北京市生物3D打印产业化路径探究

北京市生物3D打印产业化路径探究
作者：张人佶姚睿张婷,等
来源：《新材料产业》 2013年第8期
文/ 张人佶姚睿张婷张磊林峰孙伟清华大学机械系生物制造工程研究所先进
成形制造教育部重点实验室生物制造与快速成形技术北京市重点实验室
当前，3D打印技术（又称增材制造技术）在国内外掀起了一波新的发展热潮。

这个新技术
通过摒弃传统的生产线而降低了成本，大幅减少了材料浪费。

而且，它还可以制造出传统生产
技术无法制造出的零件与产品。

在与新的医学信息获取技术相结合后，在良好设计概念和设计
过程的协助下，采用生物材料及细胞，利用生物3D打印（亦称为“生物制造”）技术还可以快速有效又较廉价地生产出与医疗密切结合的新型产品。

北京市经济发展的重点之一是生物医学
技术，生物3D打印可以与之相联系，成为它的重要组成部分，在政策的导向与支持下，可以形成真正的产业链。

一、生物3D 打印技术及产品特性
1. 生物3D 打印技术原理及方法
20世纪以来，科技的发展使人们对生命的产生机理和生物体的微观结构有了更深入的了解。

在体外构建具有一定生物功能的组织和器官，用于病损组织和器官的修复替代成为了令人瞩目
的科学前沿，它对传统的制造业提出了新的挑战。

生物制造就是在这样的背景和需求下提出并
发展起来的。

虽然这一概念在20世纪70年代就已经有人提出，但是直到最近几年，随着生命
科学与制造科学的快速发展，尤其是基于离散-堆积原理的生物制造技术在生命科学领域的日益广泛应用，其定义才逐渐清晰明确起来。

随着“3D打印”逐渐成为媒体和公众对基于离散-堆积原理制造技术的通俗称谓，生物制
造也可称为“生物3D打印”。

它是一门以细胞、活性分子和生物材料为基本单元的结构生物体的制造科学，是工程及材料科学和生命科学交叉诞生的新兴学科。

生物制造的科学、技术和应
用广泛涵盖了仿生制造,功能结构生物体制造,再生医学模型制造,体外生物生理、病理和药理模型制造及以细胞和活性分子为基础的细胞/组织芯片和先进医疗诊断设备的制造。

生物3D打印共分为4个层次：体外模型制造、永久性可植入物制造、细胞间接装配制造和细胞直接装配制造。

相关制品见图1所示。

生物3D打印的核心技术是细胞装配技术。

细胞装配有多种方法，根据其技术路线的不同，可将其分为2类：细胞直接装配和细胞间接装配。

所谓细胞直接装配，是指根据在计算机内建
立的组织器官的数字模型，通过各种微单元的操作与堆积技术（如微滴喷射、激光引导直写等），在计算机的控制下将活的细胞、干细胞、细胞簇或者它们与基质材料、D N A、生长因子等构成的微滴单元装配成所要求的三维结构，并通过后续的细胞/组织培养得到活的组织和器官。

所谓细胞间接装配，又称计算机辅助组织工程，是指根据在计算机内建立的组织器官的数字模型，通过微单元的操作与堆积技术，在计算机的控制下将基质材料与D N A、生长因子等构成
的微滴单元装配成能够传导和诱导细胞生长的可降解三维多孔支架，然后通过体内诱导或者体
外细胞/组织培养使细胞逐步长入支架内，最终得到活的组织和器官。

由此可以看出，2条技术
路线的主要区别在于，前者通过机械制造手段直接操作细胞，而后者通过所制造的支架的材料
和结构，影响细胞长入，间接控制细胞的装配。

然而，由于生物3D打印技术是一个发展中的交叉学科研究领域，它的定义也将不断发展。

不管技术路线如何变迁，通过制造科学与生命科学的结合，制造可用于修复人体缺损的组织或
器官的目标是不变的。

2. 生物3D 打印技术特点与产品特性
与机械制造业的产品类似，生物3D打印4个层次的产品均由零件装配而成。

但是，普通机械产品的每个零件基本上都是由单一材料组成的实体，具有相对单一的使用功能，一般具有形状、表面质量和力学性能等机械特性。

而生物3D打印的产品，除第一层次体外模型之外，其他均涉及组成生物体的各种组织和器官乃至整个生物体，虽然也可以视为由“零件”装配而成。

但这些“零件”是具有活性的，它们不仅具有复杂的结构和组成，而且具有特定的生理功能。

因此，对于生物3D打印技术，除了保证制品的机械特性之外，更强调制品的生物相容性和生物活性，以确保临床应用的有效性和安全性。

图2所示为具有非均质结构的组织工程支架。

生物3D打印技术生产的组织器官“零件”具有以下特性：
①物理特性：材料组分和微结构在“零件”内部的三维几何空间上按照设计要求形成梯度
分布，从而形成物理性能的梯度分布；
②化学特性：由多种材料复合组成，不同的材料组分具有不同的表面特性和化学特性；
③生物学特性：具有一定的生物学功能，并为细胞和组织的进一步生长提供条件；
④时间特性：“零件”成形完成后的细胞/组织培养过程中，随时间推移，不同的细胞表达不同的基因，“零件”的微结构和组成，以及功能也会随时间的推移而变化；
⑤个性化制造：针对单个不同用户生产，不仅是外形尺寸的个性化，其细胞组成也实现个
性化，以避免植入物体内后引起免疫排斥反应。

3. 生物3D 打印系统的功能
可见，为了使产品具备以上复杂的特性要求，生物3D打印需要将器件设计、材料制备和成形工艺等过程集成到一个高度柔性的制造系统中。

理想生物3D打印系统应该具有以下功能：
①能制造和直接操作不同尺度的微滴单元，并将单元连接起来，实现材料的连续和非连续
梯度；②将各微滴单元按照设计要求，构造复杂的外形和内部微结构；③制造过程不会破坏材
料的生物学特性，不会带入或产生有毒物质；④可以通过计算机进行医学扫描图像的三维重建，完成“零件”的建模与数据处理，并实现对加工过程的自动控制；⑤具有高度的柔性。

基于快速成形技术的离散/堆积基本原理开发的生物3D打印系统可以很好地满足上述要求。

二、生物3D 打印应用举例
1. 药物控释支架
美国麻省理工学院（MIT）对使用三维印刷（3D P）工艺制备药物控释支架进行了研究，用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）材料制备了支架结构，对其生物相容性、降解性和药物控释性能进行了测试。

这种支架同样有可能应用于生物因子的控释。

在组织器官制造过程中，生物因子根据设计要求的可控缓释对于组织器官的生长起着重要的调控作用。

2. 活性大段人工骨
清华大学以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（P L G A）/三氯苯酚（T C P）为原料，采用低温沉积制造工艺制成的支架，复合bBMP、bFGF等生长因子，成功修复了兔桡骨15m m节段性骨缺损和犬桡骨20m m节段性缺损，修复后的桡骨具有与正常桡骨接近的性能，相关实验前后对比见图3。

目前，该产品正申报临床实验批号。

3. 活性人工软骨
清华大学利用低温沉积制造工艺将P L G A制成多孔支架。

在体外将诱导分化得到的软骨细胞复合到PL G A支架上进行培养，得到活性人工软骨。

在兔的髌股关节股骨髁部造成直径
4m m、深达髓腔的缺损，将活性人工软骨植入，通过24周的观察，发现活性人工软骨很好地修复了兔关节软骨缺损，在新生软骨形成的同时，P L G A支架被逐渐降解吸收。

4. 细胞集合体直接装配
美国Clemson大学基于热敏材料固化工艺，改装了喷墨打印机，用热可逆凝胶和仓鼠卵巢细胞的悬浮培养液代替墨水，开发了一种多喷头细胞打印装置。

清华大学基于分级孔隙结构设计，利用天然明胶和纤维蛋白原的分布复合交联工艺，开发了细胞受控装配工艺，制备了大尺寸的细胞三维结构体。

此外，清华大学生物制造工程研究所还开展了三维打印技术在医学方面的多项应用研究，包括计算机辅助复杂骨科手术、颅骨修复、小耳畸形修复和口腔正畸等。

三、生物3D 打印技术的组成及产业链状况
1. 生物3D 打印技术的组成
从制造科学的角度来看，特别是现代材料及其成形、使能技术，材料微细加工和材料微滴技术，生物体三维实体建模、模拟、加工数据处理，机器人等技术，可以结合生物与生命学科中的生物材料、生物力学、生物信号及其检测处理技术以及生物和医学的现代成就，特别是在细胞培养、分子生物学方面的成就，并将它们集成，完成具有生物相容性的人工假体设计、加工、成形、装配和植入；探索或完成细胞、组织、人体器官的组织工程培养（制造）。

生物3D打印技术如果要形成产业及产业链，必须对如下5项技术领域开展应用性研究及产业布点：
（1）生命体设计与建模
目前绝大多数得到广泛应用的零件设计与建模软件只能处理均质实体。

然而，人体的组织和器官大多是复杂的非均质实体，它们是由多种细胞和生物大分子所组成的具有功能梯度结构的实体。

因此，生物3D打印技术需要新的设计与建模软件来处理复杂的组织和器官的人工构建需求。

（2）细胞装配的使能技术
在细胞装配工艺中，在计算机数字模型的控制下，微滴单元通过不同的使能技术被堆积装配在一起。

对微滴单元进行操作（捕获、输运、定位、装配等）的技术大致可分为2大类：微滴喷射技术和激光直写技术，它们都是细胞装配的使能技术。

微滴喷射常采用挤压喷射技术（用于粘度较高的非牛顿流体）和喷射打印技术（用于粘度较低的牛顿流体）。

而激光直写技术则是利用特定波长的激光的粒子性，采用光压去捕获悬浮于培养液中的单个细胞，并通过中空光导纤维将它引导到微动工作台的平面上堆积起来，构建一个三维结构。

（3）细胞装配的工艺与设备
细胞装配是生物制造工程的核心。

在计算机的直接操纵下，将细胞逐个、逐层地装配成活的细胞结构。

从本质上说，生物3D打印就是用活的材料单元来“打印”。

现在在体外大量增殖培养细胞的技术已经成熟，但是将各种细胞按其特定的结构和功能进行装配，并形成一定形态的结构，从而实现其生理学功能，还有一些困难，可以说是一项极具挑战性的任务。

目前的技术手段包括通过各种细胞操纵手段进行细胞的直接装配和通过支架中所包含生物信息的诱导作用进行的间接装配。

具体的装配工艺研究和设备开发是生物3D打印技术研究的重要内容。

图4展示了带管状通道的细胞三维结构体的组装过程。

（4）生物材料与细胞
在生物3D打印技术中，用来制造活的组织和器官的材料包括各种生物材料（其中也包含各种酶和生长因子等生物活性分子）和活的细胞。

对于生物3D打印的各种技术路线，如何利用生物材料为细胞提供最佳的生长条件是其中的重要研究内容。

（5）细胞与组织培养
在生物3D打印中，所得到的细胞三维结构是一种类组织“前体”（precursor），需要将
这些“前体”在体外进行进一步的培养。

这一过程还有许多难题需要解决。

2. 生物3D 打印产业链的形成与发展
由于生物3D打印技术目前刚刚起步，上述各个技术组成都处于各自独立的发展及研究阶段，尚没有形成完整的技术链和产业链。

例如与生物3D打印密切相关的生物材料，仍然处于独立研究状态，还没有专门为生物3D打印供应的材料。

特别是细胞3D打印，要求细胞外基质材料有
很好的细胞相容性、营养通透性和结构稳定性，而目前采用的多是明胶-海藻酸钠等普通的组织工程用材料。

依目前的研究和开发状况，生物3D打印产业及产业链的形成，仍然需要较长的时间，其中一个影响因素是国家相关部门对生物3D打印产品的审批过程。

理论上生物3D打印采用的是成
熟的生物材料，而打印（加工）过程中有可能需要一些特殊的试剂或进行特殊的处理，但一般
不会对材料的生物学特性产生重大的改变。

根据应用的不同，需进入人体的3D打印产品审批较严格，不进入人体的则比较容易。

因此，生物3D打印技术的产品化及其产业链的形成需要根据具体的技术、产品和应用进行统筹与协调，在现有体系下寻求突破，尽快形成应用和产品的规
模化市场，逐步建立起产业开发循环体系，促进生物3D打印技术产业的发展。

四、北京市形成生物3D 打印产业存在的问题
通过深入调查研究发现，北京市发展生物3D打印产业存在4个方面的问题，应给予重视：
1. 前沿的研究工作与落后的产品化工作并存
北京市拥有全国大多数参与生物3D打印的重点研究单位，基础研究工作不仅居于国内前列，而且部分已经达到了国际领先水平。

例如，细胞3D打印技术，具有孔隙梯度结构和优良生物活性的组织工程支架制造技术等。

但是，相关产品化的工作却未开展。

又如，在用于诊断和手术
规划的体外复杂三维模型制造方面，有着巨大的市场需求，但在临床上的应用仍然较少。

上海
交通大学很早就开展了数字制造技术和临床医学相结合的研究，成立了数字医学教育部工程研
究中心，开创了制造领域与医学领域结合的成功范例，率先开展医工结合研究，积极推进了上
海市的数字化临床技术。

再如，我国处于牙齿矫正最佳时机的青少年约5 000万人，基于个性
化体外模型3D打印的隐形牙矫正技术的市场需求也十分巨大，但北京市的相关工作开展得不足。

2. 研究单位能够通力合作但与下游应用单位脱节
北京市范围内清华大学（生物制造工程研究所、生物科学与技术系等）、解放军总医院、
军事医学科学院、中国医学科学院肿瘤医院、中国医学科学院整形医院、北京市积水潭医院、
北京市口腔医院、阜外医院等自2000年起，在生物3D打印技术及其应用方面开展了跨学科、
跨领域的科研合作。

但是，这些研究往往以研究生课题为主，并没有持续下去，不但缺少产业
下游单位对接，而且与下游生产单位脱节。

许多投资人对这些项目很感兴趣，但是由于他们的
企业没有医学资质，如果要取得资质，至少要花费六七年的时间，无形中延长了从项目到实现
产品化的时间，使投资人望而却步。

3. 支持渠道多但支持力度严重不足
北京市3D生物打印研究得到了多方面的资金支持。

随着我国经济实力的增强，国家对于科研经费的投放实现了阶跃式增长。

但是，由于各项支持是在不同学科、不同途径上申请的，配
套较差，力度也嫌不足。

且支持多集中在上游的基础研究和应用性基础研究领域，而在实用性
研究上的投入较少，不利于研究成果的转化。

4. 缺乏顶层设计
生物3D打印产业链的形成和发展是一个巨大的系统工程。

目前，各单位和政府部门的组织工作较为分散，缺乏统一的指导;同时也缺乏科学、合理的目标和统筹机制。

这些现状造成了各项研究难以形成体系和产业链，也容易造成重复投入，浪费了资源。

5. 知识产权保护形势严峻
生物3D打印技术的意义不仅在于它有别于当前医疗技术新的产品模式，而且也在于它能改变知识产权的规则。

该技术的出现使得成功不再取决于传统的基于经验的医疗，而取决于数字
化技术的应用和个性化的方案。

因此，医疗行业的竞争，可能变得比以往更激烈，知识产权保
护的形势更加严峻。

五、北京市发展生物3D 打印产业的重点支持建议
第一，生物3D打印是涉及面极广的交叉领域技术，目前北京市在其相关工艺技术和装备研发方面具有领先优势，应当选择两三个产品系列重点给予支持，协助成立产业化运作的公司或
集团公司，并保证公司对于资金的需求。

第二，在全市范围内形成集中度高的生物3D打印高科技创新应用中心，作为发展生物3D
打印技术的平台。

平台应集中力量开展生物3D打印装备与应用技术研发、服务和推广；从政府资金运用上，特别注重支持在技术和应用2个方面具有原创性的科研和开发。

第三，加强调研，更全面地掌握北京市在生物材料生产上和市场化上的情况，筛选在国内
外具有竞争优势的产品和项目，给予重点支持。

目前，许多生物3D打印用材研发尚处于实验室阶段，短时间内还难以实现产业化。

因此在支持上应当有的放矢，集中力量对技术较优、实力
较强的项目进行重点支持。

第四，对具有代表性的生物3D打印技术和产业化进行优先支持。

包括：个性化植入器件、组织工程分级多孔支架和细胞三维结构体的成形制造技术及其装备的开发；进一步提高制造工
艺和设备的精度、可靠性和稳定性，提高技术的易用性和功能的完整性，推动这些技术的推广、应用和转移，最终实现产业化。

图5展示了部分已交付用户使用的生物3D打印设备。

第五，积极吸引国外、京外资源，与北京的生物3D打印企业或科研单位合作。

积极推动新的商业模式，集中国内外的优势资源与先进技术，助力北京市生物3D打印产业快速发展。

10.3969/j.issn.1008-892X.2013.08.006。