甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应研究分析3000
大剂量甲氨蝶呤神经毒性的研究进展
甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）为叶酸类抗代谢 药，在多聚谷氨酸合成酶 （ＦＰＧＳ）的作用下转变为 甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐 （ＭＴＸＰＧｓ）。ＭＴＸＰＧｓ作为 ＭＴＸ在细胞内的活性代谢物，可以直接抑制叶酸循 环中酶的活性，从而抑制 ＤＮＡ的从头合成途径，造 成细胞死亡，从而达到抗肿瘤的作用。大剂量甲氨 蝶呤（剂量超过 １ｇ／ｍ２）（ｈｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＨＤ ＭＴＸ）是 治 疗 儿 童 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ）联 合 化 疗 方 案 的 重 要 组成部分，是 预 防 和 治 疗 髓 外 白 血 病 的 重 要 手 段。 自 １９世纪 ８０年代以来，不同剂量的 ＭＴＸ治疗 ＡＬＬ 被广泛应用于临床，患儿化疗后 ５年无事件生存率 及整体生存期均有明显改善，然而 ＨＤＭＴＸ的不良 反应也不能忽视，随着文献的大量报道，人们越来越 重视 ＨＤＭＴＸ的神经毒性。有些患者的神经毒性 成一过性，而有些患儿的神经毒性严重甚至导致死 亡。下面就 ＨＤＭＴＸ的神经毒性做如下综述。 １ ＭＴＸ神经毒性的可能成因及机制 全身应用常 规剂量的 ＭＴＸ不易透过血脑、血睾屏障，脑脊液中 ＭＴＸ的浓度很低，而增加 ＭＴＸ的剂量可以明显地提 高血液和脑脊液的药物浓度。当每次 ＭＴＸ＞１ｇ／ｍ２ 持续滴注时，脑脊液中浓度可以 ＞１０－７ｍｏｌ／Ｌ［１］，此 浓度可抑制白血病细胞 ＤＮＡ合成，但也使某些患儿 出现神经系统毒性反应。
大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展
急 性 淋 巴细 胞 性 白血 病 、 巴 瘤 、 神 经 细 胞 瘤 和 骨 肉瘤 等 恶 淋 成
性疾 病 的治 疗 。 ＭＴＸ 的 不 良反 应 可 致 口腔 及 胃肠 道 黏 膜 损 伤 、
骨髓抑制 、 胎 、 胎 ， 剂量长期用 药可致肝 、 畸 死 大 肾损 害 以 及 神
技 术 、 射 免 疫 分 析 、 生 物 法 、 效 液 相 色谱 法 、 外 线 和 荧 放 微 高 紫
物 水 平 、 及 在 有 效 浓 度 下 所 维 持 的 时 间 都 和 药 效 呈 正 相 以
关 ｌ 。当 ＭＴＸ透 过 血 脑 、 睾屏 障达 到 一 定 的 血 药 浓 度 时 ， ＿ ２ ］ 血 才 能 对 白血 病 细 胞 起 到 抑 制 作 用 ， 是 大 剂 量 的 ＭＴＸ 在 抑 制 肿 但 瘤 细 胞 的 同 时 ， 会 抑 制 正 常 细 胞 的合 成 ， 此 ， 也 因 当达 到 细 胞 毒 性 浓 度 一 定 时 间 后 ， 床 上 常 以其 他 一 些 药 物 如 四氢 叶 酸钙 等 临 做解救治疗 。
多 ， 胞 毒 作 用 越 强 ， 以要 提 高 病 人 的 长 期 缓 解 率 除 提 高 细 所
Ｍ Ｔ 用 量外 ， 必 须保 持足 够 长 的时 间 。目前 ， — Ｘ 导 致 Ｘ 还 ＨＤ ＭＴ 神经 毒性 的发 病 机 制 仍 不 清 楚 。 国外 最新 研 究 ＨＤ ＭＴ 对 中 枢 神经 系统 毒 性 的发 生机 制 — Ｘ 是 ＿ ： 过 损 害 神 经 组 织 ， 要 影 响神 经 元 和 星 形 胶 质 细 胞 ， ８通 ］ 主 干 扰叶酸 、 兴奋 性 氨 基 酸 、 同型 半 胱 氨酸 、一 苷 甲硫 氨 酸 和 ｓ 腺 Ｓ腺 一 苷 半 胱 氨 酸 、 苷 和 生 物 喋 呤 的代 谢 通 路 而 产 生 神 经 毒 性 症 腺
三例大剂量甲氨喋呤引起严重不良反应病例分析
三例大剂量甲氨喋呤引起严重不良反应病例分析【摘要】我院3例肿瘤患者在行含大剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化疗方案后出现：骨髓抑制并肝肾功能损害、肝功能异常并皮疹、肾毒性并黏膜损害等严重不良反应，其中1例最终因抢救无效引起死亡，另外2例根据MTX 血药浓度给予及时调整解救剂量、次数，对出现不良反应对症处理均好转出院。
我们认为，在使用大剂量MTX时，应严密观察，针对患者实施个体化治疗，采取积极有效综合防治措施来应对其严重不良反应。
【关键词】大剂量；甲氨蝶呤；不良反应0 前言有学者预测，我国今后20年恶性肿瘤发病和死亡情况，无论男性还是女性，发病数和死亡数均呈现上升趋势，每10年发病数将各增加约100万例[1]。
大剂量甲氨蝶呤MTX指用药剂量超过1.0g/m2[2]，目前大剂量MTX对多种恶性肿瘤疗效显著，如急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、头颈部恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等，同时也带来严重副作用，主要有骨髓抑制，肝、肾毒性，黏膜炎，胃肠道等，甚至引起死亡。
现将我院3例大剂量MTX化疗后引起严重不良反应病例（骨髓抑制并肝肾功能损害1例，肝功能异常并皮疹1例，肾毒性并黏膜损害1例），报道如下。
1 病例摘要例一：患者甲，22岁，“左小腿上段前侧肿胀疼痛20余天，检查发现左胫骨上段病变8天”，于2012年10月23日入我院，经活检后病理学诊断确诊为“左胫骨骨肉瘤”，无药物过敏史，实验室检查：血常规、肝、肾功能正常。
化疗前一日起行水化3.5L/天及碱化尿液处理，10月27日先后给予MTX12g+5%葡萄糖氯化钠注射液500mL、长春新碱注射液2mg+5%葡萄糖氯化钠注射液500ml静脉滴注化疗，化疗结束后给予亚叶酸钙注射剂（Calcium folinate，CF）0.015g肌注，q6h，共解救12次，复查各项结果正常，生命体征平稳后出院。
11月2日（化疗后第6天）患者因发热再次入院，查体：体温：37.4℃，脉搏：90次/分，呼吸：18次/分，血压：131/84mmHg，口唇皮肤可见散在溃烂，颈部、胸前、四肢散在瘀、瘀点，尾骶部褥疱，肛周皮肤破溃，双下肢凹陷性水肿，实验室检查：血常规：WBC：2.47G/L，LYM：0.54G/L，NEU：1.80G/L，RBC：4.59T/L，PLT：90 G/L；肝功能：IBIL：6.00umol/L，DBIL：38.6umol/L，TBIL：44.6umol/L，AST/ALT：0.8，AST：470.5U/L，ALT：617.5U/L；肾功能：CR：695umol/L，UA：992 umol/L，BUN：27.2 mmol/L。
我院34例注射用甲氨蝶呤不良反应报告的回顾性分析(中国药物警戒)
34 例患者均由我院骨肿瘤科收治入院，接受注射用 甲氨蝶呤化疗治疗，给药方式均为静脉滴注，使用剂量 按其体表面积计算,一般为 8～12 g·m-2，最小给药剂量 为 7.5 g/ 日 1 次，最大给药剂量达 19 g/ 日 1 次。
现将 2005～2012 年由我院骨肿瘤科和药剂科上报的注 射用甲氨蝶呤不良反应报告进行回顾性分析，旨在更好 地认识其安全性，并ห้องสมุดไป่ตู้其合理使用提供参考和依据。 1 资料和方法
以 2005 年1 月～2012 年 1 月由我院骨肿瘤科病房 和药剂科填报的注射用甲氨蝶呤不良反应报告为样本， 回顾性分析患者的性别、年龄、原患疾病、用法用量、不 良反应的发生时间（以开始用药时间为起点）、不良反应 累及系统 - 器官的主要临床表现及处理、好转时间（以 不良反应出现时间为起点）、合并用药情况等。 2 结果
中国药物警戒第 11 卷第 9 期 2014 年 9 月 September, 2014, Vol.11, No.9
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1672-8629（2014）09-0557-04
我院 34 例注射用甲氨蝶呤不良反应报告的回顾性分析
杨雨薇 董迪 宋菲 （北京积水潭医院药剂科，北京 100035）
注射用甲氨蝶呤致不良反应的 34 例病例报道中， 不良反应最快在给药 10 分钟后即出现，最迟为用药 7 日 后出现，其中 17 例患者（50%）在用药 1～5 天后出现不 良反应，2 例在不良反应报告中未明确描述（表 1）。
表 1 患者出现不良反应时间分布
鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事件调查
某县X病爆发，同时伴随另一种疾病流行
其他疾病 是X疾病的可能性
X疾病
若想囊括所有病例，会造成许多“鱼目混珠”
非X病例
X病例
这个病例定义“敏感度”很高
This is called a “highly sensitive” case definition
若想做到“纯之又纯”则会漏掉很多病例
白轻度增高
28 （8/29） 60 （3/5） 5 （1/19）
临床特征总结
所有病例发生双下肢乏力、蹲立困难，渐进性加重；
近端先于远端且严重于远端 28%的病人四肢肌力完全为0
中国药典(2005年第2版) 美国药典(第30版) 欧洲药典（第5版） 辉瑞制药公司企业标准
多项可能污染物质排查均未发现 异常
清洗剂、消毒剂 阳离子、阴离子 R-异构体……
7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤 生产环节全面检查未发现异常
2006年该厂获得GMP认证 检查内容
腰MRI强化：部分脊膜马尾神经根强化
腰MRI:T1像
腰MRI:T2像
什么是病例定义?
• 一套人人都要遵守的标准 • 用于决定是否患某种疾病 • 保证病例统计结果是真实的 • 根据目的不同而不同
为什么不可以依赖专家来判断是否为病例？
10位专家对100个病人进行诊断 请每一个专家判断每一个人是否患某疾病 这些专家对这100个病人会作出同样的诊断吗？
X病例
这个病例定义“特异性”很高
This is called a “highly specific” case definition
解决办法：制订多个水平的病例 定义
非病例
疑似病例
Suspect
可能病例 Probable 特异性
鞘注甲氨喋呤致不良反应(04-20)
鞘内注射化疗药物是预防和治疗中 枢神经系统白血病的有效方法，但鞘注 化疗药可引起神经毒性反应，甚至死亡。
我院在2005年 我院在2005年2月17日至3月3日 17日至3 临床行鞘内注射后，有11例出现发 临床行鞘内注射后，有11例出现发 热、头痛等不良反应。
病例报告
对 象 给药方法 临床表现 不良反应处理
鞘内注射甲氨喋呤致发热等不良 反应11例 反应 例
急性白血病是常见的恶性肿瘤性疾病 之一。目前，初治病人化疗的完全缓解率 已大大提高，但中枢神经系统是白血病细 胞的主要庇护所之一，中枢神经系统白血 病是导致白血病髓外复发的主要原因，因 此，采用鞘内注射（鞘注）防治中枢神经 系统白血病是提高白血病患者长期无病生 存率的一个关键。
鞘内注射化疗药物是预防和治疗中枢神 经系统白血病的有效方法，但鞘注化疗药可 引起神经系统不良反应，甚至死亡。神经毒 性反应根据临床出现的时间分为急性、亚急 性和迟发性三型，其中急性神经毒性以急性 蛛网膜炎多见，通常在鞘注后最初12小时内 发生，主要表现为头痛、呕吐和发热等。
发生神经毒性反应的原因尚 不明确，既可能是患者个体原因, 也可能是药物本身的原因,亦可 能与药物浓度、推注速度和操作 不顺利等因素有关。
本文报道的11个病例均是在操作顺利、药物剂 量无误情况下发生不良反应，病例集中，且先前我 院各临床科室行鞘注时并未发现类似的不良反应， 遂考虑与药物质量有关。因为是三联鞘注，首先考 虑是阿糖胞苷的药物问题，但单用甲氨喋呤后仍出 现相同的不良反应症状，因此怀疑不良反应是由甲 氨喋呤引起的。于是将正在使用的上海华联制药有 限公司生产的批号为41101B的甲氨喋呤封存，改用 同一厂家批号为040303C的甲氨喋呤。更换药物批 号后，各临床科室行鞘内注射均未见不良反应的发 生，因此可以确定本次不良反应的发生与批号为 041101B的甲氨喋呤相关。
大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤过程中的毒副作用及其护理方法探讨
大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤过程中的毒副作用及其护理方法探讨摘要】目的：为了进一步探讨大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤过程中的毒副作用及其护理方法。
方法：总结在我院进行诊治的原发性中枢神经系统淋巴瘤60例相关资料。
结果：50例患者的胃肠道发生不同程度的不良反应，如恶心呕吐、食欲不振、腹胀等；30例患者表现为骨髓抑制，主要是外周的红细胞、白细胞以及血小板大量减少，其中白细胞减少数量最为显著；24例患者的肝脏和肾脏功能受到损伤；16例患者发生口腔溃疡；2例患者肛周的皮肤发生溃疡。
结论：只有对甲氨蝶呤的毒副作用进行熟悉的掌握，化疗过程中及时的发现患者出现的不良反应，采取有效的措施进行护理，才能够让化疗的顺利进行得到保障。
【关键词】甲氨蝶呤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，护理方法Toxic and side effects of high dose methotrexate in the treatment of primary central nervous system lymphoma and its nursing methods.[Abstract] Objective: To explore the toxic side effects of high dose methotrexatein the treatment of primary central nervous system lymphoma and its nursing methods. Methods: 60 cases of primary central nervous system lymphoma in our hospital were summarized. Results: 50 cases of the gastrointestinal tract in patients with different degree of adverse reactions occur, such as nausea, vomiting, loss of appetite, abdominal distension; 30 cases of patients with bone marrow suppression, mainly to reduce the amount of peripheral red cells, white cells and platelets, the white blood cells reduced the number of the most significant; 24 cases of patients with liver and kidney function damage; 16 patients had oral ulcer; 2 cases of patients with perianal skin ulcer. Conclusion: only of methotrexate toxicity were familiar with the master and chemotherapy in the process of timely found patients experienced adverse reactions, take effective measures of nursing care, to allow the chemotherapy smoothly is guaranteed.[Key words] methotrexate, primary central nervous system lymphoma, nursing method原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种侵袭性质的非霍奇金淋巴瘤，其通常在患者的脑部、脊髓、眼球或者是脑膜等部位发生。
短期小剂量甲氨蝶呤导致严重不良反就临床分析
ＭＴｘ和其他药物一样， 生副作用通常可分 为两 型： 发 ① 可预 测型（ Ａ型 ）与 药物在体 内蓄积 有关， 常与用药 总量 ， 通
和 时 间 长 短 呈 正 比 ． 随 着 患 者 使 用 ＭＴ 时 间 的 延 长 ． 故 Ｘ 其
出现副 作用的概率 增大 ； 不可预测 型 （ ② Ｂ型 ）通 常 与药物 ， 的剂量及用药时间无关， 它属于 一种 免疫或过敏 反应。本组 病倒均 为短期使用 ＭＴ Ｘ即出现严重骨髓抑制 ， 属于 Ｂ型的 可能性大 ． 特别 其 中 ３例患 者（ 例 ６ ８ １ ） 病 ． ． １ 仅用 一次即 出 现严重的黏膜溃疡及骨髓抑制． 中 １ 其 例用药后还 出现全身 皮肤瘙痒， 均提示 可能 对 ＭＴ Ｘ超敏 感 小剂量 ＭＴ Ｘ发 生 严重 不良反应除药物本 身的因素外． 存在一些 易感 因素 或 还 协同 因素 。 目前研究较 多的有年龄 、 合用药 、 肾功能及 联 肝 血清 蛋自水平 本组病例年龄 ３ ～９ ６ ２岁 ． 均 ６ 平 ２岁， １ 有 ０例 患者超过 ５ ０岁． ８ ％． 占 ２ 但是有 研究表 明． 龄本身 不是 危脸 因素， 高 随 着年 龄增 长， 肾功能减 退， Ｘ捧 泄减缓 ． 致 ＭＴ ＭＴ 导 Ｘ在 体 内的蓄 积才是小剂量 ＭＴ Ｘ易在老 年患 者 中引起严 重不 良 反 应的原因［ ＭＴ ０ ～７ ％由肾脏排 泄， 要以原形 １Ｊ ａ Ｘ ６％ ０ 主 经肾小球 滤过及 肾小管分 泌从尿 中排 出， 肾功 能不全 可明 故 显影 响 ＭＴＸ的排 泄。 本组病 例有 ９倒 患者 均有 不同 程度 的肾功 能损 害， 其中本科 收浩的 ２例 尿毒 症患者 ， 均使用 一 次量（ 别为 １ 分 ０ｍｇ和 １ ｇ ｌ 出现严 重全血细胞 减少． ５ｍ ） ｐ ￣ 除
甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应研究分析3000
甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应研究分析【摘要】目的：观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义。
方法：选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。
结果：34例不良反应中以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），急性化学脑膜炎次之，占23.5%（8/34），再者是视神经炎，占11.8%（4/34），白质脑病，占2.9%（1/34），急性化学性脊神经根炎发生率与其它不良反应发生率比较存在显著差异（P＜0.05），具有统计学意义。
34例患者在出现不良反应症状后在数小时内缓解，占32.4%（11/34），持续在数天后逐步缓解，占50.0%（17/34），经对症治疗后留下不同程度的后遗症，占11.8%（4/34），不良反应症状严重，经治疗后无效，并且继续进展，死亡，占 5.8%（24/34）。
结论：甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应主要是由于直接毒性作用、特异质反应、药物变态反应、医源性因素、药物质量的因素所引起，一旦出现此类不良反应，应立即停药并及时进行积极对症治疗，处于急性期可采取营养神经及对症治疗结合，处于恢复期可加以康复锻炼进行改善。
【关键词】甲氨蝶呤鞘内注射神经系统不良反应甲氨蝶呤(Methotrexate，MIX)属于一种抗叶酸的代谢性药物，也是细胞周期的特异性药物，是通过在细胞周期中的S期发挥药理作用。
临床上通常以大剂量的甲氨蝶呤(HD-MTx)用于缓解恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)，降低白血病的细胞耐药性，并有效延长其生存期，但应用HD-MTX治疗的过程中会引起不同程度的不良反应[1]，是临床上一直争议的话题。
主要不良反应包括：神经毒性、肾毒性、肝毒性、胃肠道反应、骨髓抑制等。
而MIX鞘内注射则有一定的神经毒性，本文通过观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义如下：1 资料与方法1.1一般资料选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。
大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展
预后及展望
ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性急性期预后较好，亚急性期和 慢性期有一定的危险，在严重情况下甚至导致昏迷或死亡。 ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性对患者有时带来严重的损伤，有时 神经毒性是不可逆的。ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性在过去十年 已经取得一定的进展。主要集中在神经毒性的临床表现及解 救。目前ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性的发病机制尚不清楚。在今 后１０年，如果能明确其发病机制，这将是其治疗取得突破性进 展的方向之一。
１１３
（ＣＦ）的解救次数和剂量。其次，增加碱化、水化以利于ＭＴＸ的 排泄。合理的碱化、水化根据监测ＭＴＸ的血药浓度，应用恰当 剂量的ＣＦ解救。最后，通过调整碱化、水化的方法，可以加快 ＨＤ—ＭＴＸ在治疗儿童ＡＬＬ时，血清ＭＴＸ的浓度达到安全浓 度，降低毒副作用的发生率。 国外最新研究神经毒性的解救［”］：四氢叶酸钙（ＣＦ）解救 ＨＤ—ＭＴＸ导致神经毒性反应。当给予ｌｇ／ｍ２的ＭＴＸ时，给予 ＣＦ２５ｍｇ／ｍ２剂量解救时，可发生神经毒性，发生率８．３％～１１． ２％；当给予ＣＦ４５ｍｇ／ｍ２剂量解救时，没有发生神经毒性。当给 予６～８９／ｍ２的ＭＴＸ时，给予ＣＦｌ２０ｍｇ／ｍ２剂量解救时，可发 生神经毒性；当给予ＣＦｌ８０ｍｇ／ｍ２剂量解救时，没有发生神经 毒性。并且没有影响治疗效果。最新报道较好的ＣＦ解救剂量： 输注ＭＴＸ ｌｇ／ｍ２时，ＣＦ的解救剂量６０ｍｇ／ｍ２；输注ＭＴＸ
２．
质改变，星形细胞增多和轴索的损伤。白质脑病多发生在Ｈｎ
ＭＴＸ输注之后，发生率少于２％。一般认为代谢机制导致了神 经毒性：ＨＤ—ＭＴＸ从中枢神经系统的清除率受到干扰；再者室 管膜的屏障被破坏，能使ＭＴＸ进入白质。除室管膜炎外，慢性 毒性也与神经功能的毁坏，如学习功能障碍、认知功能受损和 智力降低有关，这些后遗症的产生主要是ＨＤ—ＭＴＸ静注导致 的［１“。通过检测脑脊液中髓磷脂和Ｔａｕ蛋白增多，可较早发现 慢性毒性Ｌ１“。 ＨＤ—ＭＴＸ对中枢神经系统的影响主要是白质脑病。如白 质的磷酸化坏死，轴索的水肿，脱髓鞘和星形细胞增多症。严重 的中枢神经系统疾病是由于输注ＨＤ—ＭＴＸ后引起。国外最新 研究显示［８］：在输注ＭＴＸ后，大鼠脑的星形细胞最早发生改 变，星形细胞功能的损害干扰了神经的活动功能，甚至导致神 经的损害。因为星形细胞在神经功能和神经传递方面起重要的 作用。神经少突胶质细胞主要与髓鞘和神经内皮细胞有关。动 物研究显示：当给大鼠小脑注入１弘Ｍ的ＭＴＸ后２周，观察到 大鼠有轴索缺失和神经脱髓鞘反应，在５周后脱髓鞘反应更加 明显。而且发现神经少突胶质细胞的功能发生了变化，并且说 明了脱髓鞘是由于轴索缺失的结果。
鞘内注射甲氨蝶呤致严重化学性脑膜炎四例分析
神经 系统毒性反应根据 临床症状 出现的时间分为急性 、
亚急性和迟发性 ３种 ， 其中 ， 急性神经毒性 反应 以急性 蛛 网
膜炎 （ 也称 化学性脑膜炎 ） 多见 ， 常在鞘 内注射后 １ — ４ｈ 通 ２ ２ 发生 。本组 ４例均发生在鞘内注射后 ４ ． ８ｈ内 属急性神经毒 性反应 ， 临床主要表现 为剧 烈头痛 、 恶心 、 呕吐及发热 。ＭＴ Ｘ 可介导 Ｉ 型或 （ Ｉ型变态反应 ， 及）Ｉ Ｉ 引起药物热 、 药疹等 ， Ｘ ＭＴ 的神经毒性反应的病理生理 学机制未明 ， 有学者 推测 与其直 接脑毒性有关 。 但是 ， 本组 ４例患者此前曾应用其他厂家提
内高பைடு நூலகம்综合 征。
防治感染 ， 清除 自由基 、 脑保护剂治疗 硬对症治疗 。４例患 者 中 ３例死亡 ， 注射至死亡 时间 ４ １ ， ～ ４ｄ 存活的 １ 患者发生 例 梗 阻性 脑积水 ， 最后多次行脑 脊液腹腔分 流最终缓 解 ， 目前 仍在继续进行 白血病的巩 固治疗 。
２ 讨 论
４ 例患者均 为男性 ，年龄 １～ １岁。急性早幼粒 白血病 ７４
（ ａ １例 ， Ｍ３ ） 急性 淋 巴细胞 性 白血病 （ ＬＪ２ ２例 ， ＡＪ ） 一 急性 淋 巴 细胞性 白血病 （ Ｌ，１ １ 其 中 ３ Ａ ｌ ） 例。 ． 例为完全缓解期 ，１ 为 例 急性早幼粒 白血病 （ ａ 完全缓解 后 ４年 ４个 月 ． 全复发 Ｍ３ ） 完
引起截瘫 。文献ｆ ］ ２ 报道 ， 出现神经毒性反应的患者 ， 脑脊液
中 ＭＴ Ｘ浓度较无症状者高 １． 倍 ， ３８ ｉ 而且， 神经毒性的出现难
以预料 。发生发热的原因可能是 由于鞘内注射 的化疗药物通 过脑脊 液循环 ， 在流经第三脑室和第 四脑室时对周 围组织产
甲氨蝶呤的不良反应
甲氨蝶呤的不良反应甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，很多肿瘤病人都想知道甲氨蝶呤的不良反应。
下面是店铺为你整理的甲氨蝶呤的不良反应的相关内容，希望对你有用!甲氨蝶呤的不良反应1 胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。
2 骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。
3 大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。
4 肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。
5 还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。
6 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。
甲氨蝶呤的药物相互作用1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性;2、由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量;3、该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或(和)血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用;4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现;5、口服卡那霉素可增加口服该品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收;6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量;7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用;8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用该品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。
该品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用该品，或于该品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。
有报道如在用该品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。
该品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。
甲氨蝶呤案件分析
【实践名称】违法制售“甲氨蝶呤”的案例分析。
【案情简介】2007年7月6日、国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告。
患者使用了标示为上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤后,出现下肢疼痛、麻木,继而萎缩、无法直立和正常行走等神经损害症状。
2007年8月,北京、安徽、河北、河南等地医院使用上海华联制药厂药品后也陆续发生不良事件,涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。
不良事件发生后,卫生部、国家食品药品监督管理局组成调查组对该厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件进行调查,发现造成这一不良事件的原因为华联制药厂在生产过程中,现场操作人员将硫酸长春新碱尾液,混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中,导致多个批次的药品被污染,从而引起全国上百名白血病患者下肢伤残。
问题讨论】1.上述案例属于何种性质的案件?2.你认为上述违法行为适用《药品管理法》及其实施条例中的哪些条款上规定?3.你认为违法者应当承担何种法律责任?答：①本案例由于在药品生产过程中在注射剂中掺杂了非该注射剂成分,且冒充合格产品销售至全国各地医院,导致上百名白血病患者下肢伤残,情节严重。
应依法按生产销售假药查处,属于刑事案件,依法追究刑事责任。
②违反了《药品管理法》第三十三条:禁止销售生产假药(被被污染不能药用的属于假药);第七十四条:生产、销售假药的,没收违法生产销售的药品和违法所得,并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款;有药品批准证明文件的予以撤销,并责令停产、停业整顿情节严重的,吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》;构成犯罪的,依法追究刑事责任。
第七十六条:从事生产、销售假药及生产销售劣药情节严重的企业或者其他单位,其直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产、经营活动。
对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备,予以没收。
鞘内注射甲氨蝶呤致神经系统毒性反应1例
鞘内注射甲氨蝶呤致神经系统毒性反应1例
赵立双;郝长来
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2006(46)19
【摘要】患者男，30岁，确诊急性早幼粒白血病5个半月。
已行3次全反式维甲酸（ATRA）口服。
2次砷剂静脉用药交替化疗。
2006年4月11日，在院外继续口服ATRA40mg／d，近1月，患者间断周身关节疼痛，双侧颌下可触及肿大淋巴结（最大直径0．8cm）入院。
测体温36．8℃．脉搏88次／min，呼吸16次／min，血压130／80mmHg。
4月12日10：30分缓慢鞘注生理盐水2ml＋阿糖胞苷50mg＋地塞米松10mg＋甲氨蝶呤10mg，经过顺利，术中、术后未诉不适，嘱其去枕平卧1h。
19：00患者周身乏力明显，双下肢肌肉无力明显，双足不能背屈。
【总页数】1页(P65)
【作者】赵立双;郝长来
【作者单位】承德医学院附属医院,河北,承德,067000;承德医学院附属医院,河北,承德,067000
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.1例大剂量甲氨蝶呤化疗联合Om-maya囊鞘内注射治疗中枢神经系统淋巴瘤病人的护理 [J], 杜红娣;王晓雪;张爱;
2.大剂量甲氨蝶呤致神经系统毒性反应死亡2例 [J], 钱江潮;王菊香;周海霞;李原;阮积晨;章佳珠
3.阿糖胞苷与甲氨蝶呤致中枢神经系统毒性反应1例 [J], 黄国平
4.大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展 [J], 沈向梅;何雯;张瑛;李玲
5.白血病甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统并发症的分析 [J], 夏云金;万楚成
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
鞘内注射甲氨蝶呤致发热等不良事件分析
鞘内注射甲氨蝶呤致发热等不良事件分析
王晓丹;李宝笙;李泽辉
【期刊名称】《天津药学》
【年(卷),期】2005(17)6
【摘要】鞘内注射化疗药物可引起神经毒性反应,其发生与药物质量有一定关系.我院在2005年2月17日-3月3日期间行鞘内注射甲氨蝶呤时,有11例患者集中出现神经毒性症状.本文探讨了鞘内注射甲氨蝶呤不良事件发生的原因及处理方法,供临床医师和药师借鉴.
【总页数】2页(P35-36)
【作者】王晓丹;李宝笙;李泽辉
【作者单位】中国医学科学院血液病医院,天津,300020;中国医学科学院血液病医院,天津,300020;中国医学科学院血液病医院,天津,300020
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3
【相关文献】
1.鞘内注射甲氨蝶呤致化学性脑膜炎临床分析 [J], 邓建中
2.鞘内注射甲氨蝶呤致严重化学性脑膜炎四例分析 [J], 丁现超;邓建中;夏玉彬;张琰;孟君霞;李新刚
3.鞘内注射甲氨蝶呤致剥脱性皮炎临床分析 [J], 杨晓哲;李志春
4.白血病甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统并发症的分析 [J], 夏云金;万楚成
5.甲氨蝶呤与阿糖胞苷鞘内注射致严重不良反应1例 [J], 计雅纯;祁骏升
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
1例大剂量甲氨蝶呤注射液引起严重不良反应的病例分析
1例大剂量甲氨蝶呤注射液引起严重不良反应的病例分析兰艳;刘少华;卢振;宫丽;龙坤;司延斌【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2015(012)022【摘要】A patient was given high-dose methotrexate (HDMTX)plus rituximab, cytarabine and dexamethasone for the treatment of central nervous system Lymphoma, and thereafter the patient showed HDMTX-induced acute renal dysfunction, as a consequence of prolonged elimination, myelosuppression was substantially emerged. By monitoring plasma MTX concentrations and serum creatinine, using conventional treatment approaches of alkalinization, hydration and leucovorin rescue, the renal function, platelet count and white blood cell count eventually returned to baseline in the patient. Therefore, in order to reduce the incidence of the HDMTX-induced severe adverse reaction, it is critical to monitor plasma MTX concentrations as early as possible, and administrate with leucovorin, alkalinization and hydration promptly until plasma MTX concentrations reduced to a safe range(<0.1μmol/L).%患者因中枢神经系统淋巴瘤采取大剂量甲氨蝶呤(MTX)结合利昔妥单抗、阿糖胞苷及地塞米松治疗后,出现了大剂量甲氨蝶呤引起的急性肾功能不全及骨髓抑制严重不良反应.通过监测患者的MTX血药浓度、血肌酐值以及结合亚叶酸钙解救、足够碱化及水化的治疗手段,患者肾功能指标及血象恢复正常.因此,为了将MTX引起的严重不良反应程度降至最低,建议临床在甲氨蝶呤化疗后积极早期监测患者的MTX血药浓度,规范亚叶酸钙解救时间,及时碱化及水化尿液直至MTX血药浓度降至安全范围内(<0.1μmol/L).【总页数】4页(P37-39,41)【作者】兰艳;刘少华;卢振;宫丽;龙坤;司延斌【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R96【相关文献】1.脑苷肌肽注射液致严重不良反应的病例分析 [J], 许晶盈2.乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液致严重不良反应的病例分析 [J], 孙洪生;颜明;李慧3.三例大剂量甲氨喋呤引起严重不良反应病例分析 [J], 陈艳;蔡晶4.1例疏血通注射液引起的严重不良反应分析 [J], 曾芬娜; 邹绮雯; 秦卓; 刘宇思; 王振兴; 曹伟灵5.脑蛋白水解物注射液严重不良反应典型病例分析 [J], 罗晓珊;雷招宝;雷光远因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应研究分析
【摘要】目的：观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义。
方法：选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。
结果：34例不良反应中以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），急性化学脑膜炎次之，占23.5%（8/34），再者是视神经炎，占11.8%（4/34），白质脑病，占2.9%（1/34），急性化学性脊神经根炎发生率与其它不良反应发生率比较存在显著差异（P＜0.05），具有统计学意义。
34例患者在出现不良反应症状后在数小时内缓解，占32.4%（11/34），持续在数天后逐步缓解，占50.0%（17/34），经对症治疗后留下不同程度的后遗症，占11.8%（4/34），不良反应症状严重，经治疗后无效，并且继续进展，死亡，占 5.8%（24/34）。
结论：甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应主要是由于直接毒性作用、特异质反应、药物变态反应、医源性因素、药物质量的因素所引起，一旦出现此类不良反应，应立即停药并及时进行积极对症治疗，处于急性期可采取营养神经及对症治疗结合，处于恢复期可加以康复锻炼进行改善。
【关键词】甲氨蝶呤鞘内注射神经系统不良反应
甲氨蝶呤(Methotrexate，MIX)属于一种抗叶酸的代谢性药物，也是细胞周期的特异性药物，是通过在细胞周期中的S期发挥药理作用。
临床上通常以大剂量的甲氨蝶呤(HD-MTx)用于缓解恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)，降低白血病的细胞耐药性，并有效延长其生存期，但应用HD-MTX治疗的过程中会引起不同程度的不良反应[1]，是临床上一直争议的话题。
主要不良反应包括：神经毒性、肾毒性、肝毒性、胃肠道反应、骨髓抑制等。
而MIX鞘内注射则有一定的神经毒性，本文通过观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义如下：1 资料与方法
1.1一般资料选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。
男20例，女14例，年龄在7个月~57岁，平均年龄为23.2±0.4岁。
其中神经科的患者有11例，血液科的患者有10例，儿科的患者有13例。
基础疾病为脑膜癌有4例，淋巴瘤有1例，慢性粒细胞性白血病急变有1例，急性髓细胞性白血病有3例，急性淋巴细胞性白血病有25例。
均采用MTX治疗，使用剂量在10.0~1
2.5mg，其中使用高剂量的MTX治疗中枢性白血病，每次使用高剂量为MTX 3g ／m²有5例。
在治疗的过程中，同时给予鞘内注射5~10mg的地塞米松，以减轻刺激的症状出现。
34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者中，按照神经系统受损的症状进行分类，脊髓损伤有18例、脑实质损伤有13例、脑脊髓膜炎3例。
1.2 临床用药标准参考中华医学会的儿科学分会血液学组所制定的用药标准，对不同年龄段的鞘内注射用药剂量进行计算，MTX+地塞米松的剂量，分为：（1）年龄在12个月以内的使用剂量为5mg的MTX+2mg的地塞米松；（2）13~23个月内的使用剂量为7.5 mg MTX+2mg地塞米松；（3）24~35个月的使用剂量为10mg的MTX +5mg的地塞米松；（4）36个月的使用剂量为1
2.5mg的MTX+5mg的地塞米松[2]。
1.3 统计学方法本组不良反应发生率的数据经卡方软件V1.61版本检验，以P＜0.05为有统计学意义。
2 结果
34例不良反应中以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），急性化学脑膜炎次之，占23.5%（8/34），再者是视神经炎，占11.8%（4/34），白质脑病，占2.9%（1/34），
急性化学性脊神经根炎发生率与其它不良反应发生率比较存在显著差异（X²=29.99，53.75，79.26，P＜0.05），具有统计学意义。
34例患者在出现不良反应症状后在数小时内缓解，占32.4%（11/34），持续在数天后逐步缓解，占50.0%（17/34），经对症治疗后留下不同程度的后遗症，占11.8%（4/34），不良反应症状严重，经治疗后无效，并且继续进展，死亡，占5.8%（24/34）。
3 讨论
MIX属于一种抗叶酸的代谢性药物，也是细胞周期的特异性药物，是通过在细胞周期中的S期发挥药理作用。
但抗代谢药物鞘内注射对中枢神经有一定的毒性作用[3]，但其不良反应的发生机制尚未明确，通常受损的部位以蛛网膜下的神经根部为主。
其诱因一般认为与以下因素有关，（1）直接毒性作用，MTX属于抗代谢类的化疗类的药物，对二氢叶酸还原酶有抑制作用，能对合成核算有阻断的作用，本文中出现不良反应的患者皆为多次鞘内注射，因此，引起不良反应可能与使用剂量的累积有关系；同时，本文中统计发现，以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），主要是因为MTX会通过竞争对叶酸还原酶进行抑制，从而使合成神经纤维蛋白作用受阻，而叶酸的缺乏又进一步加重脊髓的损伤。
（2）特异质反应，主要是考虑有小部分特异性体质的患者对于此类药物有较敏感的免疫反应，但通常也无需使用前采取预先敏化，此反应主要是来自于自身遗传。
（3）药物变态反应，少数患者使用后，会使体内代谢产物会以抗原的形式与机体内的特异抗体发生反应、引起生理功能的紊乱或激发致敏淋巴细胞，损伤组织；（4）医源性因素，主要是进行鞘内注射的操作不规范，临床上正规操作步骤为[4]：先将穿刺针头缓慢进入到蛛网膜下腔，回抽5ml左右脑脊液，然后缓慢推进后，按照操作要求，采取边推注边回抽的方式，推注MT X≤1mg/min，注意推注时程在10min内。
过程中如果没有通过脑脊液稀释下的高浓度药物进行蛛网膜下腔快速推进，会对神经组织产生直接刺激，并且进行两次鞘内注射的时间间隔在1周以内，也会进一步加强其不良反应。
（5）药物质量的因素，药物质量主要是生产厂家、批号等不同而存在差异，在生产过程中的污染、添加剂、进入母体后的降解产物差异皆对药物不良反应有影响。
因此，在临床中，应尽可能减少、杜绝甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应出现，主要是要严格做好药品管理、对鞘内注射操作进行规范、重视患者的药物过敏史、积极寻求药物不良反应小的药物替代。
另外，在注射后密切观察患者的症状，一旦发生异常，必须立即停药，给予6h一次3~6mg的甲酰四氢叶酸钙注射，连续使用4次[5]，尽可能缓解其症状，并根据其临床症状进行对症治疗，在不用药物不良反应期采取相应的治疗措施。
综上所述，甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应主要是由于直接毒性作用、特异质反应、药物变态反应、医源性因素、药物质量的因素所引起，一旦出现此类不良反应，应立即停药并及时进行积极对症治疗，处于急性期可采取营养神经及对症治疗结合，处于恢复期可加以康复锻炼进行改善。
参考文献：
[1] 尤海生，董亚琳，甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应分析[J]，中国医院药学杂志，2008，28（16）：1386-1389
[2] 刘秀婵，临床用药不良反应及处理[M]，北京：中国医药出版社，2007：392-396
[3] 王贞，徐丽英，郑荣远，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射严重不良反应分析[J]，药物流行病学杂志，2008，17（6）：381-383
[4] 唐莉华，MTX鞘内注射非药源性不良反应2例[J]，广州医学，2005，26(1)：43
[5] 徐卫群，汤永民，方澄清等，大剂量甲氨蝶呤治疗儿白血病排泄延迟分析[J]，中华血液学杂志，2005，26(1)：15-18。