抗心磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮临床特点和预后分析

•958•医学研究生学报2019年9月第32卷第9期J Med Post悟a,Vol.32,No.9,September,2019
论著
（临床研宪）
抗心磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮临床特点
和预后分析
张莹，温利辉，王美美，张缪佳，钱先，刘琳，魏华，冯学兵，孙凌云
［摘要］目的抗心磷脂抗体（aCL）是抗磷脂抗体综合征的标志抗体，20%~40%系统性红斑狼疮（SLE）患者aPL阳性。

文中探讨aCL阳性SLE患者临床特点和预后。

方法收集1999年1月至2009年12月在南京鼓楼医院等江苏省内26家医院首次住院，检测aCL的SLE患者495例，按照检测结果分为aCL阳性组和aCL阴性组。

随访患者生存状态，比较患者人口学特征、受累器官、实验室检査、治疗药物和预后的差异。

结果本组SLE患者中146例为aCL阳性。

aCL阳性组女性所占比例（96.6%）显著高于aCL阴性组（90.8%）,差异具有统计学意义（Pv0.05）。

aCL阳性组贫血发生率（74.7%仍61.3%）、C3降低率（81.5%vs71」％）、抗核抗体阳性率（97.2%俯92.4%）及抗dsDNA抗体阳性比例（61.9%%49.6%）均显著高于aCL阴性组，差异有统计学意义（PV0.05）。

aCL阳性组接受环磷酰胺免疫抑制治疗比例较高（39.5%仍50.7%,卩<0.05）。

随访结束aCL阳性组病死率为13.7%,阴性组病死率为14.9%,差异无统计学意义（P>0.05）o Kaplan-Meier生存分析显示，aCL阳性组1年、5年、10年生存率分别为94.5%、89.0%、82.9%;与aCL阴性组相比，差异无统计学意义（P=0/776）。

aCL阳性组主要死亡原因依次为狼疮脑病（6例,30.0%）、肾衰竭（5例,25.0%）、心脏衰竭（4例,20.0%）和感染（3例,15%）;aCL阴性组主要死亡原因依次为感染（21例,40.4%）、狼疮脑病（11例,21.2%）和心脏衰竭（5例,9.6%）和肾衰竭（4例,7.7%）。

结论SLE患者合并aCL阳性者易出现贫血、C3降低、抗核抗体阳性、抗dsDNA抗体阳性。

aCL阳性患者更多接受环磷酰胺治疗，长期随访aCL阳性对患者预后生存情况无影响。

［关键词］系统性红斑狼疮;抗心磷脂抗体;临床特点;预后
［中图分类号］R593［文献标志码］A［文章编号］1008-8199（2019）09-0958-05
［DOI］10.16571/ki.l008-8199.2019.09.012
Clinical manifestations and prognosis of SLE patients with positive anti-cardiolipin antibodies
ZHANG Ying1,WEN Li-hui1,WANG Mei-mei2,ZHANG Miao-jia3,QIAN Xian4,LIU Lin5,WEI Hua6,FENG Xue-bing1,SUN Ling-yun1
(\.Department of R heumatology and Immunology,the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing210008,Jiangsu,China; 2.Department of Rheumatology,Southeast University Zhongda
基金项目:江苏省自然科学基金（BK20180121）
作者单位：210008南京，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科［张莹（医学博士）、温利辉、冯学兵、
孙凌云］；210009南京，东南大学附属中大医院
风湿免疫科（王美美）;210029南京，江苏省人民
医院风湿免疫科（张缪佳）;210029南京,江苏省
中医院风湿免疫科（钱先）;221009徐州，徐州
中心医院风湿免疫科（刘琳）;225001扬州，苏
北人民医院风湿免疫科（魏华）Hospital,Nanjing210009,Jiangsu,China;3.Department of Rheumatology,Jiangsu Province Hospital,Nanjing 210029,Jiangsu,China;4.Department of Rheumatology, Jiangsu Province Hospital of TCM,Nanjing210029, Jiangsu,China; 5.Department of Rheumatology,Xuzhou Central Hospital,Xuzhou221009,Jiangsu,China; 6. Department of Rheumatology,Northern Jiangsu People's Hospital,Yangzhou225001,Jiangsu,China)
通信作者：冯学兵,E-mail:fengxuebing@[Abstract]Objectives
Anticardiolipin antibody(aCL)is
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an important component of antiphospholipid antibody(aPL)and a marker antibody of antiphospholipid syndrome(aPS).APL is posi­tive in20%to40%of patients with systemic lupus erythematosus(SLE).This article investigated the clinical features and prognosis of SLE patients with aCL.Methods From January1999to December2009,495cases of SLE patients detected aCL who were hospi­talized for the first time in26hosp让als in Jiangsu Province including Nanjing Drum Tower Hospital were divided into aCL-positive group and aCL-negative group according to the test results.The patients were followed up in survival status,and the demographic char・acteristics,affected organs,laboratory tests,treatment drugs,and prognosis were compared between two groups.Results146of the SLE patients in this group were positive for aCL.The proportion of women in aCL-positive group(96.6%)was significantly higher than that in aCL-negative group(90.8%),and the difference was statistically significant(P<0.05).The proportion of anemia(74.7% vs61.3%),decreased C3(81.5%vs71.1%),positive antinuclear antibody(97.2%vs92.4%),and positive anti-dsDNA antibody (61.9%vs49.6%)in aCL-positive group were significantly higher than those of aCL-negative group,and the difference was statistical­ly significant(P<0.05).The aCL-positive group received a higher proportion of cyclophosphamide immunosuppressive therapy(39.5% vs50.7%,P<0.05).At the end of follow-up,the mortality rate of aCL-positive group was13.7%,and the mortality rate of aCL-nega-tive group was14.9%and there was no significant difference in mortality(P>0.05).Kaplan-Meier survival analysis showed that the1・year,5・year,and10-year survival rates of aCL-positive group were94.5%,89.0%,and82.9%,respectively,and there was no signif­icant difference compared with aCL-negative group(P=0.776).The main causes of death in aCL-positive group were lupus encephalop­athy(6cases,30.0%),renal failure(5cases,25.0%),heart failure(4cases,20.0%)and infection(3cases,15%).The main causes of death in aCL-negative group were infection(21cases,40.4%),lupus encephalopathy(11cases,21.2%)and heart failure (5cases,9.6%)and renal failure(4cases,7.7%).Conclusion SLE patients with aCL represent a high propotion in anemia,de­creased C3,positive antinuclear antibody,positive anti-dsDNA antibody.There was no significant difference in disease activity and significant organ involvement between two groups.More SLE patients with aCL were treated with cyclophosphamide,and there was no significant difference in survival status between SLE patients with and without aCL during long-term follow-up.
[Key words]systemic lupus erythematosus;anti・cardiolipin antibodies;clinical manifestations;prognosis
0引言
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,其临床和血清学表现具有异质性⑴。

SLE患者血浆中存在多种自身抗体异常，包括抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)和抗磷脂抗体(anti-cardiolipin antibodies, aPL),如抗心磷脂抗体(aCL),抗|32糖蛋白1抗体(B 2-GPI)或狼疮抗凝物。

普遍认为SLE患者aCL与心磷脂/02-GPI复合物反应是aPL的重要组成部分⑵。

aPL是抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syn­drome,APS)的标志抗体,并与不良妊娠、血栓形成有关。

据报道，20%~40%的SLE患者aPL阳性，其中约90%aCL阳性。

50%~70%aPL阳性的SLE患者在随访20年后会发展成APS⑶。

对于aCL/aPL抗体是否会影响SLE患者的临床表现和预后尚无定论。

本研究旨在通过多中心回顾性队列研究，探讨aCL抗体阳性SLE患者的临床特点及预后。

1资料与方法
1.1研究对象通过江苏省风湿病学会狼疮协作组通过网站Cinkate Corp(/sle)收集1999年1月1日至2009年12月31日江苏省内住院的SLE患者资料。

研究对象设定为首次入院并检测aCL的SLE患者495例，排除诊断信息不明患者。

SLE的诊断符合美国风湿病学会制定/修订的SLE 分类标准3)。

对纳入研究患者进行电话随访，记录患者生状态。

如患者死亡,则记录死亡时间及原因。

生存时间定义为首次入院至死亡的时间。

失访未获得患者的生存状态的病例按结尾数据处理。

研究方法具体参考文献［6］。

从数据库中提取患者临床资料，包括性别、年龄、疾病持续时间、诊断时间、疾病活动、受累器官、实验室检查结果、治疗方案、随访时间及死亡原因。

根据SLE疾病活动指数(SLE disease activity index,SLEDAI)计算疾病活动性,根据系统性狼疮国际合作组/美国风湿病学会损伤指数(SLE damage index,SDI)评价器官损伤。

具有以下表现之一被定义为器官受累：①皮肤黏膜:皮疹、黏膜溃疡、皮肤血管炎/栓塞、脱发、盘状红斑、血管神经性水肿或脂膜炎;②肌肉骨骼:关节炎/关节痛、肌炎/肌痛;③神经精神:头痛、癫痫、脑血管炎、脑血管疾病、脱髓鞘综合征、脊髓病、无菌性脑膜炎、小脑性共济失调、单神经病、多发性神经病、精神病、急性混乱状态、情绪障碍(抑郁/狂躁);(3)心肺功能:浆膜炎、心肌炎、间质性肺病、肺动脉高血压、
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肺出血/血管炎、心力衰竭、心律失常、心脏瓣膜功能障碍;⑤肾：蛋白尿、血尿、血清肌酹升高或肾小球滤过率异常、高血压(肾、相关)、活检证实狼疮性肾炎；⑥胃肠道：腹膜炎、腹水、吸收不良、肝功能异常、肠系膜血管炎、狼疮肠胃炎、胰腺炎；⑦血液系统:溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少。

所有数据匿名采集。

aCL阳性定义为ELISA检测aCL抗体免疫球蛋白(Ig)G.IgM和(或)IgA>12U/mLo
1.2统计学分析使用SPSS21.0软件进行数据分析，使用Graph Pad Prism6.0绘制Kaplan-Meier生存曲线。

符合正态分布的计量数据用均数士标准差表示，组间比较采用独立样本t检验,符合偏态分布的数据用M(P25,P75)表示，组间比较采用Mann-Whit-ney检验。

计数资料用百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。

两组间的生存状态的比较采用Log Rank检验。

以PW0.05表示有统计学意义。

2结果
2.1一般情况本研究纳入SLE患者495例，发病年龄34.1(24.8,42.0)岁，病程1.00(0.17,4.13)年。

其中47例(9.5%)患者入院SDI》1,376例(76.4%)患者入院SLEDAI>9,随访时间7.67(6.50,10.42)年，随访结束总死亡人数72例(14.5%)。

见表1。

表1纳入SLE患者的一般情况
Table1General data of SLE patients
项目数值
发病年龄［M(P”,P“)，岁］34.1(24.8,42.0)
女[M%)]458(92.5)
病程[M(P”,P“),年] 1.00(0.17,4.13)
发病至确诊时间［M(P h，P”),年］0.30(0.08,1.50)
入院SDI>1[«(%)]47(9.5)
入院SLEDAI>9[n(%)]376(76.4)
随访时间［M(P”,P”),年］7.67(6.50,10.42)
总死亡数［n(%)J72(14.5)
治疗["(%)]
激素475(96.0)
抗疟药235(47.5)
环磷酰胺212(42.8)
其他免疫抑制剂70(14.1)
2.2临床特点比较aCL阳性患者146例。

aCL阳性组女性所占比例(96.6%)显著高于aCL阴性组(90.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)o aCL阳性组贫血与C3降低发生率、抗核抗体阳性及抗dsDNA 抗体阳性比例均显著高于aCL阴性组(P<0.05)o与aCL阴性组相比，aCL阳性组接受环磷酰胺免疫抑制治疗比例较高(P<0.05)o2组患者风湿免疫病家族史、皮肤黏膜受累(颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、皮肤血管炎)、浆膜炎、关节炎、肌肉骨骼受累、心肺受累、神经精神受累、肾脏受累、胃肠受累、血液受累、入院时SLEDAI>9分、入院SDIA1分等差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者转氨酶升高、低蛋白血症、白细胞减少、血小板减少、抗Sm抗体、接受激素、接受抗疟药和其他免疫抑制剂治疗差异亦无统计学意义(P>0.05)o见表2。

表2aCL阳性和aCL阴性SLE患者首次入院的临床和血清学特征
Table2Clinical and serological characteristics of SLE pa­tients with and without aCL at first admission
项目aCL阳性组aCL阴性组P值发病年龄［M(P”,P”),岁］30.4(23.4,3&8)29.1(23.0,37.1)0.418女["(%)]141(96.6)317(90.8)0.017病程[M(P”,P”),年] 1.10(0.09,5.21) 1.34(0.12,5.68)0.235流产史［“(％)］7(4.8)14(4.0)0.693家族史［n(%)］5(3-4)5(1.4)0.277初治患者［«(%)］114(78.1)258(73.9)0.329颊部红斑［"(%)］82(58.1)201(58.8)0.901盘状红斑［"(%)］5(3.5)20(5.8)0.299光过敏［«(%)］29(20.6)61(17.8)0.483口腔溃疡［"(%)］21(14.9)44(12.9)0.553关节炎［n(%)］79(56.0)198(57.9)0.706浆膜炎［«(%)］17(12.1)46(13.5)0.679外周静脉血栓［*(%)］2(1.4)2(0.6)0.585器官受累［«(%)］
皮肤黏膜98(67.1)243(69.6)0.583肌肉骨骼81(55.5)188(53.9)0.743心肺23(15.6)71(20.3)0.235神经精神14(9.6)24(6.9)0.301肾95(65.1)244(70.0)0.290胃肠道36(24.7)70(20.1)0.255血液系统81(55.5)175(50.1)0.279实验室检査［«(%)］
肝功能异常24(16.4)49(14.0)0.493低蛋白血症86(58.9)184(52.7)0.208尿白蛋白阳性92(63.4)242(67.8)0.123 C3降低119(81.5)248(71.1)0.037 C4降低102(69.9)232(66.5)0.463白细胞减少69(47.3)167(47.9)0.922贫血109(74.7)214(61.3)0.005血小板减少43(29.5)107(30.1)0.790 ANA阳性138(97.9)317(92.4)0.027抗dsDNA阳性83(61.9)169(49.6)0.009抗Sm阳性36(26.7)105(30.8)0.374入院SDI>l[n(%)]11(7.5)36(10.3)0.336入院SLEDAI>9[n(%)]110(75.3)266(76.2)0.835治疗[«(%)]
激素137(93.8)338(96.8)0.121抗疟药73(50.0)162(46.4)0.467环磷酰胺74(50.7)138(39.5)0.022其他免疫抑制剂19(13.0)54(15.5)0.482
其他免疫抑制剂包括甲氨蝶吟、硫哩瞟吟、来氟米特、吗替麦考酚酯、他克莫司、环抱素、雷公藤
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2.3病死率及原因比较aCL阳性组首次入院1年内死亡7例，阴性组死亡27例，病死率差异无统计学意义（P>0.05）o2组随访时间分别为7.33（6.42, 9.58）年和7.83（6.58,10.9）年，差异无统计学意义（P>0.05）o随访结束时,aCL阳性组死亡20例、阴性组死亡52例，2组病死率差异无统计学意义（P> 0.05）o Kaplan-Meier生存分析显示，aCL阳性组首次入院后1年、5年、10年的生存率分别为94.5%、89%,82.9%,差异无统计学意义（P=0.776）,见图l o aCL阳性组主要死亡原因是狼疮脑病（6例,30.0%）、肾衰竭（5例,25.0%）、心脏衰竭（4例，20.0%）、感染（3例,15.0%）；aCL阴性组主要死亡原因依次是感染（21例，40.4%）、狼疮脑病（11例,21.2%）、心脏衰竭（5例,9.6%）和肾衰竭（4例,7.7%）。

图1Kaplan-Meier生存曲线分析aCL阳性和阴性SLE患者生存率
Figure1The survival rates of SLE patients with and without aCL by Kaplan-Meier survival curve
3讨论
aCL是抗磷脂抗体综合征的标志性抗体之一，常见于SLE及其他自身免疫性疾病，有IgG、IgA、IgM这3种亚型。

目前修订的SLE分类及诊断标准将aCL纳入诊断SLE的参考条件，可能与SLE患者病态妊娠、血栓形成、溶血性贫血、血小板减少、神经精神狼疮相关⑷。

在本研究中,aCL阳性的SLE患者外周静脉血栓、入院前流产史差异无统计学意义，可能与数据库未筛査血管彩超或血管造影，已经并未获得患者随访中的妊娠信息有关。

本研究发现aCL阳性组贫血、C3降低发生率髙，这与既往研究结论一致心°）。

C3降低和SLE患者溶血性贫血相关3。

但研究并未观察到aCL阳性和血小板减少、神经精神狼疮的相关性,推测原因在于SLE血小板减少与抗血小板抗体（针对血小板膜糖蛋白）关系更密切（⑵。

本研究中，aCL阳性组和阴性组心肺受累、神经精神狼疮、狼疮性肾炎发生率差异无统计学意义。

推测原因在于本研究入组为首次入院患者，病程相对短，心肺受累、神经精神狼疮发生率低有关；另外，本研究中狼疮性肾炎是通过尿蛋白和血肌酹诊断，可能导致部分隐匿性狼疮肾炎漏诊。

关于aCL/aPL与ANA阳性、dsDNA阳性、血小板减少、心肺受累、狼疮性肾炎的相关性报道不一致⑺引;可能提示aCL/aPL阳性SLE患者受遗传背景的影响表现出不同的疾病表型问。

aPL对SLE患者预后和生存状态的影响存在争议。

Ruiz-Irastorza等冋证实，随访5年无论是否发生APS.aPL阳性SLE患者器官损伤风险增加。

Taraborelli等〔⑸对262例病程5~10年的SLE患者进行长达15年随访，认为aPL阳性和器官损害密切相关。

Broder等⑷进一步证实，aPL显著提高合并终末期肾病的SLE患者全因死亡率。

但是来自国内的研究发现，合并APS的SLE患者的累积死亡率并不显著髙于未合并APS的SLE患者⑴。

本研究结果显示,aCL阳性和首次入院SLE疾病活动度SLEDAI 评分、SDI评分无相关性。

虽然aCL阳性组死于重要器官损伤（如狼疮脑病、肾衰竭、心肺疾病）的比例增加，但aCL阳性和阴性SLE患者的长期存活率相似。

不同研究结论之间的差异可能部分归因于纳入的患者病程和疾病阶段不同。

此外，我们发现aCL阳性组接受环磷酰胺治疗的比例大，长期的治疗策略尤其是免疫抑制药物可能会影响SLE的预后。

本课题组前期研究发现,SLE患者主要死亡原因是感染、重要器官（神经精神、肾脏、心肺）受累叫本研究发现,aCL阴性SLE患者主要死亡原因同SLE 患者；而aCL阳性SLE患者虽然更多接受环磷酰胺治疗，但患者主要死亡原因为重要器官受累，其次是感染。

我们分析可能原因如下:①本研究统计了首次入院后使用CTX的患者比例，并未分析CTX的累计使用量，感染可能和CTX的累计使用量关系更密切。

在长期随访中多种因素可能会影响感染的发生，如新型免疫抑制剂他克莫司、吗替麦考酚酯、免疫调剂丙种球蛋白、胸腺五肽等。

②aCL阳性组尽管在首次入院时重要器官受累和aCL阴性组无差异;但不排除aCL阳性组随病程进展更易出现器官受累，这也可能导致aCL阳性SLE死于重要器官衰竭比例增加。

本项多中心研究中约30%SLE患者aCL阳性。

本研究表明，aCL阳性和阴性的SLE患者的
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临床和血清学特征略有不同，aCL阳性和病情缺乏显著相关性;aCL阳性患者更多接受环磷酰胺治疗，长期随访aCL阳性和阴性SLE患者生存率无显著差异。

本研究因回顾性研究部分资料不全，无法对aCL滴度和亚型进行分析，研究中未包括狼疮抗凝物或抗02-GPI抗体的研究；终点观察是电话随访，无法对受试者其他器官受累及生活质量等进行全面评估。

以上均可作为今后研究的改进方向。

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(收稿日期：2019-04-09；修回日期：2019-04-23)
(责任编辑：闻浩；英文编辑:郭莹)。