类Ph)enacetin
reductase OH
COOH
OH PGF2α
O
OH
PGD2
COOH
PGs的致炎作用
PGE2和PGI2：扩张血管，提高血管通透性，促进 血浆渗出而导致水肿，并且能增强其它炎症介质 的致炎作用，促进炎症发展；刺激白细胞的趋化 性，抑制血小板聚集。
外周PGE2虽有一定的致痛作用，但它主要是能显 著地提高痛觉神经末梢对缓激肽等致痛物质的敏 感性，产生持续性的钝痛。
1940s 可的松、强的松
steroidal antiinflammatory drugs, SAIDs
1950s
Phenylbutazone 保泰松
1960s
Indometacin 吲哚美辛
1970s
ibuprofen 布洛芬
1980s 舒林酸、阿西美辛 奈丁美酮、吡罗昔康
1990s COX-2
1950s nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs
苯胺
乙酰化
NHCOCH3
退热冰
1. Anilines
NHCOCH3
toxicity anemia(贫血)
acetanilide
NH2
NH2
aniline
OH
p-aminophenol
toxicity
NHCOCH3
OH
Paracetamol
NHCOCH3
OC2H5
Phenacetin
carcinogenesis
O
O
R1
R1
R2 A型
R2 B型
O R1
R2 C型
HO R1
R2 O
D型
O
HO
R1
R1
R2 HO
E型
R2
HO F型
O O
G，H型
R1 G型C15
R2 H型C15
OOH OH
The nomenclature of PGs
7 98
5
31 COOH
10
6 42
15 17
20
11
12
14 13
16
18 19
扩张血管； 增加血管通透性和渗出液； 白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用； 结缔组织细胞的增生。
The mediators of inflammation（炎症介质）
A large number of substances - the so-called mediators of inflammation - are formed or release either concurrently or in successive time sequences at the site of injury from various cell sources in the response to an etiologic factors.