肝豆状核变性诊疗进展——美国肝病学会诊疗指南专题报道
肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)要点
肝亘状核变性诊疗指南（2022军版｝要点肝亘状核变’随HLD），又有、W ilson瘾WD）是因铜转运ATP酶R ATP7B) 基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。
该病临床表现复杂，主要为肝脏手日神经系统病变，易漏诊、误诊。
一、流行病学WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5～35岁多发，发病年龄＜10岁的患者多以肝病症状首发。
性别方面，男性和女性患病率相当。
二、发病机制WD是一种常染色体隐性遗传性疾病，真致病基因ATP7B定位于13号染色体长青（13q14.3 )o三、｜｜面床表现WD患者临床表现多样，因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和／或神经系统受累。
肝脏受累为主要表现的WD发病相对较阜（> 2岁就可能发病），神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常＞15岁L此外，还可出现眼部异常、溶血、肯脏损伤、青关节异常等多种临床表现。
（一）肝脏表现肝脏是WD最常累及的器官之一，患者在诊断时通常都存在不同程度的肝损伤，轻者可只有组织学损伤。
根据轻重程度以及病程长短不同，临床上可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭（ALF L慢性肝炎、肝硬化等多种形式。
1.无症状患者：2.急性肝炎：3.急性肝衰竭：4.慢性肝炎、肝硬化：（二）神经精神系统表现WD神经系统表现多种多样，但大多为锥体外系功能障碍，旱期症状可轻微，进展缓慢，可高阶段性缓慢缓解或加重，也可快速进展，在数月内导致严重失能，尤真是年轻患者。
神经系统的常见表现高：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及真他少见的神经症状。
1.肌张力障碍：2.震颤：3.肢体僵硬相运动迟缓：4.精神行为异常：5.真他少见的神经症状：（三）眼部表现K-F环是铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环，是WD的典型特征之一，建议由有经验的眼科医师使用裂隙灯进行检查。
（四）溶血WD可因过多的铜离子损伤红细胞膜而发生C oombs阴性的溶血性贫血。
溶血性贫血可急性发作，也可呈阵发性或慢性病程。
肝豆状核变性的分子生物学研究进展
肝豆状核变性的分子生物学研究进展陈定邦;冯黎;李洵桦【摘要】本文旨在对肝豆状核变性分子机制研究进展进行综述.肝豆状核变性是一种以多器官铜沉积为特征的常染色体隐性遗传疾病,未经及时治疗的患者可能出现严重的功能损害甚至死亡.目前对其致病基因表达产物ATP7B的亚细胞定位、空间结构及其各结构域的功能特点已有不少研究.研究者们探讨ATP7B各位点的突变,尤其是欧洲人群和亚洲人群各自的突变热点H1069Q和R778L,与某种特定疾病表型联系起来,但是仍未发现二者之问肯定的相关性.此外,近年来肝豆状核变性基因诊断日益普及,检测技术也不断进步,这些分子生物学水平的进展为未来肝豆状核变性的生理学研究、诊断及治疗提供了新的方向.【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2011(003)002【总页数】5页(P120-124)【关键词】肝豆状核变性;ATP7B;铜;基因型;表型【作者】陈定邦;冯黎;李洵桦【作者单位】中山大学第一附属医院神经内科,广东,广州,510080;中山大学第一附属医院神经内科,广东,广州,510080;中山大学第一附属医院神经内科,广东,广州,510080【正文语种】中文肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, Wilson's disease，WD）是一种常染色体隐性遗传疾病，因细胞内铜代谢障碍导致细胞内铜过量积聚，引起的氧化应激反应导致细胞功能损害甚至细胞凋亡，表现为以肝脏损害、神经系统病变、肾脏损害和角膜病变为主的多系统损害。
世界各地患病率不一，据报道约为0.3～3/10万[1]。
WD的主要致病基因位于13q14.3，基因全长约78 kb，含21个外显子和20个内含子。
该基因序列与Μenkes病致病基因ATP7A具有62%同源性，故又称ATP7B，是转运阳离子的P1B型ATP酶家族成员之一。
ATP7B在肝、肾、胎盘细胞中表达较高，尤其以肝细胞中表达为主。
美国肝病研究学会肝细胞癌诊治指南要点
２ ． ９ 如疑诊 Ｈ Ｃ Ｃ的患者活组织检查结果为阴性， 应每隔 ３～ ６ 个月进行随访， 直到结节消失、 变大或表现出 Ｈ Ｃ Ｃ 的诊断特 征。如果病变增大但仍无 Ｈ Ｃ Ｃ典型表现， 建议再次进行活组 织检查（ 。 Ⅲ级） ２ ． １ ０ 为了更好地评估 Ｈ Ｃ Ｃ患者的预后， 建议综合考虑肿瘤 分期、 肝功能状况及全身状况。评估预计寿命时也应当考虑到 治疗的影响。巴塞罗那临床肝癌分期（ Ｂ Ｃ Ｌ Ｃ ） 系统是目前唯一 。 能实现上述目标的分期系统（ Ⅱ级）
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林 苏， 等．美国肝病研究学会肝细胞癌诊治指南要点
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林 苏 译，江家骥 审校 ５ ０ ０ ０ ５ ） （ 福建医科大学附属第一医院 肝病中心，福州 ３
关键词： 肝肿瘤； 指南； 美国 中图分类号： Ｒ ７ ３ ５ ． ７ 文献标志码： Ｂ 文章编号： １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ３ ） ０ １－ ０ ０ １ ８－ ０ ２
临床肝胆病杂志 ２ ０ １ ３年 １月第 ２ ９卷第 １期 ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ，Ｊ ａ ｎ ｕ ａ ｒ ｙ２ ０ １ ３ ，Ｖ ｏ ｌ ． ２ ９ ，Ｎ ｏ ． １
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２ ． １ １ ． ４ 同样的， Ｈ Ｃ Ｃ治疗后的监测， Ａ Ｆ Ｐ无法替代影像学。 表１ Ｈ Ｃ Ｃ监测推荐的人群或者 Ｈ Ｃ Ｃ风险增加 但监测的效果尚未证实的人群 普查有效的 Ｈ Ｃ Ｃ年发生率 人群 Ｈ Ｃ Ｃ发生率 （＞ ０ ． ２ ５ 生命年） （ ％／ 年） 推荐监测的人群 有肝硬化的 Ｈ Ｂ Ｖ携带者 丙型肝炎肝硬化 原发性胆汁性肝硬化 ４ 期 遗传性血色病及其所致肝硬化 α－ １ 抗胰蛋白酶缺乏症及所致肝硬化 其他原因所致肝硬化 亚裔 ＞ ４ ０ 岁的男性 Ｈ Ｂ Ｖ携带者 亚裔 ＞ ５ ０ 岁的女性 Ｈ Ｂ Ｖ携带者 有 Ｈ Ｃ Ｃ家族史的 Ｈ Ｂ Ｖ携带者 感染 Ｈ Ｂ Ｖ的非洲 ／ 北美黑人 监测益处尚不确定 丙型肝炎及纤维化 ３ 期 非肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者 ＜ ４ ０ 岁男性或 ＜ ５ ０ 岁的女性 Ｈ Ｂ Ｖ 携带者 ３ 选择治疗的策略（ 图２ ） ３ ． １ 对于非肝硬化患者， 或有肝硬化但肝储备功能良好、 胆红 素正常和肝静脉压力梯度 ＜ １ ０ｍ ｍＨ ｇ ， 如肿瘤为单个时可进行 手术切除术（ 级） 。切除前后不推荐进行辅助治疗（ 级） 。 Ⅱ Ⅱ ３ ． ２ 肝移植对符合 Ｍ ｉ ｌ ａ ｎ标准的 Ｈ Ｃ Ｃ患者是有效的选择： 单个 肿瘤直径≤５ｃ ｍ 或不超过 ３个结节， 每个直径≤３ｃ ｍ （ 级） 。 Ⅱ ３ ． ２ ． １ 如果 Ｈ Ｃ Ｃ患者移植的预期等待时间太长， 肿瘤进展的 风险将增高， 可能导致其从肝移植等待名单上排除， 可进行活 体肝移植（ 。 Ⅱ级） ３ ． ２ ． ２ 不推荐扩大除 Ｍ ｉ ｌ ａ ｎ标准以外的肝移植标准（ 。 Ⅲ级） ３ ． ２ ． ３ 如果等待移植的时间超过 ６个月， 可考虑进行术前治 疗（ 。 Ⅱ级） ３ ． ３ 对于不宜进行切除的患者来说， 局部消融是安全且有效 的治疗方法， 也可作为移植的过渡期治疗（ Ｉ Ｉ 级） 。 ３ ． ４ 对于直径 ＜ ２ｃ ｍ 的肿瘤， 乙醇注射和射频治疗同样有 效， 但射频消融的坏死效应在所有肿瘤都是可预测的， 另外对 Ｉ 级） 。 于较大肿瘤， 它的效果明显优于乙醇注射（ ３ ． ５ 对于无血管侵犯及肝外转移的巨块型或多灶性 Ｈ Ｃ Ｃ非 手术患者， 推荐将动脉化疗栓塞术（ Ｔ Ａ Ｃ Ｅ） 作为一线非根治性 治疗方法（ 。 Ⅰ级） ０ ． ２ ～ １ ． ５ ３ ％～ ８ ％／ 年 １ ． ５ １ ． ５ １ ． ５ １ ． ５ １ ． ５ ０ ． ２ ０ ． ２ ０ ． ２ ０ ． ２ １ ． ５ １ ． ５ ０ ． ２ ３ ％～ ５ ％／ 年 ３ ％～ ５ ％／ 年 尚不清楚， 但可能 ＞ １ ． ５ ％／ 年 尚不清楚， 但可能 ＞ １ ． ５ ％／ 年 尚不清楚 ０ ． ４ ％～ ０ ． ６ ％／ 年 ０ ． ３ ％～ ０ ． ６ ％／ 年 较无家族史者发 生率高 Ｈ Ｃ Ｃ发生呈低龄 化 ＜１ ． ５ ％／ 年 ＜１ ． ５ ％／ 年 ＜０ ． ２ ％／ 年
肝豆状核变性治疗新进展
肝豆状核变性治疗新进展
肝豆状核变性（Huntington's disease）目前还没有被治愈的方法，但是有一些新进展正在发生，包括以下几个方面：基因编辑：基因编辑技术已经被用来尝试修复导致Huntington's disease的基因突变，尤其是CRISPR/Cas9基因编辑技术。
这些研究还处于早期阶段，但是这种技术有可能成为一种治疗Huntington's disease的新方法。
抗体治疗：一些研究表明，通过抑制Huntington's disease 导致的蛋白质聚集可以缓解症状。
因此，正在研究开发一些抗体药物，以便减缓疾病进展和缓解症状。
细胞治疗：干细胞治疗被认为是一种治疗Huntington's disease的新方法，目前已经进行了一些初步的临床试验。
这种治疗方法的目标是通过引入健康的细胞来替换损坏的神经细胞，从而改善症状。
药物治疗：虽然目前还没有能够治愈Huntington's disease的药物，但是一些药物被用来减轻症状，包括抗精神病药物、抗抑郁药物、抗惊厥药物等。
此外，一些研究还在测试其他药物的疗效，如生长激素和维生素E等。
总之，虽然治疗Huntington's disease的方法仍然很有限，但是一些新的技术和方法正在不断出现，为治疗提供了新的希望。
肝豆状核变性诊疗进展_美国肝病学会诊疗指南专题报道_李新华.caj
·诊疗指南·肝豆状核变性诊疗进展———美国肝病学会诊疗指南专题报道李新华，张欣欣（上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科，上海200025）关键词：肝豆状核变性；诊断；治疗中图分类号：R575文献标识码：C文章编号：1671-2870（2009）02-0222-082008年6月，Roberts和Schilsky[1]在肝脏病杂志上发表了美国肝脏疾病研究学会（AASLD）制定的“肝豆状核变性”（Wilson′s disease，WD）最新诊疗指南，本文将对该内容进行介绍。
WD为常染色体隐性遗传病，是由ATP7B基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。
WD的发病率约为3/10000，以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。
临床表现WD患者的临床表现较为多样，以肝病和神经精神症状为主，少数可出现内分泌和血液系统症状。
典型的WD诊断并不困难，常见的临床表现有包括发病年龄多在5～40岁﹑肝硬化﹑神经系统症状﹑角膜K-F环﹑血清铜蓝蛋白（CPN）降低等。
然而，近一半的WD患者临床表现并不典型，这就需依据系统分析并借助病理和基因诊断等实验室检查来确诊（见图1、2）。
一、肝病表现WD患者的肝脏表现多种多样，可表现为无症状的肝功能异常，也可表现为急性肝功能衰竭；儿童可无任何临床症状，偶尔可出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高或肝肿大；患者的临床表现可与急性病毒性肝炎相似，也可出现自身免疫性肝炎的表现；有些患者只有生化检查异常，或肝活检时仅有脂肪肝改变。
许多WD患者有慢性肝炎﹑肝功能代偿或失代偿肝硬化的表现，可出现脾肿大而肝硬化并不明显；WD患者也可出现急性肝功能衰竭，并可合并有急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。
一项研究表明，有11%的WD患者伴有轻度溶血，某些患者可因溶血而出现短暂的黄疸。
因WD患者可出现血清免疫球蛋白升高及非特异性的自身抗体，对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成人自身免疫性肝炎，要考虑WD可能[2]。
肝豆状核变性的治疗现状 周思敏
以显著减少组织损害，改善患者预后。 ２００８ 年美国肝病学会、２０１２ 年欧洲肝病学会分别发布了肝豆状核变性的诊治指南。 在此基
础上，汇总了国内外新近的研究进展，对肝豆状核变性的治疗做出了全面的综述。
症状的改善，６７．５％的患者出现了神经症状的改善。而在接受三 现重度黄疸、低血红蛋白、低胆碱酯酶、转氨酶轻度升高以及低
ＷＤ 患者的疗效确切，但治疗过程中需要补充锌和钙。该药也 形的危险因素。故对妊娠妇女既不能过度驱铜，也不能驱铜不
有加重精神症状的可能，约５％ 的ＷＤ 患者在治疗早期发生短 足，必须将血铜控制在一个合适的范围内。需要定期监测２４ ｈ
暂脑症状的加重［８］。
尿铜，避免出现过度治疗导致的铜缺乏。青霉胺可进入乳汁，对
， ， ， （ ， ， ＺＨＯＵ Ｓｉｍｉｎ ＧＵＯ Ｌｉｐｉｎｇ ＣＡＩ Ｗａｎｇｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｔｉａｎｊｉｎ ， ） ３０００５２ Ｃｈｉｎａ
ｉｎ ２０１２． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ａｎｄ ｆｏｒｅｉｇｎ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ ｔｏ ｇｉｖｅ ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＬＤ．
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
２． ２． ４ 三乙撑四胺 三乙撑四胺疗效确切，服药依从性较青霉胺 婴儿有害，故不推荐青霉胺用于哺乳期ＷＤ 患者的治疗。
美国肝病研究协会(AASLD)慢乙肝指南
HBeAg阳性患者能用 核苷（酸）类似物进行有限治疗
HBeAg 血清学转换: 治疗的目标 是核苷（酸）类似物进行有限
研究表明，核苷（酸）类似物进行治疗时, 在HBV DNA 检测不到的条件下，如果获得HBeAg血清学转换 ，可以在继续治疗24周到48周后停止治疗
HBeAg血清学转换后，应每隔6个月检测H资料有两方面
1.对免疫方面有促进作用（武汉，徐州，重庆） 2.对HBsAg下降消失及s抗原血清转换
Warsthorn在2009年欧洲肝病年会上报到：
162例病例，9例s抗原消失（5.6%），其中有s血清转换5例 有三个模式：（1）快速下降,（>1log10IU/ml)有18名，其中 8例3年后s抗原消失 （2）缓慢下降占47%，其中1例3年后 消失 （3）波动下降占35%
EASL指南建议的治疗终点
理想的治疗终点： (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) 持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓解 ,长期预后改善 满意的治疗终点： (HBeAg阳性患者) 持续的HBeAg血清转换, 能改善预后
基本的治疗终点：(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) NRTI治疗维持的HBV DNA 检测不到 或IFN 治疗后持 续的HBV DNA检测不到
治疗终点&何时停止治疗
建议 9
对HBeAg (+) 患者, 当HBeAg 血清转换后，同时相隔
至少6个月的2次HBV DNA检测不到时可停止治疗
(II) 对HBeAg (-) 患者, 如果相隔6个月3次HBV-DNA检测 不到时可考虑停止治疗 (II)
欧洲肝病研究协会（EASL）慢乙肝 指南
哪些患者应该治疗
美国肝病研究协会（AASLD）慢乙肝指 南
2022肝豆状核变性诊疗指南(全文)
2022肝豆状核变性诊疗指南（全文）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称Wilson 病（Wilson disease，WD），是因铜转运ATP酶β（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。
该病临床表现复杂，主要为肝脏和神经系统病变，易漏诊、误诊。
美国肝病学会、欧洲肝病学会曾先后制订了WD诊疗指南。
我国中华医学会神经病学分会神经遗传学组也在2021年制定了WD诊疗指南，但该指南在神经系统病变方面描述较详细，而肝病部分相对较少。
近年来，随着研究进展及临床诊治经验的积累不断更新，为帮助肝病相关临床医师在WD诊断和治疗中做出合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组召集肝病、消化、儿科、感染、病理、影像和临床研究方法学等多学科领域专家共同编写了本指南。
本指南并非强制性标准，不可能包括或解决WD诊治中的所有问题。
因此，临床医师在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解病情，认真考虑患者及家属的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验制订全面合理的个体化诊疗方案。
本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2两个级别，见表1（根据GRADE分级修订）。
一、流行病学WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5~ 35岁多发，发病年龄< 10岁的患者多以肝病症状首发。
性别方面，男性和女性患病率相当。
有研究结果显示，表现为神经精神系统症状的WD患者中，男性相对多见，且发病年龄更小；肝脏症状WD患者中，女性较为多见。
全球ATP7B突变基因携带者为1/90，WD患病率约0.25/10 000~4/10 000。
在欧洲近50年来估计的患病率从5/100万上升到142/100万。
韩国人患病率为38.7/100万，日本人基于ATP7B致病基因突变频率推测的患病率为1.21/10 000~1.96/10 000。
运用半导体测序法检测4种遗传病常见突变
运用半导体测序法检测4种遗传病常见突变王辉芳;梁志坤;叶倩平;杨旭【摘要】目的运用基于半导体芯片技术的下一代测序方法对地中海贫血、遗传性耳聋、苯丙酮尿症和肝豆状核变性病相关的38个常见致病突变位点进行基因测序,探讨半导体测序技术在遗传病检测方面的应用价值. 方法采用AmpliSeq方法通过多重PCR捕获目的片段,然后构建文库,用Ion Torrent ProtonTM测序仪进行测序反应,进而通过Sanger一代测序法进行结果比较验证. 结果 33个样本中共检测出15例样本存在功能性遗传变异,其中HBB:52A＞T 5例、HBB:84_85insC 3例、HBB:45_46insG 2例、HBB:2T＞G 1例、GJB3:538C＞T 1例、ATP7B:2333G＞T 1例、GJB2:235delC 1例、SLC26A4:IVS7-2A＞G 1例,Sanger一代测序结果与下一代测序结果完全一致. 结论半导体测序能准确检测该4种遗传病常见突变,对遗传病发病机制的研究及筛查具有一定的应用价值.【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2016(008)006【总页数】6页(P389-394)【关键词】半导体测序;下一代测序;Ion Torrent ProtonTM;遗传病;基因突变【作者】王辉芳;梁志坤;叶倩平;杨旭【作者单位】广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;南方医科大学基础医学院,广东,广州510515【正文语种】中文地中海贫血、遗传性耳聋、苯丙酮尿症及肝豆状核变性病为国内4种常见的高发遗传病，严重影响我国出生人口素质。
地中海贫血（thalas⁃semia）（简称“地贫”）是一组全球最常见、对人类健康影响最大的单基因遗传病［1］。
α⁃地贫发病相关基因为HBA2，β⁃地贫发病相关基因为HBB［2⁃4］。
解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》
中国现代神经疾病杂志２００９年６月第９卷第３期ＣｈｉｎＪＣｏｎｔｅｍｐＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒ吕，Ｊｕｎｅ２００９，Ｖ０１．９．Ｎｏ．３解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》梁秀龄【关键词】肝豆状核变性；参考标准；综述文献ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—６７３１．２００９．０３．００３肝豆状核变性［ＨＬＤ，在线人类孟德尔遗传数据库（ＯＭＩＭ）编号：２７７９００１又名Ｗｉｌｓｏｎ病（ＷＤ），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，世界范围发病率为１／１０万一１／３万…，致病基因携带者约１／９０［２］，在中国人群中的发病率较高且越来越多见。
好发于青少年，是至今为数不多、可治的神经系统遗传性疾病之一，关键在于早期诊断、早期治疗，晚期或不恰当治疗可致残甚至死亡。
为了Ｗｉｌｓｏｎ病有明确和规范的诊断标准及较为恰当的治疗措施，受中华医学会神经病学分会两个专业学组（帕金森病及运动障碍学组和神经遗传病学组）的委托，笔者于２００８年编写了《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》（以下简称国内指南）［３】。
该指南是在国内多位专家关于Ｗｉｌｓｏｎ病诊断与治疗经验的基础上，参考了大量相关文献（其中主要包括Ｒｏｂｅｒｔｓ等Ⅲ发表于２００３年Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ的“ＡｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｎＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ”），并针对我国人群发病特点而成。
然而，在国内指南即将发表之际，Ｒｏｂｅｒｔｓ等１５］又公布了新指南（２００８年版），笔者编写的指南已来不及参考新指南进行修改，但仔细阅读新指南后发现，虽然新指南的有些内容要求更高了，但新、旧指南（２００３年版和２００８年版）之间并无原则上的差异。
因此，本文在解读国内指南时偶尔会提及新指南中的一些内容，以使读者更为清晰地了解国内指南。
一、诊断部分１．早期诊断的意义Ｗｉｌｓｏｎ病若能早期诊断并尽早给予恰当治疗，多数预后良好。
但因其临床少见，症状复杂多样，众多医务人员对其较为陌生，故经常发生误诊和漏诊。
肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展
肝豆状核变性（Wilson病）的治疗进展作者：来源：《中国医学创新》2019年第04期肝豆状核变性，又称WiIson病，简称WD，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
致病基因为ATP7B，其突变导致ATP酶功能减弱或丧失，使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，导致蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起相应的临床表现，包括神经精神症状、肝生化异常、角膜K-F环、肾损害、溶血性贫血、骨骼肌肉损害等表现。
目前用于治疗Wilson病的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。
Wilson病一经诊断，则需终身治疗。
1; 青霉胺青霉胺是第一个用于治疗WD 药物，经大量研究证实疗效确切。
通过促进尿铜排泄起到治疗Wilson病的作用，常用剂量为750～1 500 mg/d，分2～3次给药。
饭前1 h服用。
肝病为主要表现的患者多在用药后2～6个月肝功能改善明显，维持治疗1年以上，病情趋于稳定，病情稳定时可减量或间歇用药。
2; 曲恩汀曲恩汀是一种螯合剂，作用与青霉胺相似，促进尿铜排泄。
其标准剂量为900～2 700 mg/d，分2～3次给药，维持治疗剂量为900～1 500 mg/d，餐前1 h或餐后3 h给药。
曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者，也可作为初治时即存在失代偿期肝硬化患者的首选治疗药物。
3; 四硫钼酸铵四硫钼酸铵（TM）是很强的驱铜剂，可与血清铜结合、抑制胃肠道中铜离子的吸收、阻止组织细胞对循环中铜的摄取。
TM可直接减少或逆转分泌型金属酶的铜释放，小剂量可解离与金属硫蛋白结合的铜，高剂量TM则可促进不可溶性铜复合物形成并沉积于肝脏。
TM是一种试验性药物，临床应用经验有限。
TM可能存在骨髓抑制、肝毒性等不良反应。
此外由于一过性大量铜移除，可能引起神经系统功能障碍。
4; 锌剂锌剂可干扰肠道摄取铜。
锌剂可诱导肠上皮细胞产生一种富含半胱氨酸的金属硫蛋白，为内生性金属离子螯合剂，与锌剂相比，这一螯合剂和铜具有更强的亲和性，因此优先与肠上皮细胞内的铜结合，从而抑制铜被吸收入门脉系统，而随肠上皮细胞脱落并进入肠腔而通过粪便代谢。
美国临床肝病学会推出 2021 年指南
美国临床肝病学会推出 2021 年指南美国临床肝病学会是一家致力于推动肝脏疾病研究和治疗的专业组织，旨在为医学界提供前沿的知识和最新的发展趋势。
近日，该组织公布了 2021 年指南，对肝脏疾病治疗提出了一系列的建议和意见。
本文将就此进行探讨。
肝脏疾病是世界范围内一个普遍存在的健康问题，其治疗也一直是临床医生面临的巨大挑战。
美国临床肝病学会作为这一领域的重要组织，在不断更新、完善肝病治疗方案的同时，努力提升医护人员的专业水平。
2021 年的指南是该组织对肝脏疾病治疗的最新建议，其主要内容包括如下几个方面。
一、肝炎肝炎是肝脏疾病的常见类型之一，包括乙型肝炎和丙型肝炎。
针对这两种肝炎，指南中提出了针对性的治疗方案。
对于乙型肝炎，根据病毒载量分为六个等级，不同等级的患者需要采用不同的药物治疗。
对于丙型肝炎，目前推荐的药物方案是索非布韦和泰瑞博宁，有效率超过 95%。
二、脂肪肝脂肪肝是一种逐渐增多的肝脏脂肪病变，其严重程度从轻微的脂肪沉积到肝炎、纤维化和硬化。
指南中对脂肪肝的治疗提出了三个方面的建议：第一，减少饮酒和控制体重，这对脂肪肝有很好的保护作用；第二，采用大麦角甾醇合成酶抑制剂药物治疗，可有效减少脂肪和纤维化病变；第三，定期检查糖尿病、血压等因素是否存在，及时给予相应的治疗。
三、自身免疫性肝病自身免疫性肝病是一种以肝脏为主要靶器官的自身免疫性疾病。
针对该疾病，指南建议采用免疫抑制药物或激素进行治疗，以减轻疾病的发作和进展。
四、肝癌肝癌是肝脏疾病中最为严重的一种类型，由于其病情恶化迅速，很难进行有效的治疗。
美国临床肝病学会指南针对肝癌的治疗方案提出了具体的建议，包括根据肿瘤大小、位置和病人的身体状况，进行手术切除、放射治疗或化学治疗等方案。
总之，美国临床肝病学会的 2021 年指南为肝脏疾病的治疗提供了权威、科学的建议，如临床医生能够熟知这些建议并付诸实践，对于患者的康复将具有积极而深远的意义。
尽管相当一部分内容是针对美国境内的情况而提出的，但由于其推荐的治疗方案均为国际通用、科学规范的方法，因此对于其他国家或地区来说同样具有重要的参考价值。
肝豆状核变性治疗现状与展望
∗基金项目: 十四五 国家重点研发计划重点专项(编号: 2021YFC2700802)作者单位:200092上海市上海交通大学医学院附属新华医院消化内科第一作者:徐旭,女,25岁,硕士研究生㊂E-mail:xuxu199895 @通讯作者:范建高,E-mail:fanjiangao@ ㊃综述㊃肝豆状核变性治疗现状与展望∗徐旭,施漪雯综述,范建高审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀肝豆状核变性(HLD)是由于ATP7B基因突变导致细胞内铜转运功能障碍,从而引起铜过度蓄积在各器官而导致的疾病㊂早期诊断和治疗可以改善HLD患者的预后,减少残疾和早期死亡㊂目前,治疗方法主要包括低铜饮食㊁药物治疗和肝移植㊂但低铜饮食并不能显著减少肠道上皮细胞铜吸收量且过度限制会造成正常组织细胞营养吸收障碍㊂现有的药物治疗方案经常面临患者依从性差㊁神经系统症状恶化等问题㊂肝移植的开展常因供体器官的短缺和终身免疫抑制治疗的需求而受限,而新疗法,如新型药物制剂㊁细胞治疗㊁基因治疗给HLD患者带来了新希望㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝豆状核变性;低铜饮食;药物治疗;肝移植;基因治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.03.040㊀㊀Treatment of hepatolenticular degeneration:Status and prospective㊀Xu Xu,Shi Yiwen,Fan Jiangao.Department of Gastroenterology,Xinhua Hospital,JiaoTong University,Shanghai200092,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀The hepatolenticular degeneration(HLD),also known as Wilson's disease,is an entity of disordered copper metabolism caused by ATP7B gene mutation,which leads to intracellular copper transport dysfunction and excessive accumulation of copper in various organs.The early diagnosis and treatment can improve the prognosis of patients with HLD and reduce disability and early death.The current treatments include a diet with low copper,medical intervention and liver transplantation.However, the low copper diet could not significantly reduce the amount of copper absorption in intestinal epithelial cells,and excessive restriction of it will cause nutrient absorption disorders in normal tissue cells.The present treatment regimens often face problems such as poor adherence and worsening neurological symptoms.The application of liver transplantation is often limited by the shortage of donor organs and the need for lifelong immunosuppression.The new therapies,such as new medicine preparations,cell and gene therapy have brought new hopes for patients with HLD.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatolenticular degeneration;Low copper diet;Medication;Liver transplantation;Gene therapy㊀㊀肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD),又称威尔逊病,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病[1]㊂铜在小肠吸收后通过门静脉进入肝脏,在肝脏中, 20%的铜通过胆汁排泄,80%则与铜蓝蛋白结合被转运至外周㊂胆汁中的铜大部分(80%)被肠道重吸收,少量(20%)未吸收的通过粪便排出体外[2]㊂ATP7B基因编码的跨膜铜转运P型ATP酶,可将多余的细胞铜通过胞吐作用排泄至胆道,还可将铜输送到分泌途径,并与依赖铜的酶(如铜蓝蛋白)结合[3]㊂在HLD中,ATP7B基因突变导致的非功能性的ATP酶无法排泄胆道中的铜,从而导致铜在肝脏中蓄积,肝细胞受损,将铜释放至循环中,由沉积铜的毒性或非铜蓝蛋白结合的铜形成的氧化应激导致相应组织器官的功能障碍而致病[4]㊂临床表现涉及多个系统,以肝病症状(30~ 50%)㊁神经系统异常(30~40%)或精神与行为障碍(30~ 40%)最常见[5]㊂HLD一经诊断,必须尽早㊁终身治疗以及定期随访㊂一个多世纪以来,尽管在HLD的诊断和治疗方面取得了重大进展,但HLD患者的长期并发症的发生率和死亡率仍然很高㊂究其原因,疾病的罕见性和临床表现的异质性使诊断复杂化,甚至会导致诊断延迟;疾病的多系统表现也增加了治疗方案选择的不确定性㊂此外,大部分需要长期甚至终身药物治疗的患者依从性欠佳以及药物本身的副作用,也进一步增大了治疗难度[6,7]㊂当前HLD的治疗方法主要是通过低铜饮食和使用排铜药物缓解机体铜过载来改善相应临床症状㊂药物作用不佳的患者通过肝移植可彻底纠正HLD基因缺陷导致的肝功能异常㊂但当前存在的治疗方法存在一定的局限性,比如过度限铜饮食具有潜在的危害;长期的药物治疗面临依从性不佳㊁神经系统的恶化㊁副作用大等问题;肝移植技术操作复杂,价格昂贵,还面临供体器官的短缺,长期服用免疫抑制剂及其副作用等问题㊂而新型药物制剂㊁细胞移植㊁基因治疗等作为新兴治疗方式也给HLD患者带来了希望[6,7]㊂本文对HLD目前不同治疗方案进行总结,对未来可能方向进行展望㊂1㊀低铜饮食美国肝病研究协会(AASLD)指南㊁欧洲肝脏研究协会(EASL)临床实践指南以及肝病学和营养学(ESPGHAN)均提到了低铜饮食与药物治疗相结合的重要性[8]㊂AASLD和EASL建议HLD患者应避免食用含有高浓度铜的水和食物(例如肝脏㊁贝类㊁蘑菇㊁巧克力㊁干果和坚果),尤其是在铜排泄疗法的第一年[8,9]㊂HLD不是由铜的过量摄入致病,而是由于铜在肝细胞中排泄障碍中致病㊂因此,较低的铜摄入量只能防止铜的重新积累,对于已经沉积的铜不能通过限铜饮食从体内去除,需依赖于药物排铜[10]㊂目前还没有大量的HLD患者限铜饮食的随机对照临床研究,也没有足够的证据表明限铜饮食对HLD患者有益㊂最新HLD诊疗指南指出过度限制铜饮食还存在营养吸收障碍以及营养失衡问题[11],现有的研究结果表明限铜饮食的效果有限,且过度限铜饮食具有潜在的危害,对于药物治疗依从性良好的患者无需终身限铜饮食[12]㊂2㊀药物治疗基于诱导铜负平衡的HLD治疗药物分为:(1)螯合剂:促进铜从尿液排泄;(2)锌盐:抑制铜从消化道吸收[13]㊂最新的AASLD指南推荐对于有HLD的临床表现和HLD相关组织损伤的有症状的患者的一线治疗应是铜螯合剂,该类药物通过与铜结合诱导铜经尿液排出,促进铜排泄㊂另一类代表药物锌可作为无症状患者的一线治疗[7]㊂2.1青霉胺㊀青霉胺作为最早用于治疗HLD的螯合剂,在临床上得到广泛的应用,它通过结合血浆中非铜蓝蛋白结合的铜,形成青霉胺-铜络合物,从而通过尿液将铜排出体外[14]㊂有研究表明超过10%的患者可能在治疗开始时出现神经系统恶化的表现,其中50%的患者未恢复到治疗前的水平[15]㊂治疗期间出现神经功能恶化表现分为:(1)早期恶化,通常发生在治疗开始后长达6个月,主要与抗铜治疗作为触发因素有关,即随着肝脏和/或大脑中大量储存铜的调动,大脑中铜水平进一步升高㊂(2)晚期恶化,在治疗6个月后发生,主要是由于不依从抗铜治疗和其他因素[16],因此,在临床实践中,治疗HLD的青霉胺的剂量通常采取缓慢递增的方式㊂虽然青霉胺可以在妊娠期使用,但其剂量应减少25%至50%[14]且目前尚无明确证据表明母乳喂养期间青霉胺的使用会对子代发育产生危害,但是,应避免母乳喂养,因为青霉胺通过母乳排泄,可能会干扰婴儿的铜代谢[17]㊂如何减少神经系统状态的恶化是我们使用青霉胺治疗HLD的主要难题,为此,我们需要寻找不引起神经系统恶化的替代治疗药物㊂2.2曲恩汀㊀曲恩汀最初作为替代螯合剂用于对青霉胺不耐受或无反应的患者,其作用机制类似于青霉胺,耐受性可能比青霉胺更好[17]㊂虽然曲恩汀也会导致神经系统症状的恶化,但与青霉胺对比事件发生较少[18]㊂与曲恩汀相关的最常见不良事件是恶心[19]㊂曲恩汀还会螯合铁,因此可能导致缺铁性贫血或铁粒幼细胞性贫血,但在治疗期间应避免补铁,因为铁会与曲恩汀形成毒性复合物㊂与青霉胺类似,妊娠期曲恩汀的剂量应减少25%至50%,曲恩汀没有重大致畸作用[14]㊂2.3锌剂㊀EASL建议将锌作为神经系统表现为主的HLD患者的一线治疗,因为神经系统状态恶化在锌治疗中不太常见[20]㊂锌诱导肠道金属硫蛋白(是一种胞质蛋白,对铜的结合亲和力高于锌),肠细胞中锌诱导的金属硫蛋白优先与膳食铜和分泌到肠道中的铜结合,从而抑制铜的吸收㊂饮食中未被吸收的铜与肠细胞中的铜进入肠腔后通过粪便排出体外[21]㊂锌还诱导肝细胞中的金属硫蛋白,降低血液非铜蓝蛋白结合的铜循环,促进器官排铜[22]㊂锌最常见的不良反应是胃肠道不适㊂但由于锌使用4~6个月才能发挥作用,对于病情严重的患者,一般不做首选治疗,多用于维持治疗㊂锌治疗期间必须严密监测转氨酶水平,若患者应用锌剂治疗一段时间后转氨酶仍然较高,则需要换用其他药物治疗㊂锌在妊娠期是一种很好的治疗选择,也被认为对母乳喂养是安全的[14]㊂2.4其他螯合剂㊀二巯基琥珀酸钠因其尿铜排泄量高且副作用小,被认为是我国治疗HLD的主要静脉用药,已应用50年㊂其适用于青霉胺过敏或出现严重的锥体外系症状的患者,尤其适用于重症和晚期住院患者㊂二巯基丁二酸胶囊可能是我国门诊不耐受青霉胺HLD患者治疗的首选,但对重度或晚期病例疗效不佳[23,24]㊂3㊀肝脏移植治疗虽然药物治疗倾向于稳定大多数患者的病情,但一些患者可能会出现进展性肝病,导致肝硬化和肝功能衰竭㊂暴发性肝衰竭患者及慢性失代偿的HLD患者突发急性肝衰竭是肝移植的最佳适应征㊂Schilsky指出近年来HLD患者肝移植的5年生存率已达到85%~90%[25]㊂但在有严重神经系统并发症的患者中,改善甚微㊂而且,肝移植可迅速恢复患者胆道铜排泄,加速全身铜消耗,从而导致神经系统恶化[14]㊂此外,肝移植在HLD的神经系统表现治疗中的作用仍存在争议,主要有两个原因㊂首先,肝移植术后的患者预后转归差异很大:一些是神经系统损害的逆转,另一些是神经系统表现持续存在和总体死亡率并没有明显的降低㊂其次,仅使用药物治疗也可使得神经系统功能恢复,确定患者是否应继续药物治疗还是接受肝移植以改善或预防神经系统表现的恶化并非易事[26]㊂肝移植不仅受限于供体器官的短缺,肝移植后的患者必须长期服用免疫抑制剂以防止排斥反应以及免疫抑制剂的副作用也使肝移植的应用受限㊂4㊀新疗法探索与展望4.1新药研发㊀四硫钼酸盐(ammonium tetrathiomolybdate, TTM)是一种具抗纤维化和抗炎作用的新型铜螯合剂㊂既可以通过与铜和蛋白质形成惰性复合物来螯合组织铜,也可与肠腔中的铜和蛋白质形成复合物,阻止膳食铜的吸收并在粪便中消除铜[27]㊂研究表明TTM可能比曲恩汀更适合用于神经性WD的初始治疗[28],但TTM形成的复合物不稳定,并且伴有骨髓抑制㊁贫血和转氨酶升高等相关副作用,目前未被批准上市㊂双胆碱TTM(ALXN1840,原称WTX101)是一种口服的铜蛋白结合分子,其可以形成更稳定的复合物,抑制肝脏和神经元铜的摄取及促进胆汁排铜[29]㊂此外,双胆碱TTM可以通过血脑屏障进一步进入神经元细胞㊂给神经症状为主的HLD患者的治疗带来了希望,目前在正在进行3期临床试验审查,以确认其治疗的有效性和安全性[30]㊂4.2细胞治疗㊀肝移植是HLD严重肝功能衰竭的标准治疗方法,但由于供体器官的短缺等问题限制了其应用㊂在HLD 动物模型中,移植适量的正常肝细胞(而不是整个或部分肝移植)可增加铜的排泄到胆汁中并与铜蓝蛋白结合[31]㊂此外,肝细胞的反复移植可使HLD大鼠模型中肝炎相关血清标志物㊁铜蓝蛋白氧化酶活性㊁肝脏铜浓度㊁肝脏组织学水平和预防重型肝炎的标志物基因表达水平趋于正常[32]㊂将健康细胞移植到肝脏是恢复肝胆铜排泄的一种可能的治疗策略㊂然而,当移植健康的肝细胞时,需要约40%的肝体积的肝细胞来正常铜代谢,这可能会限制肝细胞治疗的应用[33]㊂4.3基因治疗㊀由于ATP7B基因突变是HLD发病的根本原因,基因治疗是最可能从根本上治愈本病且最具前景的治疗途径㊂HLD的基因治疗一方面是运用适当的基因载体将正常的ATP7B基因cDNA导入HLD患者肝细胞内,通过非整合载体将基因递送到长期存活的细胞或缓慢分裂的细胞内,并确保该基因在细胞存活期间持续表达,以纠正其基因缺陷从而达到治疗HLD的目的,另一方面通过基因编辑的方式直接纠正突变基因以从根本上治疗HLD[34]㊂目前已用于肝脏靶向基因治疗的病毒载体主要有腺病毒载体㊁慢病毒载体和腺相关病毒载体,用于HLD的病毒载体主要是腺病毒载体㊂在上可以检索到两种关于HLD基因载体治疗药品注册的临床试验,分别是VTX-801(一种复制缺陷重组腺相关病毒载体)和UX701(一种非复制重组基因转移载体),均处于早期临床试验阶段㊂其临床试验的开展意味着HLD基因治疗药物取得了重大进展,但疗效与安全性仍未可知,真正用于临床也仍需时日㊂与使用病毒载体进行基因治疗相比,病毒载体可能会激活先天性或适应性免疫系统并导致严重的炎症反应,而用于体内DNA编辑的成簇规则间隔短回文重复序列(CRISPR)和CRISPR相关蛋白9(Cas9)技术通过非病毒应用来规避这些问题,因此代表了更安全的治疗选择㊂此外,先导编辑是由逆转录酶和Cas9切口酶结构域融合生成,有望纠正绝大多数遗传缺陷用于体内DNA编辑的成簇规则间隔短回文重复序列(CRISPR)和CRISPR相关蛋白9(Cas9)技术的快速发展也在探索用于各种疾病包括HLD的DNA修复[35]㊂5 总结与展望HLD是少数可以治疗的遗传疾病之一㊂在明确HLD诊断后应第一时间使用药物治疗以促进疾病康复或预防疾病进展,并尽量减少高铜食物摄入,但对于药物治疗依从性良好的患者无需终身低铜饮食㊂药物干预可以减少病理性铜沉积缓解相应的临床症状,但多数药物存在较大的副作用,且它们不能恢复铜失衡或治愈疾病㊂目前的药物对中枢神经系统的渗透程度较低,对脑症状的改善有限且有的药物会导致神经系统症状恶化㊂同时,终生治疗以及可能的严重副作用,导致患者药物依从性不佳㊂因此,未来研究聚焦于寻找排铜效果佳㊁毒性低尤其是对神经系统影响小的新型药物㊂肝移植只适用于肝衰竭的患者,且面临技术复杂㊁价格昂贵㊁供体器官的短缺和术后终身免疫抑制等问题㊂由于当前HLD治疗方法的局限性,人们一直在积极寻找替代HLD 的新型治疗方法㊂新型药物的研发㊁细胞移植治疗㊁基因治疗作为新兴治疗方法,为HLD患者的治疗带来了新希望㊂双胆碱TTM可渗透血脑屏障,给神经症状为主的HLD患者的治疗带来了希望㊂将健康细胞移植到肝脏是恢复肝胆铜排泄的一种可能的治疗策略㊂基于基因载体药物的研发以及基因编辑的应用,从我们检索到关于HLD 基因治疗药物的研究VTX-801以及UX701,腺病毒载体在HLD的基因治疗的研究已经从动物试验阶段过渡到临床试验阶段㊂虽然面临免疫反应以及潜在的肝毒性等挑战,但为HLD的基因治疗带来了希望㊂此外,能够规避免疫反应的CRISPR/Cas9及先导编辑为HLD的基因治疗提供了很好的前景,但将其应用到临床可能还需要一段时间㊂新型治疗方式的探索需经历漫长㊁曲折的路,但我们坚信其有可能在未来几十年内改变HLD的管理和治疗㊂如何根据患者的具体病情,个性化地选择合适的治疗方法或药物并进行严格的管理,或可获得较好的效果㊂ʌ参考文献ɔ[1]Schilsky ML.Wilson Disease:diagnosis,treatment,and follow-up.Clin Liver Dis,2017,21(4):755-767.[2]Członkowska A,Litwin T,Dusek P,et al.Wilson disease.Nat RevDis Primers,2018,4(1):21.[3]Scheiber IF,Br ha R,Dušek P.Pathogenesis of Wilson 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肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施
肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，又称 Wilson 病 (Wilson disease, WD)，是因铜转运 ATP 酶 B（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。
主要为肝脏和神经系统病变，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F 环）等表现。
临床表现复杂，易漏诊、误诊。
表 1. 2021 版、2022 版指南简要对比肝豆状核变性临床表现、辅助检查1）临床表现Wilson 病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表2）。
表 2. wilson 病患者各器官系统临床表现2）辅助检查角膜 K-F 环：K-F 环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜 K-F 环。
铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson 患者一般＜ 200 mg/L（正常值 200～500 mg/L）；24 h 尿铜：Wilson 患者 24 h 尿铜≥ 100 ug（正常人小于 100 ug）。
颅脑 MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
《2022年美国肝病学会实践指导:肝豆状核变性的诊断和治疗》意见要点
《2022年美国肝病学会实践指导：肝豆状核变性的诊断和治
疗》意见要点
张伟;黄坚;欧晓娟;贾继东
【期刊名称】《临床肝胆病杂志》
【年(卷),期】2022(38)12
【摘要】美国肝病学会(AASLD)于2022年9月24日在线发表了最新版Wilson 病(Wilson Disease,WD)诊断和治疗临床实践指导意见(guidance)。
此次AASLD 实践指南委员会选择制订指导意见而不是指南(guidelines),是因为WD相关的随机对照研究稀少,制订指南的证据不足。
该指导意见主要通过以下方式产生:(1)对近期发表的有关WD国际文献进行的正式文献综述;(2)AASLD制订指南的政策;(3)指南编写者的经验。
指导意见制订的原则:尽量以循证为基础,如缺少证据或不一致,则以专家共识作为依据。
【总页数】3页(P2709-2711)
【作者】张伟;黄坚;欧晓娟;贾继东
【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心;首都医科大学附属北京友谊医院实验中心;国家消化系统疾病临床医学研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】G63
【相关文献】
1.2014年美国肝病学会和欧洲肝病学会对慢性肝病时肝性脑病实践指南的建议要点
2.非酒精性脂肪性肝病的3个诊疗要点——《2017年美国肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指导》解读
3.《2019年美国肝病学会临床指南:酒精相关性肝病的诊断和治疗》推荐意见
4.《2019年欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见:慢性乙型肝炎临床试验设计和治疗终点》摘译
5.《2022年英国肝病学会实践指南:肝豆状核变性的评估诊断和治疗管理》摘译
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《威尔逊(Wilson)病诊治指南》
《威尔逊(Wilson)病诊治指南》美国肝病研究学会(AASLD)最近更新了2008年《威尔逊(Wilson)病诊治指南》(下简称《指南》)。
Wilson病又称肝豆状核变性,《指南》对此病的诊断和治疗进行了详尽描述,旨在指导医生对Wilson病的诊治作出比较合理的决策,并非提供强制性标准。
临床医生应参照《指南》,充分了解最佳临床证据和现有的医疗资源,全面考虑具体病情及患者意愿,制订合理的诊治方案。
现介绍《指南》中23条推荐意见。
临床表现对于尚未出现神经病学症状的可疑Wilson病患者,应用近年来的诊断学进展,能够更加系统地对其进行评价,其中临床表现主要为K-F环。
对于年龄在3岁至55岁之间、出现原因不明肝功能异常的个体,都应考虑可能患有Wilson病。
仅仅根据发病年龄不能排除Wilson病的诊断(Ⅰ类,B级)。
任何伴有不明原因肝脏疾病、神经系统和精神方面异常的患者,都应该被考虑可能患有Wilson病。
(Ⅰ类,B级)可疑Wilson病患者应由熟练的诊查者进行凯泽-弗莱舍(Kayser-Fleischer,K-F)环检查。
K-F环的缺失并不能用于排除Wilson病的诊断,即使在主要表现为神经系统异常的患者中(Ⅰ类,B级)。
诊断性检查诊断性检查项目包括血、尿生化指标、肝脏组织学检查、神经系统影像学检查及近年来出现的基因序列测定等。
目前,还有学者建议建立评分系统用于辅助诊断,其将主要有利于Wilson病患儿的诊断。
血浆铜蓝蛋白水平特别低(<50 mg/L或<5 mg/dl),是诊断为Wilson病的有力证据。
若稍低于正常水平,进一步的检查是有必要的,但血浆铜蓝蛋白在正常范围内,也不能排除此诊断(Ⅰ类,B级)。
对于所有考虑诊断Wilson病的患者,均应测定其24小时尿铜含量(简称:尿铜)。
有症状患者的24小时尿铜通常超过100 μg(1.6 μmol),但如果这项指标超过40 μg(>0.6 μmol或者>600 nmol),则表明可能患Wilson病,须进一步检查(Ⅰ类,B级)。
肝豆状核变性的治疗进展
肝豆状核变性的治疗进展
马溦;刘元元
【期刊名称】《中国老年学杂志》
【年(卷),期】2015(0)9
【摘要】肝豆状核变性(HLD)亦称Wilson’s病,世界范围发病率约为3/10万,致病基因携带者约1/90,发病时间可早至3岁或迟至50岁以后。
首发症状在小年龄组以肝脏症状多见,与一般肝硬化无特征性差异,在大年龄组以神经症状多见,主要表现为椎体外系症状;角膜色素环(K-F)是由于铜沉积于角膜后弹力层所致,为HLD的特异性表现。
该病是遗传性疾病中为数不多的可治性疾病,一旦诊断应终身治疗并持续监测。
【总页数】3页(P2562-2564)
【作者】马溦;刘元元
【作者单位】吉林大学第一医院二部消化内科，吉林长春 130031;吉林大学第一医院二部消化内科，吉林长春 130031
【正文语种】中文
【中图分类】R742.4
【相关文献】
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3.肝豆状核变性诊断及治疗进展 [J], 侯枭
4.肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展 [J],
5.肝豆状核变性治疗进展 [J], 汪刘根;蔡永亮
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肝豆状核变性当前国外研究热点
肝豆状核变性当前国外研究热点
梁秀龄
【期刊名称】《国外医学：内科学分册》
【年(卷),期】1993(020)003
【摘要】对肝豆状核变性的分子生物学研究证实WND(WD基因位点)在
13q^(14)-q^(21),仍未发现遗传异质性,遗传连锁试验是早期诊断WD及检出杂合子的准确方法。
对WD发病机理的研究目前较集中于研究金属硫蛋白所起的重要作用。
WD的锌剂治疗已有全面取代D-青霉胺的趋势。
【总页数】1页(P110)
【作者】梁秀龄
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R575.24
【相关文献】
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含量增高。另外，特发性铜中毒综合征如印度幼年性肝硬化 患者，其肝铜含量也可明显增高。
ＷＤ晚期阶段，铜在患者肝内的分布常不均匀，少数患 者可因肝穿刺的部位铜较少而出现肝铜含量正常的情况。 因此要注意肝穿标本对结果的影响。一般要求使用一次性 用品进行肝穿刺，标本至少ｌ一２ ｃｍ长．标本应置于不含铜 的容器中。用于检测肝铜含量的标本应在真空烤箱中过夜 干燥或立即冻存送相关实验室检查。
尿铜＞４０峭作为诊断ＷＤ的指标。２４ ｈ尿铜增高也可出现 在其他情况下。ＡＴＰ７Ｂ基因杂合突变者可出现轻至中度的 尿铜增加．某些慢性肝病如自身免疫性肝病尿铜一般在 １００～２００斗州。青霉胺（Ｄ．Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）试验对ＷＤ的诊断 具有辅助意义，口服５００ ｍｇ青霉胺，１２ ｈ后开始收集２４ ｈ 的尿液．２４ ｈ尿铜＞ｌ ６００ ｐ，ｇ则支持ＷＤ的诊断。
圈１ 以不明原因肝病为主要表现的患者ＷＤ的诊断流程
神经精神症状±肝病表现
２４螺铜
Ｋ．Ｆ环阳性 ＣＰＮ＜２００ ｍｄＬ
裂隙灯检查
Ｋ．Ｆ环阴性 ＣＰＮ＜２００ ｍｅ／Ｌ
Ｋ－Ｆ．环阴性 ＣＰＮ一＞２００ ｍｇ］Ｌ
圈２以神经精神症状为主要表现。伴或不伴有肝病表现的患者ＷＤ的诊断流程
万方数据
·２２４·
实验室检查
ＭＳＬＤ推荐意见
１．３＂－５５岁间任何不明原因的肝病患者均应考虑ＷＤ的 诊断（见图１）。年龄不能作为排除ＷＤ的诊断依据。
２．任何同时具有肝病和神经精神症状表现的患者均应 排除ＷＤ诊断（见图２）。
万方数据
诊断学理论与实践２００９年第８卷第２期
３．疑似ＷＤ的患者均应请有经验的眼科医师用裂隙灯 检查是否有角膜Ｋ—Ｆ环．但即使在以神经精神症状为主要
万方数据
诊断学有些年长患者尽管有神经精神症状，但肝组织病理学 检查结果正常。ＷＤ急性肝功能衰竭患者表现为明显的肝细 胞变性坏死、肝实质塌陷及典型的肝硬化表现。
传统的组织化学对肝细胞内铜的检测结果表现较多 样。在疾病的早期阶段．铜主要与金属硫铁蛋白结合，位于 胞质，通常组织化学方法不能发现；在疾病后期，铜主要位 于溶酶体。铜的含量在肝硬化的不同结节中甚至肝硬化前 期的不同细胞间变化不一。因肝组织化学方法检测铜对ＷＤ 的诊断价值非常有限．故结果为阴性也不能排除ＷＤ的诊 断。铜结合蛋白可用多种染色方法检测，如罗丹宁或地衣红 染色等。
ＡＡＳＬＤ推荐意见： ５．所有ＷＤ患者均应进行２４ ｈ尿铜检测。一般ＷＤ患
者２４ ｈ ｇ陶＞１００斗ｇ，但如发现患者２４ ｈ尿铜＞４０岖，则提
示ＷＤ的可能。需进一步检查确诊。 ６．２４ ｈ尿铜＜１００ ｏ，ｇ的疑似ＷＤ患者可考虑行青霉胺
试验，以获得进一步的诊断依据。如口服５００ ｎａｇ青霉胺 １２ ｈ后尿铜＞１ ６００ Ｉ＿Ｌｇ／２４ ｈ，则支持ＷＤ的诊断。该试验主 要用于怠儿的诊断，在成年人其意义还不明确。
量为７０－＇２５０斗ｇ／ｇ肝干重，则需进一步检查以明确诊断。 七、肝活检表现 ＷＤ的早期组织学表现包括轻度脂肪肝、肝细胞淀粉样
颗粒沉积和肝细胞点状坏死。也可表现为典型的自身免疫 性肝炎的改变。随着肝脏损伤的加重，患者可逐步出现肝纤 维化，接着是肝硬化。２０岁以上的ＷＤ患者，几乎均有肝硬 化改变。通常是大结节性肝硬化，偶尔可出现小结节性肝硬
·２２３·
表现的患者中也不能以角膜Ｋ．Ｆ环阴性作为排除ＷＤ诊断 的依据。
血清ＣＰＮ
Ｋ．Ｆ环阳性 ＣＰＮ＜２００哪皿 ２４ｈ尿
不明原因肝病
２４ｈ尿铜
裂隙灯检查
Ｋ．Ｆ环阳性 ＣＰＮ＞一２００ ｍｄＬ
Ｋ－Ｆ．环阴性 ＣＰＮ＜２００啦儿
Ｋ－Ｆ环阴性 ＣＰＮ＜２００ ｍｄＬ
重
血清ＣＰＮ
Ｋ－Ｆ环阳性 ＣＰＮ／＞２００ ｍｅ，／Ｌ
临床表现
ＷＤ患者的临床表现较为多样，以肝病和神经精神症状 为主．少数可出现内分泌和血液系统症状。典型的ＷＤ诊断 并不困难．常见的临床表现有包括发病年龄多在５－－４０岁、 肝硬化、神经系统症状、角膜Ｋ．Ｆ环、血清铜蓝蛋白（ＣＰＮ）降 低等。然而，近一半的ＷＤ患者临床表现并不典型，这就需 依据系统分析并借助病理和基因诊断等实验室检查来确诊 （见图ｌ、２）。
五、肝铜含量
肝铜含量≥２５０斗ｇ／ｇ肝于重是ＷＤ的最佳诊断指标。 然而，该指标灵敏度不高，一项对１１４个经基因确诊的ＷＤ
患者的研究显示，肝铜含量ｉ－－－７０斗ｒ，／ｇ肝干重可增加检测的 灵敏度｜９１。正常情况下肝铜含量很少超过５０“ｇ，ｇ肝干重。 ＡＴＰ７Ｂ基因杂合突变者也可出现肝铜含量增高．但不会超
２００８年６月．Ｒｏｂｅｒｔｓ和ＳｅｈｉｌｓｋｙＩ’Ｉ在肝脏病杂志上发表 了美国肝脏疾病研究学会（ＡＡＳＬＤ）制定的“肝豆状核变性” （Ｗｉｌｓｏｎ’８ ｄｉｓｅａｓｅ，ＷＤ）最新诊疗指南，本文将对该内容进行 介绍。
ＷＤ为常染色体隐性遗传病．是由Ａ舰基因突变导致
机体铜代谢异常。过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起 一系列临床表现的综合征。ＷＤ的发病率约为３／１０ ０００，以儿 童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。
一、肝功能 除发病年龄非常小的患者外，一般ＷＤ患者都有血清 转氨酶异常，许多患者的ＡＬＴ轻度升高。但ＡＬＴ的水平并 不能反映其肝脏病变的严重程度。 二、血清ＣＰＮ 血清ＣＰＮ是由肝脏合成、分子量约为１３２ ｋｕ的一种急 性期反应蛋白。ＣＰＮ是血铜的主要载体，正常情况下。９０％的 血铜由ＣＰＮ携带。血ＣＰＮ的水平可通过铜依赖的氧化酶活 性或是抗体依赖的分析法如放射免疫分析法、放射免疫扩 散试验或浊度法来检测。免疫学分析方法检测得的血ＣＰＮ 值一般会偏高，因其不能区分荷铜和无铜的ＣＰＮ。急性炎症 和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕药等均可引 起血ＣＰＮ的升高。 血ＣＰＮ的生理水平在婴儿早期非常低，但其在６月龄 时就开始超过成人水平，在儿童期早期达最高水平（３００～ ５００ ｍｇ／Ｌ），而后逐渐降到成年人水平。典型的ＷＤ患者均有 血ＣＰＮ水平降低，但血ＣＰＮ在其他情况下也可出现降低， 如肾病和肠道疾病引起的蛋白营养不良、其他原因引起的 终末期肝病及一些少见的神经系统疾病【ｑ。血ＣＰＮ降低也可 见于铜缺乏症（如Ｍｅｎｋｅｓ病）及ＣＰＮ基因突变所致的ＣＰＮ 缺乏症。 血ＣＰＮ＜２００ ｍｇ／Ｌ（＜２０ ｍｇ／ｄＬ）是诊断ＷＤ的重要指标 之一。然而，血ＣＰＮ对ＷＤ的阳性预测值非常低。一项研究 显示．２ ８６７例患者中有１７例血ＣＰＮ降低，而最终确诊为 ＷＤ者仅ｌ例ｆ．ｑ。也有研究显示．ＷＤ中有１２％一３６％的患者
出现转移性吞咽困难．甚至出现误吸，也可出现自主神经机 能异常：亦有边缘性头疼和失眠的报道；癫痫较罕见。
除日常行为改变外，其他精神症状有抑郁、焦虑甚至是 精神分裂症。大部分出现神经精神症状的患者伴有肝硬化 的表现．然而也有不少患者没有任何肝脏病表现。
三、肝外表现 ＷＤ患者除肝病和神经精神表现外，还有其他系统的表 现．如肾脏疾病如氨基酸尿和肾结石，骨骼系统疾病如骨质 疏松和关节炎。还有心肌病变，胰腺炎，不育症及习惯性流 产等。 四、发病年龄 绝大多数ＷＤ患者在５—３５岁发病。然而，近年随着诊 断水平的不断提高，＜５岁的ＷＤ患儿越来越多，甚至少数在 ２岁时就出现非典型ＷＤ的临床表现，亦有３岁患儿肝硬化 及５岁患儿急性肝功能衰竭的报道。也有７０多岁诊断ＷＤ 的患者。一般认为ＷＤ病的最大发病年龄＜４０岁，然而对于年 龄＞４０岁同时出现神经精神症状和ＷＤ生化及组织病理改变 的患者。也应进一步行ＷＤ的筛查嘲。 五、角膜Ｋ．Ｆ环 角膜Ｋ．Ｆ环是由铜沉积在角膜的周围缘所致。较明显 的Ｋ．Ｆ环肉眼即可见。为靠近角膜周围缘的金黄色或褐色 的色素环．用裂隙灯检查可看得更为清楚。大部分ＷＤ患者 用裂隙灯检查可发现角膜Ｋ．Ｆ环．然而角膜Ｋ．Ｆ环并不是 ＷＤ所特有．慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出 现角膜Ｋ．Ｆ环。但这些疾病很容易从临床表现上与ＷＤ相 鉴别。大量临床病例证实，以肝脏病变为主要表现的ＷＤ者 中仅有“％～６２％出现角膜Ｋ．Ｆ环，而ＷＤ患儿通常不存在 角膜Ｋ．Ｆ环１４Ｉ。有神经精神症状的ＷＤ患者绝大多数可检测 到角膜Ｋ．Ｆ环，但也有约５％患者没有。 其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日 葵样白内障。角膜Ｋ．Ｆ环和向日葵样向内障可在药物治疗 或肝移植后逐渐消失，然而其消退率与临床疗效并不相关。 但如果那些角膜Ｋ．Ｆ环或向日葵样白内障经治疗后消失的 患者再次出现这些改变，则提示患者对治疗依从性差［ｓｌ。
为ＷＤ患者药物治疗的监测指标。非ＣＰＮ结合铜＜５仙洲Ｌ
则可能提示机体铜耗竭，该现象可出现在一些长期接受治 疗的患者中。
Ｊ Ｄｉａｇｎ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｐｒａｃｔ ２００９，Ｖ０１．８，Ｎｏ．２
四、尿铜 ２４ ｈ尿铜总量对ＷＤ的诊断和治疗监测非常有用。２４ ｈ 尿铜可间接反映血清非ＣＰＮ结合铜的水平。一般有临床症 状的ＷＤ患者。其２４ ｈ尿铜＞１００ Ｐ，ｇ。大部分实验室以２４ ｈ
六、放射铜研究 在血ＣＰＮ值正常的ＷＤ患者中．可发现放射铜掺入血 清ＣＰＮ中的能力较健康对照者或Ａ ＴＰ７Ｂ基因杂合突变者明 显减少。由于同位素不易获取，该项检查很少用于临床检测。 ＡＡＳＬＤ推荐意见： ７．肝铜含量，＞２５０ ｐ，ｇ／ｇ肝干重是ＷＤ的最佳诊断指 标，对于诊断不明确的青少年患者应进行该项检查。对未经 治疗者，如其肝铜含量＜４０＂－５０“ｇ／ｇ肝干重，一般可排除ＷＤ。 对有活动性肝炎或有ＷＤ其他临床表现的患者．如肝铜含
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Ｊ Ｄｉａｇｎ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｐｒａｃｔ ２００９，Ｖ０１．８．Ｎｏ．２
·诊疗指南·
肝豆状核变性诊疗进展
——美国肝病学会诊疗指南专题报道
李新华，张欣欣 （上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科。上海２０００２５） 关键词：肝豆状核变性；诊断； 治疗 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标识码：Ｃ 文章编号：１６７１－２８７０（２００９）０２－０２２２－０８
一、肝病表现 ＷＤ患者的肝脏表现多种多样。可表现为无症状的肝功 能异常．也可表现为急性肝功能衰竭；儿童可无任何临床症 状．偶尔可出现丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）升高或肝肿大；患 者的临床表现可与急性病毒性肝炎相似，也可出现自身免 疫性肝炎的表现：有些患者只有生化检查异常。或肝活检时 仅有脂肪肝改变。许多ＷＤ患者有慢性肝炎、肝功能代偿或 失代偿肝硬化的表现．可出现脾肿大而肝硬化并不明显； ＷＤ患者也可出现急性肝功能衰竭．并可合并有急性溶血性 贫血和急性肾功能衰竭。一项研究表明。有ｌｌ％的ＷＤ患者 伴有轻度溶血．某些患者可因溶血而出现短暂的黄疸。 因ＷＤ患者可出现血清免疫球蛋白升高及非特异性的 自身抗体．对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成 人自身免疫性肝炎，要考虑ＷＤ可能１２１。 二、神经精神症状 ＷＤ患者的神经精神症状一般出现在有肝病表现之后， 发病年龄多在３０。４０岁。也可在儿童时期即出现精神症状。 患儿常见症状有行为改变、学习成绩下降、不能做手眼协调 要求较高的动作．写字笔迹潦草甚至发展成帕金森病样小 写症。ＷＤ患者的其他常见临床表现有震颤、运动不协调、流 涎、发音困难、肌张力异常、肌强直等；由于假性球麻痹也可