NFκB及其基因多态性与儿童紫癜性肾炎关系研究进展
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[ 通信作者] 张君ꎬＥ － ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｊｕｎ５５５６７８＠ ｓｉｎａ. ｃｏｍ [ 基金 项 目] ２０１５ 年 度 国 家 中 医 药 行 业 科 研 专 项 (２０１５０７００１ － ０３)
过使用 ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃ － Ｒｅｌ 构成异源二聚体ꎬ或募集 其他含有 ＴＡＤ 的因子来激活转录ꎮ ＮＦ － κＢ 家族通 常以未激活状态稳定的存在于细胞中ꎬ当 ＩκＢ 蛋白 被降解ꎬＮＦ － κＢ 信号通路得以被激活ꎬ二聚体进入 细胞核控制靶基因的表达[１] ꎮ 在某种情况需要抑 制与 ＤＮＡ 结合的表达时ꎬ可以通过使同源二聚体缺 乏驱动转录的能力来实现ꎬ而 ＮＦ － κＢ 活性也可以 受到 ＮＦ － κＢ 亚基的直接泛素化影响ꎬＨＥＣＴ 结构 域泛素连接酶 ＨＥＲＣ３ 被鉴定为 ＮＦ － κＢ 活性的新 型负调控因子[９] ꎮ 目前认为识别调节 ＲｅｌＡ 单泛素 化的蛋白质在 ＮＦ － κＢ 抑制激活状态中同样扮演着 重要角色[１０] ꎮ
ＮＦ － κＢ１ 可以调控多种类型的细胞反应ꎬ在炎 症反应中ꎬＮＦ － κＢ１ 可以体现为促进与抑制的双重 潜在作用ꎬ但在肾脏疾病中的具体作用途径还需进 一步阐述ꎮ ＮＦ － κＢ１ 的缺失增加了促进炎症反应 的表达ꎬ同时也可导致肾毒性( ＮＴＳ) 肾炎的肾小球 损伤ꎬ使得急性肾小球病变恶化ꎮ 有数据证明[８] ꎬ ＮＦ － κＢ１ 在肾脏疾病中通过介导浸润性免疫细胞 和肾脏细胞的反应来控制损伤ꎮ 在肾小球及肾小管 损伤的早期阶段具有重要价值ꎬＮＦ － κＢ１ 在保护肾 小球结构及功能方面发挥作用ꎮ ＮＦ － κＢ１ ( ｐ５０) 的 表达在肾脏的急性炎性损伤方面具有突出表现ꎮ
非经典激活途径:非经典的 ＮＦ － κＢ 信号通路 主要受 到 Ｂ 细 胞 激 活 因 子、 ＣＤ４０、 ＣＤ３０ 等ꎬ 在 非 ＩＫＫβ 激酶活性下依附于 ＮＦ － κＢ 诱导激酶调控的 ＩＫＫα 启动ꎬ激活 ＩＫＫα 作用于 ｐ１００ 的泛素化ꎬ小部 分结合为 ｐ５２ꎬｐ５２ 与 ＲｅｌＢ 结合进入到细胞核中启 动基因表达ꎮ 这一替代途径可参与调控适应性免疫
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现代中西医结合杂志 Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９ Ｍａｒꎬ ２８(８)
系统及淋巴器官的发展ꎮ 这两条途径的主要区别在 于ꎬ经典信号通路中 ＩκＢ 蛋白的降解促使 ＮＦ － κＢ 二聚体释放ꎬ而非经典通路是通过对 ｐ１００ 到 ｐ５２ 的 修饰表达ꎬ使得信号通路被激活ꎮ ２ ＮＦ － κＢ 是由 ｐ６５ 和 ｐ５０ 形成的异 源二聚体ꎬ是广泛存在于各种细胞中的一种具有多 向性调节作用的和转录因子ꎬ在参与细胞增殖与凋 亡、肿瘤、癌症、炎症反应、免疫反应中发挥着重要作 用[１] ꎮ 现代研究显示多种肾病 ( 如 ＩｇＡ 肾病[２] 、 肾 小球硬化性疾病[３] 、狼疮性肾炎[４] 、多囊性肾病[５] 、 肾小球肾炎[６] 等)的发病及应对急性肾损伤而维持 肾功能方面[７] 均与 ＮＦ － κＢ 的参与有关ꎮ 现就 ＮＦ － κＢ 及其基因多态性与儿童紫癜性肾炎关系的研究 进展作一综述ꎮ １ ＮＦ － κＢ 的分子结构及特点
ＮＦ － κＢ 是在 １９８６ 年由 Ｓｅｎ 及 Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ 等从 与鼠激活的成熟 Ｂ 淋巴细胞 κ 轻链的增强子 κＢ 序 列特异性结合后发现的ꎮ ＮＦ － κＢ 核因子家族的成 员主要 包 括 ＮＦ － κＢ１、 ＮＦ － κＢ２、 ＲｅｌＡ、 ＲｅｌＢ、 ｃ － ＲｅｌꎬＮＦ － κＢ 家族可产生 １５ 个 ＮＦ － κＢ 同源或异源 二聚体ꎬ与靶基因的增强子或启动子区域内的 κＢ 序列元件相结合ꎬ可参与细胞代谢、炎症反应、免疫 应答及脏器发育等的多个表达[８] ꎮ
家族中的核转录因子共享了 Ｎ 末端的 ＤＮＡ 结 合或二聚化结构域ꎬ叫做 Ｒｅｌ 同源结构域ꎬ继而形成 同源二聚体和异源二聚体ꎮ 核因子 － κＢ 二聚体结 合 κＢ 位点的与之相关的 ＤＮＡ 序列ꎬ从而参与基因 表达ꎮ ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃ － Ｒｅｌ 的 Ｃ 端转录激活结构域 ( ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎꎬＴＡＤ) 含有促使靶基因表达 和启动的激活物ꎬ而缺乏 ＴＡＤ 的 ｐ５２ 和 ｐ５０ 可以通
[ 关键词] ＮＦ － κＢ ꎻ基因多态性ꎻ儿童紫癜性肾炎 ｄｏｉ:１０. ３９６９ / ｊ. ｉｓｓｎ. １００８ － ８８４９. ２０１９. ０８. ０２７ [中图分类号] Ｒ６９２. ３４ [文献标识码] Ａ [文章编号] １００８ － ８８４９(２０１９)０８ － ０９０５ － ０４
经典激活途径:经典通路是由细胞受到外界刺 激如病毒、Ｂ 细胞受体、Ｔ 细胞受体 ｉｋｂ 泛素化等超 家族受体在蛋白酶作用下发生结合而引起ꎬ在细胞 处于未激活状态时ꎬＮＦ － κＢ 与 ＩκＢα、ＩκＢβ、ＩκＢε 结 合ꎬ稳定地存在于细胞质中ꎬ当受到外界刺激时相结 合隐藏了 ＮＦ － κＢ 的核定位信号ꎬＮＦ － κＢ 的启动子 穿过细胞膜启动胞浆内的 ＩＫＫꎬ使 ＩκＢα 磷酸化ꎬ游 离的 ＮＦ － κＢ 被运送至细胞核内ꎬ激活靶基因转录ꎬ 生成相应的蛋白介导 ｐ６５ 的乙酰化和磷酸化ꎬ从而 转录ꎮ 其中主要为 ｐ５０ / ｃ － Ｒｅｌ 及 ｐ６５ / ｐ５０ 结合的 二聚体控制多种 κＢ 来修饰基因的表达ꎮ
现代中西医结合杂志 Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９ Ｍａｒꎬ ２８(８)
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综 述
ＮＦ － κＢ 及其基因多态性与儿童紫癜性肾炎 关系研究进展
孟德雪１ ꎬ庞 爽１ ꎬ张 君２ (１. 辽宁中医药大学ꎬ辽宁 沈阳 １１００３２ꎻ２. 辽宁中医药大学附属医院ꎬ辽宁 沈阳 １１００３２)
过使用 ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃ － Ｒｅｌ 构成异源二聚体ꎬ或募集 其他含有 ＴＡＤ 的因子来激活转录ꎮ ＮＦ － κＢ 家族通 常以未激活状态稳定的存在于细胞中ꎬ当 ＩκＢ 蛋白 被降解ꎬＮＦ － κＢ 信号通路得以被激活ꎬ二聚体进入 细胞核控制靶基因的表达[１] ꎮ 在某种情况需要抑 制与 ＤＮＡ 结合的表达时ꎬ可以通过使同源二聚体缺 乏驱动转录的能力来实现ꎬ而 ＮＦ － κＢ 活性也可以 受到 ＮＦ － κＢ 亚基的直接泛素化影响ꎬＨＥＣＴ 结构 域泛素连接酶 ＨＥＲＣ３ 被鉴定为 ＮＦ － κＢ 活性的新 型负调控因子[９] ꎮ 目前认为识别调节 ＲｅｌＡ 单泛素 化的蛋白质在 ＮＦ － κＢ 抑制激活状态中同样扮演着 重要角色[１０] ꎮ
ＮＦ － κＢ１ 可以调控多种类型的细胞反应ꎬ在炎 症反应中ꎬＮＦ － κＢ１ 可以体现为促进与抑制的双重 潜在作用ꎬ但在肾脏疾病中的具体作用途径还需进 一步阐述ꎮ ＮＦ － κＢ１ 的缺失增加了促进炎症反应 的表达ꎬ同时也可导致肾毒性( ＮＴＳ) 肾炎的肾小球 损伤ꎬ使得急性肾小球病变恶化ꎮ 有数据证明[８] ꎬ ＮＦ － κＢ１ 在肾脏疾病中通过介导浸润性免疫细胞 和肾脏细胞的反应来控制损伤ꎮ 在肾小球及肾小管 损伤的早期阶段具有重要价值ꎬＮＦ － κＢ１ 在保护肾 小球结构及功能方面发挥作用ꎮ ＮＦ － κＢ１ ( ｐ５０) 的 表达在肾脏的急性炎性损伤方面具有突出表现ꎮ
非经典激活途径:非经典的 ＮＦ － κＢ 信号通路 主要受 到 Ｂ 细 胞 激 活 因 子、 ＣＤ４０、 ＣＤ３０ 等ꎬ 在 非 ＩＫＫβ 激酶活性下依附于 ＮＦ － κＢ 诱导激酶调控的 ＩＫＫα 启动ꎬ激活 ＩＫＫα 作用于 ｐ１００ 的泛素化ꎬ小部 分结合为 ｐ５２ꎬｐ５２ 与 ＲｅｌＢ 结合进入到细胞核中启 动基因表达ꎮ 这一替代途径可参与调控适应性免疫
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现代中西医结合杂志 Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９ Ｍａｒꎬ ２８(８)
系统及淋巴器官的发展ꎮ 这两条途径的主要区别在 于ꎬ经典信号通路中 ＩκＢ 蛋白的降解促使 ＮＦ － κＢ 二聚体释放ꎬ而非经典通路是通过对 ｐ１００ 到 ｐ５２ 的 修饰表达ꎬ使得信号通路被激活ꎮ ２ ＮＦ － κＢ 是由 ｐ６５ 和 ｐ５０ 形成的异 源二聚体ꎬ是广泛存在于各种细胞中的一种具有多 向性调节作用的和转录因子ꎬ在参与细胞增殖与凋 亡、肿瘤、癌症、炎症反应、免疫反应中发挥着重要作 用[１] ꎮ 现代研究显示多种肾病 ( 如 ＩｇＡ 肾病[２] 、 肾 小球硬化性疾病[３] 、狼疮性肾炎[４] 、多囊性肾病[５] 、 肾小球肾炎[６] 等)的发病及应对急性肾损伤而维持 肾功能方面[７] 均与 ＮＦ － κＢ 的参与有关ꎮ 现就 ＮＦ － κＢ 及其基因多态性与儿童紫癜性肾炎关系的研究 进展作一综述ꎮ １ ＮＦ － κＢ 的分子结构及特点
ＮＦ － κＢ 是在 １９８６ 年由 Ｓｅｎ 及 Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ 等从 与鼠激活的成熟 Ｂ 淋巴细胞 κ 轻链的增强子 κＢ 序 列特异性结合后发现的ꎮ ＮＦ － κＢ 核因子家族的成 员主要 包 括 ＮＦ － κＢ１、 ＮＦ － κＢ２、 ＲｅｌＡ、 ＲｅｌＢ、 ｃ － ＲｅｌꎬＮＦ － κＢ 家族可产生 １５ 个 ＮＦ － κＢ 同源或异源 二聚体ꎬ与靶基因的增强子或启动子区域内的 κＢ 序列元件相结合ꎬ可参与细胞代谢、炎症反应、免疫 应答及脏器发育等的多个表达[８] ꎮ
家族中的核转录因子共享了 Ｎ 末端的 ＤＮＡ 结 合或二聚化结构域ꎬ叫做 Ｒｅｌ 同源结构域ꎬ继而形成 同源二聚体和异源二聚体ꎮ 核因子 － κＢ 二聚体结 合 κＢ 位点的与之相关的 ＤＮＡ 序列ꎬ从而参与基因 表达ꎮ ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃ － Ｒｅｌ 的 Ｃ 端转录激活结构域 ( ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎꎬＴＡＤ) 含有促使靶基因表达 和启动的激活物ꎬ而缺乏 ＴＡＤ 的 ｐ５２ 和 ｐ５０ 可以通
[ 关键词] ＮＦ － κＢ ꎻ基因多态性ꎻ儿童紫癜性肾炎 ｄｏｉ:１０. ３９６９ / ｊ. ｉｓｓｎ. １００８ － ８８４９. ２０１９. ０８. ０２７ [中图分类号] Ｒ６９２. ３４ [文献标识码] Ａ [文章编号] １００８ － ８８４９(２０１９)０８ － ０９０５ － ０４
经典激活途径:经典通路是由细胞受到外界刺 激如病毒、Ｂ 细胞受体、Ｔ 细胞受体 ｉｋｂ 泛素化等超 家族受体在蛋白酶作用下发生结合而引起ꎬ在细胞 处于未激活状态时ꎬＮＦ － κＢ 与 ＩκＢα、ＩκＢβ、ＩκＢε 结 合ꎬ稳定地存在于细胞质中ꎬ当受到外界刺激时相结 合隐藏了 ＮＦ － κＢ 的核定位信号ꎬＮＦ － κＢ 的启动子 穿过细胞膜启动胞浆内的 ＩＫＫꎬ使 ＩκＢα 磷酸化ꎬ游 离的 ＮＦ － κＢ 被运送至细胞核内ꎬ激活靶基因转录ꎬ 生成相应的蛋白介导 ｐ６５ 的乙酰化和磷酸化ꎬ从而 转录ꎮ 其中主要为 ｐ５０ / ｃ － Ｒｅｌ 及 ｐ６５ / ｐ５０ 结合的 二聚体控制多种 κＢ 来修饰基因的表达ꎮ
现代中西医结合杂志 Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９ Ｍａｒꎬ ２８(８)
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综 述
ＮＦ － κＢ 及其基因多态性与儿童紫癜性肾炎 关系研究进展
孟德雪１ ꎬ庞 爽１ ꎬ张 君２ (１. 辽宁中医药大学ꎬ辽宁 沈阳 １１００３２ꎻ２. 辽宁中医药大学附属医院ꎬ辽宁 沈阳 １１００３２)