变更或增加制剂的原料药产地申报 要求
药品补充申请注册事项及申报资料要求 局第28号令 附件4
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。
2.使用药品商品名称。
3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。
4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。
5.变更药品规格。
6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。
7.改变影响药品质量的生产工艺。
8.修改药品注册标准。
9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。
11.申请药品组合包装。
12.新药的技术转让。
13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
17.进口药品在中国国内分包装。
18.其他。
（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。
26.补充完善进口药品说明书安全性内容。
27.按规定变更进口药品包装标签。
28.改变进口药品注册代理机构。
29.其他。
（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。
药品补充申请申报程序和资料要求
国家局审批
➢国家局审批：
国家局20日内完成审批，并作出决定。 20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，
可以延长10日；
时限延长超过10日的，须报国务院批准。
– 符合规定的，发给《药品补充申请批件》。 – 不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并
说明理由。
备注：进口药品补充申请直接报国家局。
已取行变更药品规格批件。 已取得变更直接接触药品包装材料批件。 已取得变更药品有效期批件。 已取得变更药品生产企业名称批件。 已取得变更药品生产地址及名称批件。
省局审批，国家局备案
➢申请及形式审查程序与省局备案程序相同。 ➢省局审查：
需技术审评的，省局5个工作日内组织对药物研制情况及条 件进行现场核查，动态抽取3个生产批号的检验样品，并通 知药品检验所进行样品检验。
的。 其他。
事项变更
原报国家局审批的事项““变更直接接 触药品的包装材料或者容器”分为：
进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气 雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包 装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包 装材料或容器。－－报国家局审批
变更直接接触药品包装材料或者容器（除国家 局审批外）。－－报省局审批，国家局备案。
进口药品：报省局审批、国家局备案。 国产药：包括变更包装规格，报省局备案。
事项变更
申报程序
省局备案程序 省局审批，国家局备案 国家局审批 原证件处理
省局备案程序
➢报送资料： 申请人填写《药品补充申请表》及其电子
版并和有关资料，报送省局受理大厅。
省局备案程序
➢形式审查（5个工作日内）
申请资料不当，允许申请人当场更正；或者 5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料模板
申报资料综述我公司于年月日获得X的药品注册批件，药品批准文号为国药准字X，药品执行标准为X。
同年正式投入生产，至今已有X年多的生产历史。
该药疗效显著，用于。
自该药生产以来，一直以其确切的疗效和稳定的产品质量而深受患者的喜爱。
X使用的X原料原厂家为X有限公司，由于该厂家已停产，公司通过严格的供应商资格审计，将原料药产地变更为X制药厂。
X原料药执行卫生部药品标准X。
通过实验对比各项理化指标，新旧产地原料药的质量无显著差异。
使用新旧产地原料药生产的X，均采用注册的质量标准检验，方法适用性良好，释放度的变化不大，使用新产地原料药所生产的制剂杂质峰总面积与主峰面积之比略低。
在含量测定的结果中，使用旧产地原料药所生产的制剂含量略高。
通过各项试验对比，使用新旧产地原料药生产的X总体上无太大差异。
同时，我们对使用新厂家原料药生产的3批X（有效期为X个月）进行了6个月的加速稳定性试验和24个月的长期稳定性试验，试验结果表明，使用新厂家提供的原料生产的X在有效期内质量稳定，且与原厂家生产的制剂的稳定性进行了对比，原料药产地变更前后药品制剂的稳定性无显著差异。
申报资料目录申报资料1：X批准证明文件及其附件的复印件申报资料2：证明性文件申报资料5：药学研究资料5-1：原料药批准证明性文件及其合法来源证明5-2：制剂注册检验报告书5-3：新旧产地原料药的质量标准5-4：新旧产地原料药的质量对比研究资料5-5：变更前后药品制剂质量比较研究资料5-6：变更原料药产地后药品制剂方法的适用性验证资料5-7：稳定性考察研究资料及比较资料药品补充申请注册事项第34项（化学药）原始编号：申请编号：受理编号：改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料本袋属第套袋（每套共袋）（资料项目编号）药品名称：联系人：联系电话：传真号码：申报企业：联系地址：邮政编码：药品补充申请注册事项第34项（化学药）申报资料1X批准证明文件及其附件复印件X有限公司药品补充申请注册事项第34项（化学药）申报资料2X证明性文件X有限公司药品补充申请注册事项第34项（化学药）申报资料5X药学研究资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：X有限公司申报资料5-1X原料药批准证明性文件及其合法来源证明申报资料5-2X制剂注册检验报告书申报资料5-3X新旧产地原料药的质量标准申报资料5-4X新旧产地原料药的质量对比研究资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：申报资料5-5X变更前后药品制剂质量比较研究资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：申报资料5-6X变更原料药产地后药品制剂方法的适用性验证资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：申报资料5-7X稳定性考察研究资料及比较资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：、实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：新旧产地原料药的质量对比研究资料年月日我公司获得X的药品注册批件，药品批准文号为国药准字X，药品执行标准为X。
药品生产场地变更简化注册审批管理规定(征求意见稿)
附件1药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）第一条为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励药品生产企业兼并重组，规范药品生产场地变更的注册行为，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品注册管理办法》，制定本规定。
第二条已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况均涉及药品生产场地的变更，中药、化学药品（原料药、制剂）、生物制品相关注册申请的申报、审评、审批适用本规定。
第三条在中国境内，同一生产场地一般是指负责实际生产的新旧建筑物拥有同一生产地址。
不同生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物拥有不同的生产地址。
该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局（CFDA）所发药品注册批件标明的。
在中国境外，同一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻，之间间断或有间隔就视为不同生产场地。
凡是药品生产条件、生产设备及质量保证体系等已进行系统评估的药品实际生产线发生变更的，均应当属于药品生产场地发生变更。
第四条药品生产场地的药品生产质量管理规范（GMP）检查历史（接受或未接受GMP检查）、生产场地内所进行的操作以及药品的类别（例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等）等是对药品安全性、有效性存在潜在影响的主要因素。
根据其对最终产品可能产生的影响程度，药品生产场地变更分为重大变更、中度变更、微小变更。
第五条重大变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大的影响。
该类变更需要经国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评批准后方可实施。
中度变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响，但影响较小。
该类变更在药品上市许可持有人或药品生产企业提交补充申请后，国家食品药品监督管理总局药品审评中心在规定期限内未予否定或质疑的，可以实施。
集团内的中度变更按本规定第九条执行。
原辅料供应商变更程序及遵循依据
原辅料供应商变更程序及遵循依据制剂生产厂家都会遇到原辅料厂家变更的情况（包括新增加原辅料供应商），在一些法规及规范性文件中都规定了企业需要开展的工作：一、启动变更毫无疑问，这需要执行变更控制程序，2010年GMP中有规定：“第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。
需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。
”变更申请一旦批准，下一步的工作应该是供应商审计。
二、供应商审计2010年版GMP规定：“第二百六十一条改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。
”如何质量评估呢？2010年版GMP规定：“第二百六十条质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。
如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。
”《国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》：“药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。
应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。
”未明确辅料必须进行现场审计。
哪些供应商需要现场审计呢？这个需要企业结合自己企业物料供应商质量风险等级评估了，一般评估这几个方面：1.供应商供应产品对成品质量的影响程度；2.供应商质量体系；3.质量表现（评估细节不再详述，论坛上有相关供应商风险等级评估方面的规程资源可以下载），风险等级高的是需要现场审计了。
一般情况下原料药供应商是必须现场审计的。
三、研究验证及补充申请备案（一）原料供应商变更需要开展的研究验证工作及补充申请备案：《药品注册管理办法》附录4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”规定：改变国内生产药品制剂的原料药产地为省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项。
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料：1、新旧产地原料药的质量标准。
2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。
3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量比对研究，证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。
4、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。
企业内部变更生产药品制剂的原料药产地一、申请前的准备工作及办理条件:1、受理范围：改变国内生产药品制剂的原料药产地由市药品监督局受理。
变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书、标签内载明事项的，以及改变生产工艺影响药品质量的，申请人应当提出补充申请。
申请人应当填写《药品补充申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送有关资料和说明。
涉及药品权属变化的，应当提供有效证明文件。
2、改变企业名称、按规定变更药品包装标签、根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请，由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门受理并审批，认为符合规定的，发给《药品补充申请批件》，并报送国家食品药品监督管理局备案；认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
3、条件（1）改变国内生产药品制剂的原料药产地，是指国内药品生产企业改换其生产药品制剂所用原料药的生产厂，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。
补充申请的申请人，应当是药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人。
（2）办理药品注册申请事务的人员应当是药品注册专员或相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求在药品生产和贸易中，原料药的产地是一个非常重要的信息。
变更或增加制剂的原料药产地需要进行申报，以确保药品的质量和安全。
以下是关于变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求的详细说明。
1.申报目的和背景申报变更或增加制剂的原料药产地的目的是为了确保药品质量的一致性和安全性。
原料药的产地是影响药品质量的关键因素之一、通过申报原料药产地的变更或增加，有助于监管部门对药品生产过程进行有效监控，避免潜在的质量问题和安全风险。
申报变更或增加制剂的原料药产地时，需要准备以下资料：(2)原料药产地变更或增加的详细说明：申报方需清楚说明原料药产地的变更或增加的原因、时间和地点等信息。
(3)原料药产地变更或增加的合规性评估报告：申报方需要提供相关的合规性评估报告，证明变更或增加的原料药产地符合相关法律法规和质量要求。
(4)原料药产地变更或增加的质量控制措施：申报方需要详细描述变更或增加的原料药产地所采用的质量控制措施，以确保药品质量的一致性和安全性。
(5)相关审批文件的复印件：申报方需要提供原料药产地变更或增加的相关审批文件的复印件，如批准文件、变更通知书等。
3.提交和审批流程提交变更或增加制剂的原料药产地的申报时，申报方需按照以下流程进行：(1)准备申报资料：申报方准备完整的申报资料。
(2)提交申报资料：申报方将申报资料提交给药品监管部门或相关审批机构。
(3)审核和评估：药品监管部门或相关审批机构对申报资料进行审核和评估，确保变更或增加的原料药产地符合相关法规和质量要求。
(4)审批结果通知：药品监管部门或相关审批机构将审批结果通知给申报方，包括审批通过或拒绝等信息。
(5)市场监督和性能反馈：一旦申报通过，药品监管部门将进行市场监督，确保变更或增加的原料药产地不会造成质量问题和安全风险，并收集药品性能反馈信息。
4.申报注意事项(1)对于原料药产地变更，需要提前进行申报并获得批准。
不得擅自变更原料药产地。
兽药变更注册事项及申报资料要求
兽药变更注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）不需要进行审评的变更注册事项1.变更进口兽药批准证明文件的登记项目。
2.变更国内兽药生产企业名称。
3.变更进口兽药注册代理机构。
4.变更兽药商品名称。
5.变更兽药的包装规格。
6.修改兽药包装标签式样。
7.补充完善兽药说明书的安全性内容。
8.改变兽药外观，但不改变兽药标准的。
9.兽药生产企业内部变更兽药生产场地。
10.根据国家兽药质量标准或者农业部的要求修改兽药说明书。
（二）需要进行审评的变更注册事项11.增加靶动物。
12.增加兽药新的适应症或者功能主治。
13.变更兽药含量规格。
14.改变兽药生产工艺。
15.变更兽药处方中已有药用要求的辅料。
16.变更兽药制剂的原料药产地。
17.修改兽药注册标准。
18.改变进口兽药制剂的原料药产地。
19.变更兽药有效期。
20.变更直接接触兽药的包装材料或者容器。
21.改变进口兽药的产地。
二、申报资料项目1.兽药批准证明文件及其附件的复印件。
2.证明性文件：（1）申请人是兽药生产企业的，应当提供《兽药生产许可证》、《营业执照》、《兽药GMP证书》复印件。
申请人不是兽药生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。
由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的营业执照复印件；（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件；（3）对于进口兽药，应当提交其生产国家或者地区兽药管理机构出具的允许兽药变更的证明文件、公证文书及其中文译本。
其格式应当符合中药、天然药物、化学兽药、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。
+ + － ++ + － － － + + *8 －+ + － － －① ② ③ 345673.修订的兽药说明书样稿，并附详细修订说明。
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料随着国内生产药品制剂市场的快速发展，原料药产地的重要性日益凸显。
原料药产地对于生产药品制剂的质量、成本、稳定性等方面均有着重要的影响。
关于“改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料”，本文将从以下几个方面进行阐述。
一、申报原料药产地的背景和意义目前，在国内生产药品制剂时，很多药品的原料药来自国外，这给我国的医药生产带来了很大的隐患。
因为药品原料药的生产和质量控制不受国内法规的保护，如果药品生产商不小心选错了供应商，可能会导致一些药品质量问题，甚至严重危害人体健康。
因此，为了加强原料药产地的管理，保障药品的质量和安全，2018年国家食品药品监督管理局出台了《国内生产药品制剂使用进口原料药的备案管理办法》，要求在改变国内生产药品制剂的原料药产地时须进行备案申请。
此外，改变原料药产地还有助于降低生产成本，促进国内医药产业的发展，提高我国在全球医药市场中的竞争力。
二、申报原料药产地的申请材料针对《国内生产药品制剂使用进口原料药的备案管理办法》，申请人在改变国内生产药品制剂的原料药产地时须向国家食品药品监督管理局提交以下材料：1.申请书。
包括企业名称、申请原因等相关信息。
2.原料药供应商的相关证明文件。
包括供应商的生产许可证、药品经营许可证等相关资质证明，以及相关的质量保证文件。
3.原料药的质量标准文件。
包括国际、国家以及企业内部的相关质量标准文件。
4.申请药品批件。
即申请人取得的生产药品批件以及生产药品的批件信息。
三、申报原料药产地的具体流程1.申报备案。
申请人应向国家食品药品监督管理局提交相关材料并正式申请备案。
2.备案审批。
国家食品药品监督管理局应对申请材料进行审核，审批通过后公示备案信息。
3.执行备案。
备案通过后，申请人可执行新的原料药产地，但应遵循新产地的生产标准及国家相关法规。
4.监管。
国家食品药品监督管理局应对备案后的原料药产地进行监管，确保质量安全。
SOP-QA-024-1药学变更识别(制剂生产场地)操作规程2020
目的：建立药学变更识别（制剂生产场地）操作规程，规范药学变更管理。
范围：适用于变更制剂生产场地的药学变更情形。
职责：QA主管、QC主管、质量部经理、生产部经理、技术部经理、设备部经理、生产部副经理、生产负责人、质量受权人对本规程负责。
依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）、《药品管理办法》（2019年版）、《药品注册管理办法》（2020年版）、《药品生产监督管理办法》（2020年版）。
1综述制剂的生场地变更，包括药品的实际生场地址的改变（包括制造、包装、检验和放行地址的迁移或新增）或同一生场地址内生产线发生整体改变。
1.1生产场地职能包括：1）生产或加工药品制剂、中间体；2）包装药品制剂；3）药品贴标签，等；4）检测原、辅料，药品包装材料和容器，中间体或药品制剂等。
1.2生产场地包括上市许可持有人所有的或是受托生产企业使用的生产场地。
检测场地包括那些执行物理、化学、生物和微生物检测以监测、接收或拒收物料的场地，也包括执行稳定性测试的场地。
1.3制剂生产场地变更与药品质量密切相关，是药品上市后变更的常见情形之一。
变更药品制剂生产的场地后，新场地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原场地情况很难完全一致，均会对药品制剂的生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药品安全性和有效性，一般需要进行全面的研究和验证工作。
1.4药品上市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。
1.5总体上，除生产设备外，变更场地药品处方及生产工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产的质量过程控制等需保持一致。
如变更药品制剂生产场地的同时，其处方或生产工艺发生改变，需按照药学变更识别系列操作规程要求进行研究和验证。
2微小变更2.1此类变更包括但不限于以下情形：1）同一的生产场地内转移或新增检验和放行。
变更原料药来源
变更原料药来源
1、注册事项：省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项
二、变更类型：Ⅱ类变更（依据：已上市化学药品变更研究的技术指导原则）
原文表述：变更国内生产药品制剂的原料药产地（Ⅱ类变更）
变更国内生产药品制剂的原料药产地研究验证工作
变更情况前提条件研究验证工作
变更国内生产药品制剂的原料药产
1,21,2,3,4
地
前提条件
1 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应保持一致。
2 原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。
3 原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。
研究验证工作
1 提供新旧产地原料药的质量标准。
2 对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应保持一致。
3 根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。
4 对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。
3、 申报资料项目（依据：药品注册管理办法-附件4）
1、药品批准证明文件及其附件的复印件
2、证明性文件：GMP证书、药品生产许可证、营业执照
3、修订的药品标签样稿，并附详细修订说明（如有修改应当提
供）
4、仅提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明（批准文号、GMP证书、生产许可证、营业执照、发票、检验报告、合同等），制剂1个批号的检验报告书。
变更或增加制剂的原料药产地申报 要求
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料：1、新旧产地原料药的质量标准2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。
（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。
以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。
3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。
（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比））4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。
5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。
举例：增加生产制剂的原料药产地一、企业首次提交的资料有：1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药）2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。
3、6批制剂的检验报告。
二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有：1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果）3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。
因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。
）注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。
以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。
所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。
原料药申报技术要求
——药学部分 ——药学部分
2010年10月 2010年10月
原料药
——指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获 指通过化学合成、 指通过化学合成 得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物 得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的， 制剂的活性成分，简称 制剂的活性成分，简称API（Active Pharmaceutical Ingredient） （ ） 《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的， 药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的， 研究用原料药必须具有药品批准文号、 进口药品注册证》或者《 研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医 药产品注证》 且必须通过合法的途径获得。 药产品注证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药 品批准文号、 进口药品注册证》或者《医药产品注册证》 品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须 经国家食品药品监督管理局批准。 经国家食品药品监督管理局批准。
原料药要经过SFDA审批 原料药要经过SFDA审批 获得注册证后方可生产销售
原料药
原料药涉及的注册分类
1.未在国内外上市销售的药品 未在国内外上市销售的药品 1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但 已在国外上市销售的制剂及其原料药， 或改变该制剂的剂型 或改变该制剂的剂型， 已在国外上市销售的制剂及其原料药 不改变给药途径的制剂； 不改变给药途径的制剂； 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 改变已上市销售盐类药物的酸根 ）， 其药理作用的原料药及其制剂 其药理作用的原料药及其制剂 原料药 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 已有国家药品标准的原料药或者制剂 已有国家药品标准的原料药
国内生产药品制剂原料药产地变更的法规和技术要求
国内生产药品制剂原料药产地变更的法规和技术要求原料药产地的变更分为主动变更和被动变更。
主动变更一般是出于成本考虑，而被动变更则通常由于环保、产能、供应商停产等原因。
变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。
变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。
政府监管及技术要求2007年发布的《药品注册管理办法》第110条规定，变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应提出补充申请。
2007年发布的《药品注册管理办法》附件4规定“改变药品制剂的原料药产地”属于省级药监局备案的补充申请事项。
企业只须提交药品批准证明文件、药品生产企业证明性文件、修订的药品标签样稿，及采用新产地原料药生产的药品稳定性考察资料和1个批号的合格检验报告书，即可获得原料药产地变更的备案。
2008年5月15日CFDA正式发布了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，其第11项“变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地”和第12项“变更国内生产药品制剂的原料药产地”两个章节中，明确了药品所用原料药产地变更需要进行的相关研究验证工作。
总体要求是新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
目前各省份药监局对变更监管方式仍不一致。
技术研究要点原料药产地变更研究工作中需重点关注的是变更前后原料药与制剂生产和制剂生物利用度相关的关键理化性质(如粒度、密度、水分、晶型、有关物质等)是否保持一致,注意对变更前后原料药的关键理化性质进行对比研究,以判定产地变更前后原料药的质量是否等同。
在原料药粒度、晶型与生物利用度具有相关性的情况下，变更产地后的原料药粒度、晶型应与变更前保持一致；对于缓释制剂、透皮制剂、定量吸入剂等特殊制剂，变更药品所用原料药产地需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料模板
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料模板原料药是制造药品制剂的重要组成部分。
国内目前90%的原料药都依赖进口，原料药价格的波动和国际贸易环境的不稳定性都对国内的药品制造和研发造成了很大的影响。
因此，国家鼓励企业通过开展原料药的自主研发、生产和提高现有的产能等手段来改变当前的状况。
为了加强对原料药产地说明的管理，国家有关部门出台了一系列政策法规，并要求生产企业在申请生产许可证时必须提交原料药产地的申报资料。
针对这个问题，我们制作了以下原料药产地申报资料模板。
原料药产地申报资料模板1. 企业基本情况•企业名称：•联系人：•联系电话：•电子邮件：•所在地区：2. 原料药基本情况•原料药名称：•化学名：•CAS号码：•结构式（可选）：3. 原料药申报产地情况•原料药生产厂家名称：•原料药生产厂家地址：•原料药生产批次号：•到货日期：•其他说明（可选）：4. 原料药生产工艺流程•原料药的生产过程：请详细描述原料药的生产过程，包括原料材料的采购、处理与准备、生产中使用的设备和工具、生产过程中所采取的控制措施，以及质量保证方面的细节等内容。
建议提供流程图。
•原料药生产厂家的质量管理体系：请说明原料药生产厂家是否采取了质量管理体系认证，例如ISO9001、GMP等。
5. 原料药质量情况•原料药质量检查报告：请提供对原料药的质量检查报告，或者详细描述检测内容和方法，以及检测结果。
•原料药质量标准：请提供原料药的质量标准说明。
•原料药质量风险评估：请对原料药的质量特点进行评估，包括风险评估。
6. 其他•公司对原料药的相关政策：请说明公司对于原料药的相关政策，例如原料药的选购原则，对于产地和质量的要求等。
•公司与原料药生产厂家的合作情况：请说明公司与原料药生产厂家的合作情况，包括采购合同、供应协议、质量保证书等文件信息。
本文介绍了针对原料药产地说明的管理政策，以及原料药产地申报资料模板。
企业可根据该模板提供符合要求的申报资料，从而遵循法规规定，提供更全面、可靠、规范化的申报资料。
中药生产工艺变更分类和申报要求
中药生产工艺变更分类和申报要求
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1.Ⅰ类变更分类
• 提取纯化工艺变更分类： • 包含但不限于以下变更内容： • （1）药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中固形物及指
标成份含量不变。 • （2）不含挥发性成份、热敏性成份提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变前提下，
由“屡次提取提取液合并浓缩”变更为“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”， 或由“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”变更为“屡次提取提取液合并浓缩”。 • （3）不含挥发性成份、热敏性成份药液缩短浓缩干燥受热时间或降低受热温度。 • （4）不含挥发性成份、热敏性成份几个浸膏（包含药粉与浸膏），由“几个浸膏共同 干燥（包含药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干燥”，或由“几个浸膏分别 干燥”变更为“共同干燥（包含药粉加入浸膏中共同干燥）”。 • （5）因生产设备、规模改变而引发液体物料静置存放温度、时间变更，或浓缩、干燥 所需时间等参数发生变更。 • （6）在其它工艺参数不变情况下，变更醇沉或水沉时间，但醇沉或水沉上清液相对密 度、固形物及指标成份含量等不变。
中药生产工艺变更分类和申报要求
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1.Ⅰ类变更申报资料要求
②质量研究 提供质量研究工作试验资料及文件资料，应包含药品标准变更项目标方法学 研究和验证研究资料、未列入药品标准项目标方法学研究和验证研究资料等。 应对进行验证工作能否支持检测方法可行性进行自我评价。 ③质量对比研究 普通情况下，应提供变更所包括生产工序质量控制指标比较研究资料，以及 拟变更工艺样品与原生产工艺样品药品标准中质量控制指标比较研究资料。 必要时，还应依据变更详细情况、剂型特征和药品性质，视情况增加适当检 测项目（如指纹图谱、溶出度、生物活性检测等），以全方面反应工艺变更 前后样品质量一致性。 （4）批检验汇报 提供三个连续批次检验汇报，应提供样品批号、生产时间、地点、批量等信 息。并给出变更前三批样品数据资料，对关键指标进行列表对比。中药生产工艺变更分类和申报要求
《药用原辅材料备案管理规定》
《药用原辅材料备案管理规定》第一章总则第一条为加强药用原辅材料的管理，保证药品的安全、有效和质量可控，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本规定。
这里交待了“上位法”根据法学原理，该“规定”属于部门规章，其效力是最低的，不得与上位法冲突如若冲突，以上位法为准当然了，《药品管理法》据说也在探讨如何修订而混身贴满了补充规定补丁的《药品注册管理办法》，也差不多该再次升级了吧第二条在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。
由此可见，首先中药饮片这个顽疾还是得不到更高位面的监管饮片依然是各省市诸侯监管，或者不监管此外，2005年就征求意见的《药用辅料注册管理办法》征求意见稿至今还没有看到搞出了什么名堂来这么些年了，SFDA可以拿出来作为依据的只有一个函《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》而药用辅料监管事实上还是诸侯割据，各地根据监管需要自行出台例如《天津市药用辅料注册管理办法》对于药用辅料，挺根本的一个问题，究竟什么是“已有国家标准”的辅料，都没有界定清楚相应的，什么是“新”辅料也就说不清楚了最后，我们发现，我们中国特色的DMF是和制剂注册捆绑的，这无疑也是中国创造，后有详述第三条药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息的过程。
虽说还没有出台细则，但这个信息平台如何搭建的确很引人遐想，或瞎想全英文提交就不要想了，这是个主权问题就是不知道能否实现全电子提交，这应该不至于需要提供公证认证的证明性文件原件吧如果电子提交，如何防范侵入，篡改和失窃？该系统是不是要去做一个信息系统安全认证？如同SFDA要求企业这认证那认证一样该信息平台是否也需要出示相应资质，操作人员是否也需要获得相应培训并取得相应资质？毕竟，DMF中的技术秘密，是攸关企业身家性命的第四条原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照《药品注册管理办法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》实行注册管理，同时实行备案管理。
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变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料：
1、新旧产地原料药的质量标准
2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。
（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。
以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。
3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。
（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比））
4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。
5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。
举例：增加生产制剂的原料药产地
一、企业首次提交的资料有：
1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药）
2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。
3、6批制剂的检验报告。
二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有：
1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）
2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果）
3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。
因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。
）
注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。
以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。
所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。