第二篇第四章 钠通道激动剂、阻断剂

第四章钠通道激动剂、阻滞剂
第一节概述
钠通道的一个重要特性就是具有特异的激动剂和阻滞剂。

这些激动剂和阻滞剂主要是神经毒素和作用于中枢及心脏钠通道的药物。

钠通道是许多特异性天然动植物神经毒素作用的靶器。

这些毒素可调节钠通道的各种功能活性，包括通道的电导、激活和失活等，进而影响电信号产生与传导过程，使动物麻痹，甚至死亡。

电压门控型钠通道上至少存在7个不同的神经毒素结合靶位点（见图2-6-1）。

河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，STX）和芋螺毒素（conotoxin，CTX）作用于位点1，阻断通道外口，但不改变通道动力学和门控性质；蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等作用于位点2，可持续激活钠通道；北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)，海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，作用于位点3，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活。

表2-4-1列出了电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点及生理效应。

钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。

首先用非离子的清洁剂(detergent) 使可兴奋膜上的钠通道蛋白溶解，然后再通过选择性毒素与该蛋白结合。

最后再用常规生化方法进行纯化。

许多毒素对钠通道有选择性结合作用，主要工作是在神经细胞上发现的。

虽然在骨骼肌细胞与心肌细胞膜上均有钠通道，而且其分子结构与神经细胞上的钠通道相似，但它们对毒素的亲和力并不相同。

例如，心肌细胞钠通道对TTX的亲和力比脑及骨骼肌细胞弱100-1000 倍。

表2-4-1 电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点
结合位点神经毒素生理效应
1 河豚毒素(Tetrodotoxin ,TTX)
离子通道阻滞→抑制离子转运
蛤蚌毒素(Saxitoxin,STX)
μ-芋螺毒素（μ-Conotoxins，μ-CTX）
2 藜芦定(Veratridine)
持续激活
蟾毒素(Batrachotoxin ,BTX)
乌头碱(Aconitine)
木藜芦毒素(Grayanotoxin,GTX)
3 北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)
缓慢失活; 增强持续激活
海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)
δ-Atracotoxins
4 北非蝎β-毒素(American scorpion β-toxin) 短暂反复激活；电压依赖性激活移向更负的
电位
5 短裸甲藻毒素(Brevetoxins , PbTx)
西加鱼毒素(Ciguatoxins , CTX) 反复激活；持久活化→电压依赖性激活移向更负的电位
6 合成除虫菊酯(Pyrethroids)
DDT
反复激活和/或阻滞; 激活、失活和去活变慢
未经确定的位点DPI 201-106
局麻药（Local anaesthetics）
延长动作电位
离子通道阻滞
作用于钠通道的具有药理作用的药物主要为钠通道阻滞药，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常药。

表2-4-2列出阻滞钠通道的I类抗心律失常药。

有关作用于钠通道的药物在第六章及第七章将有详细叙述。

表2-4-2 阻滞钠通道的I类抗心律失常药
类别通道效应复极时程药物
IA 钠通道阻滞效应＋＋延长奎尼丁（Quinidine）、丙吡胺（Disopyramide）,
普鲁卡因胺（Procainamide）
IB 钠通道阻滞效应＋缩短利多卡因（Lidocaine）、苯妥英钠（Phenytoin）、美西律
（Mexiletine）、妥卡尼（Tocainide）
IC 钠通道阻滞效应＋＋不变氟卡尼（Flecainide）、恩卡尼（Encainide）、普罗帕酮
（Propafenone）、英迪卡尼（Indecainide）
＋表示作用强度。

第二节钠通道阻滞剂
本节所阐述的钠通道阻滞剂为阻滞钠电导的毒素，包括河豚毒素（TTX）、蛤蚌毒素（STX）及芋螺毒素（CTX）等。

这类毒素作用于钠通道的靶结合受体位点1上。

TTX，STX与钠通道结合的位点在通道外口，与通道结合牢固，且不影响通道的门控过程。

TTX与STX被称为海洋毒素的代表，TTX 存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液内，STX由甲藻产生，在吞食甲藻的蛤等贝壳类含量很高，因此又称为石房蛤毒素。

CTX是从海洋软体动物（芋螺属Conus）的毒液中提取出来的小分子肽类毒素，µ芋螺毒素（µ-CTX）是其中一个活性组分。

神经元和骨骼肌的钠通道对TTX 敏感，而心肌对其敏感性低。

骨骼肌类钠通道对µ-CTX敏感性高，神经元和心肌对其敏感性低。

钠通道根据对TTX和µ-CTX的敏感性不同分为神经类，骨骼肌类和心肌类钠通道。

一、河豚毒素
河豚毒素(TTX)为海洋毒素的代表，存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液内。

提取分离得到的TTX，具有毒性强、活性和特异性高的生物学特性，是细胞膜上一种快速可逆的钠离子通道阻滞剂，在神经生理学、肌肉生理学、药理学等方
面被广泛应用。

（一）TTX 的分离及理化特性
20世纪初，日本学者田原良纯首先从河豚卵巢中提取了TTX，创建了提纯分离TTX 粗制品的方法，后来经过改良，运用柱层析技术分离得到TTX 结晶。

TTX是一种氨基全氢喹啉型化合物，其结构为一种笼形原醋酸类小分子非蛋白神经毒素，由于结构特异以及很多不对称碳原子的存在，TTX 的人工合成是非常困难的。

TTX相对分子量为319，分子式为C11H17N8O3，为无色、无味晶体。

TTX结晶可溶于酸性水溶液，不溶于水及任何有机溶剂。

（二）TTX 对钠通道的影响
在对通道的研究中，TTX 的应用起到了重要作用。

60年代对其作用机制在细胞水平上的研究提示，轴突外灌注TTX 能可逆地选择性阻断Na+电流，TTX与轴突标本呈1:1结合反应，提示了钠通道是单独存在的。

用TTX 滴定，可测定单位膜表面上钠通道的最高值。

3H-TTX滴定结果表明，钠通道密度在不同动物个体有很大差别，据认为与轴突直径大小有关。

资料表明钠通道的密度为3000 个/μm 。

1980年用膜片钳技术记录单个钠通道电流，发现在一块膜片中至少有3-5个通道可以同时激活。

测量小面积膜上微小电流，得到单通道电流为2-4pA，其内向电流可被TTX 阻断。

某些脂溶性生物碱毒素（如箭蛙毒素、乌头碱、黎芦碱）与钠通道疏水受体结合后，使钠通道持续激活引起细胞产生持续去极化的现象也可被TTX阻断。

钠离子通道对离子的通透性是相对的，除能通透钠离子外，还可选择通透某些无机离子和有机离子。

能通过一价无机阳离子的顺序是Na+>Li+>K+，对小的有机离子如羟胺、肼、铵和胍也能通透，TTX不仅对钠离子流有控制能力，并对各种离子的通透具有一定的选择。

TTX与钠通道的亲和性很高，3×10-9mol·L-1的TTX便能阻断钠通道，但对通道不产生质的影响。

（三）TTX的药理作用
1．局麻镇痛作用我国自1984年以来对TTX的局麻作用进行了研究，TTX和石房蛤毒素经提纯制成的镇痛药效果比普鲁卡因和可卡因强10万倍，持续时间也明显延长。

目前公认局麻药是通过阻断Na+内流而表现出局麻作用的。

大鼠实验证明，采用阈下浓度的TTX与阈下浓度的丁卡因或利多卡因合用，作用明显比三种药物单独使用时局麻作用要强，而且大于两者之和，持续时间也明显延长，且在实验中没有出现TTXC 的全身毒性反应。

有人认为TTX 因阻断钠通道降低动作电位而呈现局麻作用。

通过对大鼠侧脑室注射TTX发现，TTX与全麻药异氟醚联合使用可产生协同作用。

TTX对钝痛及锐痛具有缓解作用，其镇痛特点为起效慢、持续时间长，其持续镇痛可达12-20h。

TTX针剂可用于镇痛、镇静、解痉，以代替吗啡、阿托品。

目前对TTX 镇痛原理的报道不多，但其作用机制显然与吗啡不同，其镇痛作用与其阻断钠内流、降低神经冲动有关。

TTX的镇痛作用呈现明显的剂量-效应关系，并随着剂量增加，起效时间提前、持续时间延长。

有研究表明TTX可用于癌症晚期镇痛。

用河豚肝提取的“河豚油”对鼻咽癌、食管癌、胃癌、结肠癌等有一定治疗效果。

2. 抗心脑血管病的作用近来有研究发现，注射TTX能拮抗大鼠心肌缺血早期所致的心律失常。

用无效量的TTX与普萘洛尔及无效量的利多卡因或维拉帕米配伍，能增强这些药物的抗心律失常作用，但不增加这些药物的毒性反应，也不增加这些药物的降压及减慢心率的作用，提示配伍用药能提高抗心律失常的治疗指数。

TTX还具有降低血压的作用，因而为治疗高血压病提供了新的途径。

TTX对心血管系统的作用机制是否与TTX阻断Na+内流有关尚待进一步研究。

服用TTX微量即可使精神病患者在一瞬间恢复“正常意识”，对脑伤、脑神经疾病的治愈率也很高。

TTX用于戒毒治疗有望实现重大突破。

3．用于戒毒河豚毒素不但能有效戒除海洛因毒瘾，而且还具有不会成瘾的镇痛作用。

注射毒素3~7天即消除海洛因嗜癖。

河豚毒素比美沙酮或其他疗法更安全而节省。

该毒素的作用机制是钠通道阻滞，因而可阻断神经传导。

4．其他作用河豚肝脏含有较高的TTX，用提炼后的肝油制成油纱布条，外敷创面或用于窦道引流，可治疗破溃淋巴结核及慢性皮肤溃疡。

TTX具有显著的抗惊厥作用，对破伤风惊厥有很好的疗效。

还可提高性机能，对阳萎及女性性欲低下均有良好的治疗效果。

（四）不良反应
1．神经系统常出现口唇、舌、上下肢感觉异常及麻木感，瞳孔散大，言语障碍。

2．心血管系统可致房室传导阻滞，严重者可致心脏停跳。

3．呼吸系统能阻断神经干冲动的传导，使横纹肌及呼吸肌麻痹，严重者可使呼吸衰竭致死。

4．消化系统TTX中毒轻者一般于食后6h左右发生恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应现象，严重者食后0.5h、甚至10min即可致全身痛觉消失、呼吸困难，终因呼吸、循环衰竭而死亡。

二、蛤蚌毒素和芋螺毒素
有关蛤蚌毒素和芋螺毒素的详述见第六章。

第三节钠通道激动剂
根据毒素作用于钠通道受体结合位点，将钠通道激动剂分为以下四类。

1．作用于位点2的毒素这类毒素主要有蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等，它们可持续激活钠通道，在静息膜电位时就使通道处于激活态，引起钠通道持久激活。

故把这类物质称为钠通道激活剂。

2．作用于位点3的毒素主要有北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)海、洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX) ，它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活，这类物质又被称为钠通道失活态阻滞剂。

海葵毒素是从海洋生腔肠动物海葵体内提取的多肽和蛋白质毒素,种类很多,包括AnemoneSulcata毒素、Actiniaequina毒素和Anthopleurin毒素等。

它们主要为心脏和神经毒素。

多数毒素与电压依赖性钠通道结合,减慢钠通道的失活过程,且对不同组织的钠通道及不同钠通道亚型作用有差异。

也有一些毒素是钾通道阻滞剂。

目前研究较多的是AnemoneSulcata毒素（ATX）的亚类ATXⅡ。

ATXⅡ使钠通道的开放频率增加, 钠通道中“长时间开放模式”的开放时间常数增大, 动作电位的持续时间APD50和APD90也分别增加了23%和27%。

ATXⅡ使动物心电图QT间期延长18.6%, QTc （校正的QT间期）增大18.9%。

ATXⅡ可延长多种动物包括大鼠、豚鼠和牛心肌细胞动作电位时程（APD），增强豚鼠心室乳头状肌收缩力。

ATXⅡ延长APD系通过抑制钠通道的失活,引起Na+大量内流所致。

海葵毒素除了对钠通道的作用外，还表现其他作用,如抗病毒和细胞毒作用等。

3．作用于位点4的毒素主要有北非蝎β-毒素（American scorpion β-toxin），是从北非蝎提取的碱性水溶性多肽毒素，作用于通道外侧，不影响失活过程，使激活曲线向负电压方向移动，通道容易激活。

北非蝎β-毒素也被称为钠通道激活剂。

4．作用于位点5的毒素主要有短裸甲藻毒素（Brevetoxins , PbTx）和西加鱼毒素（Ciguatoxins , CTX），该类毒素使钠通道反复激活，持久活化，电压依赖性激活移向更负的电位。

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