增加难溶性药物溶解度方法新进展
改善难溶性药物溶解度的方法
增加难溶性药物溶解度的法摘要：对目前提高药物溶解度法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。
在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。
使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典法可以提高药物的溶解度。
除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1 合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。
药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。
药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。
依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。
Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2 调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
现代药物新剂型新技术之固体分散体
（三）肠溶性载体材料
纤维素类
聚丙烯酸树脂类
1、纤维素类
常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙 甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种 规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤 维素（CMEC）等 均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的 药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固 体分散体。 它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速 率也不相同。
现代药物新剂型新技术之 固体分散体
制剂新技术之
固体分散技术
一、概述
固体分散技术是将难溶性的药物高度分 散在载体材料中，形成固体分散体 ( solid dispersion )的新技术。 固体分散体通常是难溶性药物以分子、 胶态、微晶或无定形的状态，分散在另 一种水溶性、难溶性或肠溶性材料中呈 固体分散体。不同的载体材料可实现不 同的用药要求。
2、聚丙烯酸树脂类
此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂 Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。 此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶， 广泛用于制备缓释固体分散体的材料。 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调 节释药速率。
3、其他类Fra bibliotek
常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、 胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化 蓖麻油、蓖麻油蜡等 均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固 体分散体常采用熔融法制备。 脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药 物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等 水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到 满意的缓释效果。
（三）共沉淀物
是由药物与载体材料二者以恰当比例混合， 形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔 体。 常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼 酸、蔗糖、PVP等。
增加药物溶解度的方式
增加药物溶解度的方式2010-6-29 16:45【大中小】【我要纠错】执业药师药剂学中经常会讲到增加药物溶解度，到底如何增加药物溶解度，现总结以下方法供大家参考。
有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。
例如碘在水中的溶解度为1：2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5%。
因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。
增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重要问题，常用的方法主要有以下几种。
一、制成盐类一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。
若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。
含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。
天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。
通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。
如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳定而不能用。
二、增溶作用增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。
被增溶的物质称为增溶质。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。
对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。
1、增溶机理表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为其在水中形成“胶束”的结果。
胶束是由表面活性剂的亲油基团向内形成非极性中心区，而亲水基团则向外共同形成的球状体。
整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。
由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶束中，从而使溶解量增大。
如非极性药物可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束中心区，极性部分则伸入胶束的亲水基团方向；对于极性基团占优势的药物，则完全分布在胶束的亲水基团之间。
改善难溶性药物溶解度的方法
增加难溶性药物溶解度的方法摘要：对目前提高药物溶解度方法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。
在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。
使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。
除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。
药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。
药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。
依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。
Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
增加药物溶解度的方法与影响溶解度的因素
增加药物溶解度的方法（1）2009-08-20 18:53 【大中小】【我要纠错】导读：本部分主要讲述执业药师考试中关于增加药物溶解度的方法的知识，其中涉及溶解度、增溶、成盐等知识。
有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。
例如碘在水中的溶解度为1：2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5％。
因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。
增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重要问题，常用的方法主要有以下几种。
一、制成盐类一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。
若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。
含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。
天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。
通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。
如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳定而不能用。
二、增溶作用增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。
被增溶的物质称为增溶质。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。
对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15－18.1、增溶机理表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为其在水中形成“胶束”的结果。
胶束是由表面活性剂的亲油基团向内形成非极性中心区，而亲水基团则向外共同形成的球状体。
整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。
由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶束中，从而使溶解量增大。
如非极性药物可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束中心区，极性部分则伸入胶束的亲水基团方向；对于极性基团占优势的药物，则完全分布在胶束的亲水基团之间。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用
难溶性药物的制剂增溶技术及应用1. 引言1.1 背景介绍难溶性药物指的是在水或其他溶剂中不易溶解的药物，由于其溶解度低，造成了口服吸收率低、生物利用度不高等问题。
随着药物研究的深入和临床需求的增加，对于提高难溶性药物的溶解度和生物利用度的技术也逐渐引起了广泛关注。
在制剂增溶技术中，有许多不同的方法和策略，通过合理的选择和组合，可以有效地提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，为药物的研发和应用提供更多选择和可能性。
深入研究制剂增溶技术以及其在药物领域中的应用是非常有必要的。
1.2 研究意义难溶性药物在药物制剂中具有重要的地位，然而其溶解度低限制了其在体内的吸收和生物利用度。
寻找有效的制剂增溶技术对提高难溶性药物的生物利用度具有重要的意义。
制剂增溶技术可以通过改变药物的物理化学性质，提高药物在水或其他介质中的溶解度，从而提高其生物利用度。
难溶性药物的制剂增溶技术不仅可以增加药物的溶解度和稳定性，还可以提高药物的口服生物利用度和药效，减少药物的毒副作用，提高药物的疗效。
研究难溶性药物的制剂增溶技术具有重要的临床应用和经济效益。
通过提高药物的生物利用度，可以减少药物的服用剂量，降低药物的毒副作用，提高患者的治疗依从性，降低医疗成本，改善医疗质量。
2. 正文2.1 难溶性药物的特点难溶性药物是指在水中的溶解度非常低，难以被人体吸收利用的药物。
这类药物在制剂设计和药物疗效上面临诸多挑战，因此增溶技术的研究和应用显得尤为重要。
1. 生物利用度低：难溶性药物由于溶解度低，使得药物在胃肠道吸收时遇到困难，生物利用度低，导致药效不显著。
2. 药效时间不稳定：难溶性药物难以被充分吸收，药效时间不一致，容易出现浓度波动，影响药效的稳定性。
3. 生物利用度不均匀：难溶性药物在体内分布不均匀，有些部位药物浓度会过高，有些部位则过低，导致药效不理想。
4. 降低患者依从性：由于难溶性药物在制剂上的特殊性，需求频繁的用药搅拌等处理，增加了患者服药负担，降低了患者依从性。
药剂简答题
1、简述增加难溶性药物溶解度常用方法？答：（1）制成盐类某些不溶或难溶性有机物，若分子中具有酸性或碱性基团可分别将其制成盐，以增大在水中的溶解度，酸性药物，可用碱使器成盐，增大在水中的溶解度，有机碱一般可用酸使其成盐。
（2）应用混合溶剂水中加入甘油、乙醇、丙二醇等水溶性有机溶剂，可增大某些难溶性有机药物的溶解度，如氯霉素在水中的溶解度仅为%，采用水中含有25%的乙醇和55%的甘油复合溶剂可制成%的氯霉素溶液。
（3）加入助溶剂一些难溶性药物当加入第三种物质时能够增加其在水中的溶解度而不降低药物的生物活性，称此现象为助溶，加入的第三种物质为低分子化合物，称为助溶剂，助溶机理为：药物与助溶剂形成可溶性络盐，形成复合物或通过复分解反应生成可溶性复盐，例如难容于水的碘可以用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物使碘在水中的浓度达5%。
（4）用增溶剂表面活性剂可以作增溶剂，以增加难溶性药物在水中的溶解度，增溶机理是具有疏水性中心区的胶束可包裹、插入与镶嵌极性不同的分子或基团，非极性药物可被包裹在胶束的疏水性中心区而被增溶，极性药物与增溶剂的亲水基具有亲和力被镶嵌于胶束的亲水性外壳而被增溶，同时具有极性基团的药物，分子的非极性部分插入胶束的疏水中心区，亲水部分嵌入胶束的亲水外壳内而被增溶。
2、全身作用的肛门栓剂应用是有那些特点？答：（1）药物不受胃肠道PH值或酶的破坏而失去活性；（2）对胃有刺激的药物可用直肠给药；（3）可减少药物的肝脏首过效应，并减少药物对肝的毒副作用；（4）对不能口服或不愿吞服的患者及伴有呕吐的患者，腔道给药较为有效，适合儿童使用。
3、叙述影响药物制剂稳定性的环境因素与稳定化措施？答：环境因素，包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等稳定化措施：（1）温度的影响：温度越高，药物的降解反应越快，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或索道时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温储存等，以确保制剂质量。
难溶性药物溶解度的提高方法
难溶性药物溶解度的提高方法
难溶性药物溶解度的提高方法主要包括以下几种：
1. 选择合适的溶剂：合适的溶剂可以增加药物的溶解度。
可以尝试不同的溶剂，包括有机溶剂、水性溶剂等，寻找能够更好溶解药物的溶剂。
2. 改变溶剂的性质：可以通过调整溶剂的温度、酸碱度等性质来提高药物的溶解度。
有些药物可能在高温下溶解度更高，而有些则在酸性或碱性溶剂中溶解度更高。
3. 选择合适的助溶剂：助溶剂是指在溶剂中加入能够提高药物溶解度的辅助物质。
助溶剂可以与药物形成共沸体、络合物等形式，从而提高药物的溶解度。
4. 细化药物颗粒：将药物颗粒细化，增加其比表面积，可以提高药物与溶剂的接触面积，从而提高溶解度。
这可以通过物理方法如研磨、超声波处理等，或化学方法如结晶、凝胶技术等来实现。
5. 使用固体分散剂：固体分散剂是指将药物以微粒或纳米粒子的形式分散在固体分散剂中。
固体分散剂可以提高药物的溶解度，并保持药物的物化稳定性。
6. 使用复合技术：如固体分散体、溶解度增强剂、纳米技术等，通过不同的复合技术来提高药物的溶解度。
这些技术可以通过提高溶剂的稳定性、增加药物溶解速率等来实现。
需要注意的是，在提高药物溶解度的同时，也需要考虑药物的稳定性和生物利用度等因素，以确保溶解度的提高不影响其药效和药动学特性。
经皮给药
22 贴剂
贴剂由背衬层、有(或无)控释膜的药物储库、黏合 剂层及临用前需除去的保护层组成,根据其结构大致分 为储库型和骨架型,贴剂的载药量大并具有缓释、控释 作用。 郜琪臻等采用经皮微渗析取样技术联合HPLC,研究了 自行开发的美洛昔康贴剂对裸鼠在体皮肤的渗透性,美洛 昔康经皮吸收后在裸鼠皮肤中的浓度可迅速达到稳态浓度, 并在实验时间内维持该浓度。
23 脂质体
脂质体具有类脂双分子层,与皮肤有较好的亲 和性,是目前经皮给药制剂常用的载体之一。脂质 体能较好地包裹亲水或亲油性药物,对难溶性药物 具有增溶作用,从而提高药物的局部浓度,同时它还 可作为药物储库,增加药物在皮肤的滞留量和滞留 时间。
陈彤等研究了盐酸米托蒽醌脂质体经皮给药的 经皮规律,所得皮肤药-时曲线符合一室模型,实验表 明盐酸米托蒽酯制成脂质体皮肤局部给药可实现局 部皮肤靶向,有望用于治疗恶性皮肤病变。 韩飞等对固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体 在经皮给药系统中的研究进行了分析总结,结果表明 其可以增强药物稳定性,能在皮肤表面产生包封效应, 增加皮肤水合作用,具有药物靶向性,是极有发展前 景的新型经皮给药系统
韩飞等对固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体在经皮给药系统中的研究进行了分析总结结果表明其可以增强药物稳定性能在皮肤表面产生包封效应增加皮肤水合作用具有药物靶向性是极有发展前景的新型经皮给药系统微乳作为经皮给药载体可显著增加难溶性药物的溶解度在皮肤表面快速形成较高的浓度梯度使药物的经皮速率明显增加
TDDS概述
25 其他
除以上4种研究较多的经皮给药制剂外,还有气 雾剂、凝胶剂和涂膜剂等常见剂型,以及β-环糊精包 合物、磷脂复合物和纳米粒等经皮给药新剂型。新 型制剂方法的使用不仅使许多原有经皮给药的药物 效果变得更佳,更使得一些以前不适合经皮给药的药 物能够采用这种方法应用于临床。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用
难溶性药物的制剂增溶技术及应用1. 引言1.1 难溶性药物的制剂增溶技术及应用难溶性药物是指在体内难以溶解的药物，常常导致药效不佳或者吸收不良的情况。
为了克服难溶性药物的缺陷，制剂增溶技术应运而生。
制剂增溶技术旨在提高难溶性药物的生物利用度，增强药效，改善药物的稳定性和可控性。
难溶性药物的制剂增溶技术主要包括纳米化技术、固体分散剂的应用和微乳液制剂的制备技术。
纳米化技术能够将药物制备成纳米级粒子，增加其表面积，提高其溶解度。
固体分散剂则是通过将药物固定在分散剂上，增加药物的溶解度。
微乳液制剂是一种新型的药物释放系统，能够提高药物在体内的稳定性和生物利用度。
难溶性药物的制剂增溶技术在药物领域具有广阔的应用前景，它可以提高药物的生物利用度，降低药物在体内的毒性，减少药物的剂量，提高药效。
未来的研究方向应该集中在提高制剂增溶技术的稳定性和可控性，拓展更多的应用领域，进一步推动难溶性药物的临床应用。
制剂增溶技术的快速发展将为临床医学带来革命性的变革，为患者提供更加安全有效的药物治疗方案。
2. 正文2.1 难溶性药物的特点难溶性药物是指在水或其他溶剂中溶解度非常低的药物。
这类药物在体内的吸收速度较慢，生物利用度低，需要大剂量使用才能达到治疗的效果。
难溶性药物常常伴随着生物利用度低、波动性大、溶出速度慢等问题，给药的方式和频率受限制，甚至可能影响治疗效果。
难溶性药物的特点主要包括：（1）生物利用度较低，药效延迟；（2）溶解速度慢，使药物在体内停留时间较长；（3）药物浓度波动大，难以维持在治疗范围内；（4）需要较大的剂量才能发挥治疗效果；（5）对制剂的要求高，需要通过增溶技术提高溶解度和生物利用度。
难溶性药物的这些特点使得研究人员不断努力寻求有效的增溶技术，以提高药物的溶解度和生物利用度，从而更好地发挥药物的治疗作用。
在接下来的正文部分，我们将介绍常见的增溶技术及其在难溶性药物制剂中的应用。
2.2 常见的增溶技术常见的增溶技术包括物理方法和化学方法。
浅谈提高药物溶出度的方法
1.1.2采用亲水性粘合剂
在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料
包上一层亲水性的“膜”,改变疏水性药 物的表面性质,就可达到改善药物的溶出 性。
采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合剂制成的 颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗 入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。 例：利用PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮 素在水中的溶解度增加7 - 110倍
硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料间结 合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用 硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观, 也利于中药片的崩解 。
处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不 均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作 用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作 用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角 度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的, 其溶出度不同程度受到影响。
辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料,增加 药物的溶出。 疏水性药物表面与水性介质间的接触角大( > 90°) ,毛细 管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从而使药物难 以发生崩解溶出。若在疏水性药物中适当加入亲水性辅料, 则有利于改善整个药物的亲水性,从而使水性介质易渗入药 物内部后发生崩解溶出。 近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作用要 求的辅料 下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料
2. 1
粉碎
原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,增加 表面积, 加快药物溶出, 提高药物溶出度〔混合后 主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂 中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物, 粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝对 生物利用度能提高20%。 还可将药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药 物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶 出 。
增加药物溶解度方法解读
（三）使用潜溶剂
两种以上溶剂
潜溶（cosolvency）:当混合溶剂中各溶剂的量处于某一比例时，药物 在复合溶剂中的溶解度与其在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大 值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂cosolvent）。
数称增溶量。
系物增溶剂的相对分子量不同其增溶 效果也不同，同系物的碳链越长则其
增溶量越大；如碳原子个数相同，则
影响增溶量的因素：
含直链的比含支链的增溶量更大。
1．增溶剂的种类： 2．药物的性质： 3．加入顺序： 4．增溶剂的用量：
在增溶剂的种类和浓度一定的情况下，同系 束物 药 增 但所药 物 多溶能物 分 环量容的 子 的大纳相 中 增，液的温 的 但 液对 如 溶环，药度 增 变配分 有 量烷稀物出一 溶 为比子 不 会烃释量现如定 剂 混影量 饱 减比后就混果时 可 浊响越 和 少直仍越浊加得或不。大键，链为少。入澄稀当，则支烷澄，适清释则则比链烃清故量溶时溶体相对的。增积应增增溶越的溶溶量大饱量量越，和几大小胶烃无，。
eg 碘酊中KI是I2的助溶剂
（五）加入增溶剂
每克增溶增剂溶能(solubilization)：表面溶对剂活强的性极H性剂LB或增值非越加极大药性则物药增物溶溶，解效非果度离越的子好现型，增但 增溶象药，物的加克入的表面活性剂称为增对溶于剂极(性so低lu的b药il物izi结n果g 正ag好e相n反t)。。同
增加药物溶解度方法
制成可溶性盐 引入亲水基团 使用增溶剂 加入助溶剂 使用潜溶剂
增加药物溶解度的方法
（一）制成可溶性盐 药物分子中若含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与
其成盐，使成为离子型极性化合物而增溶。
难溶性药物的制剂增溶技术及应用_李华龙
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难溶性药物增溶方法及应用
难溶性药物增溶方法及应用难溶性药物是指在水中溶解度极低的药物，对于这类药物的研究和应用具有一定的挑战性。
尽管这些药物的溶解度低，但是其溶解度的提高对于药物的吸收、药效以及药物稳定性等方面具有重要的意义。
因此，为了增溶难溶性药物，科学家们开展了大量的研究工作，并提出了许多方法和应用。
现有的难溶性药物增溶方法主要有物理方法和化学方法两大类。
物理方法：1.磨碎法：通过将药物粉碎为更小的颗粒，增加其比表面积，从而提高溶解度。
2.高压均质法：通过在高压下将药物悬浊液通过细孔孔板均质，使药物颗粒尺寸变小，从而提高溶解度。
3.超声波法：利用超声波的震动力将药物颗粒分散为更小的微粒，提高其溶解度。
4.凝胶态胶束法：将难溶性药物与一个具有增溶能力的配体结合形成凝胶态胶束，通过胶束结构降低药物表面的能量，促进药物溶解。
5.固体分散法：将难溶性药物与增溶剂制备为固体分散体，通过固体-液界面上药物溶解度的增加，来提高药物的溶解度。
化学方法：1.盐酸盐或硫酸盐形式：将难溶性药物制备为其盐酸盐或硫酸盐形式，由于这些盐酸盐或硫酸盐具有较高的溶解度，能提高药物的溶解度。
2.结晶控释技术：将药物与具有增溶作用的化合物结晶成控释体，通过结晶体的溶解速率调控药物的释放速度。
3.组合晶技术：将药物与一种或多种适当的助溶物共结晶，形成具有高溶解度的组合晶体。
4.亲水性改造：通过合成或修饰药物分子，使其具有更强的亲水性，从而提高药物的溶解度。
5.胶束包封技术：将药物包封于具有亲水性的胶束结构中，使药物能够在胶束的保护下稳定存在，并提高其溶解度。
这些增溶方法的应用领域广泛，包括药物研发、药物制剂、临床应用等。
具体应用有以下几个方面：1.药物研发：针对一些溶解度较低的药物，可以利用增溶方法提高其溶解度，以便进一步开展药物研究和评价。
2.药物制剂：在制备药物时，难溶性药物的溶解度是制剂设计的重要指标之一、通过增溶方法可以提高药物的溶解度，从而更好地满足制剂的要求。
增加药物溶解度的方法和影响溶解度的因素
增加药物溶解度的方法（1）2009-08-20 18:53 【大中小】【我要纠错】导读：本部分主要讲述执业药师考试中关于增加药物溶解度的方法的知识，其中涉及溶解度、增溶、成盐等知识。
有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。
例如碘在水中的溶解度为1：2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5％。
因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。
增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重要问题，常用的方法主要有以下几种。
一、制成盐类一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。
若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。
含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。
天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。
通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。
如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳定而不能用。
二、增溶作用增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。
被增溶的物质称为增溶质。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。
对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15－18.1、增溶机理表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为其在水中形成“胶束”的结果。
胶束是由表面活性剂的亲油基团向内形成非极性中心区，而亲水基团则向外共同形成的球状体。
整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。
由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶束中，从而使溶解量增大。
如非极性药物可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束中心区，极性部分则伸入胶束的亲水基团方向；对于极性基团占优势的药物，则完全分布在胶束的亲水基团之间。
药剂学 纳米乳剂得研究进展
纳米乳最新研究进展纳米乳（Nanoemulsion），也称微乳（Microemulsion），粒径在10～100 nm 之间，是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳定透明、低黏度各相同性且热力学稳定的分散体系，只要四相的组成适当，即可形成均匀透明或略显乳光的液体，为热力学稳定体系［1］。
由于纳米乳具有突出的靶向［2］、缓释［3］作用以及对难溶性药物强大的增溶作用［4］。
近年来纳米乳给药系统的研究一直受到国内外学者的广泛关注［5－7］此外，纳米乳作为一种新型药物载体，根据所载药物的特性和乳剂的不同类型分为不同的给药方式：透皮给药、口服给药、黏膜给药、注射给药等。
同时，先进的纳米乳制备仪器、试验设计方案、检测设备、计算机软件等也用于纳米乳的制备中并正被进一步开发。
1 纳米乳作为药物载体的优势纳米乳作为药物载体具有以下特点：①纳米乳液具有增溶增敏的特点，作为一种分离分析手段同样有其独特的优势，在药物分析方面亦有着巨大的发展潜力［8］。
②纳米乳具有制备简单，物理稳定性好等特点，可经灭菌处理，被认为是一种理想的新型药物载体。
纳米乳也可同时包容不同脂溶性的药物，提高一些不稳定药物的稳定性。
③纳米乳可促纳米乳在药剂学中的研究进展及其应用摘要：综述纳米乳作为新型药物载体的优势，形成纳米乳的各组分发挥的作用以及不同给药途径在药剂学方面的应用状况。
查阅大量近年来国内外的相关文献并进行归纳、总结。
结果表明，纳米乳在透皮给药、口服给药、黏膜给药、注射给药等多个给药途径中较之普通乳剂有明显的优势。
纳米乳作为一种新型药物载体系统具有对难溶性药物强大的增溶作用，还具有明显的缓释作用、靶向性及较高的生物利用度等优点，在药剂学领域有广阔的应用前景。
关键词：纳米乳；表面活性剂；给药系统；生物利用度中图分类号：S853．7；O647．2 文献标识码：A 文章编号：0439－8114（2009）03－0747-04Research Progress on Application of Nanoemulsions in PharmaceuticsHU Hong－wei1，2，LI Jian－yong1，WU Pei－xing1，ZHOU Xu－zheng1， ZHANG Ji－yu1（1． Key Laboratary for New Animal Drug of Lanzhou Institute of Animal Science and Veterinary Pharmaceutics，Chinese Academy ofAgricultural Sciences， Lanzhou 730050， China；2． College of Veterinary Medicine， Gansu Agricultural University，Lanzhou 730070，China）Abstract： The advantages of nanoemulsion as a novel vehicle of the drug delivery system， the roles of the ingredients andthe application of various methods of administration in pharmaceutics were systematically reviewed． The application of nanoemulsionsin drug delivery systems including transdermal， mucosal， oral and injection delivery systems was better than ordinaryemulsions． Nanoemulsions， with a very good prospect in pharmaceutics in the future， had many good characters suchas good solubilization to indissolvable drugs， delayed release， targets and high bioavailability．Key words： nanoemulsion； surfactant； delivery system；bioavailab进大分子水溶性药物在人体内的吸收，提高这些药物在体内的利用度。
难溶性药物溶解度的提高方法
难溶性药物溶解度的提高方法林瑞来【摘要】目的解决难溶药物溶解度问题.方法提高药物溶解度方法进行分析归纳.结果应用增溶剂、助溶剂、潜溶剂、包合、改变药物晶型,制备固体分散物、脂质体,纳米粒、微球、微孔、水溶性前体,调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度.结论每种方法都各有长处,综合利弊合理选择.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2010(008)003【总页数】2页(P32-33)【关键词】难溶性;药物;溶解度;增溶【作者】林瑞来【作者单位】福建省莆田市第一医院,351100【正文语种】中文【中图分类】R94药物的溶解度对于制剂的研究具有重要意义，是处方前研究的重要内容，药物由于溶解度小，即使是饱和溶液也低于治疗所需要的浓度，在药物的加工制备过程中，经常会遇到一些难溶性药物如苯巴比妥、氯霉素注射液、红霉素乳糖酸盐、氢化可的松、紫杉醇、长春碱、碘、呋喃西林、两性霉素B等给制剂的配制带来困难。
固体制剂药物的溶解度会影响在体内的溶出度及生物利用度；液体制剂药物的溶解度过小会导致溶液中药物浓度不足，起不到治疗作用。
1 调节pH值调节溶液pH值而增加可解离的（弱）酸性或（弱）碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙二胺、三乙醇胺等；对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、枸橼酸、洒石酸、抗坏血酸等。
同一种弱酸性或弱碱性药物用不同碱或酸成盐，其溶解度有很大的差别，增加溶解度的同时必须综合考虑其稳定性、毒性、刺激性。
如可待因用磷酸成盐，溶解度较大，通常有机酸的钠盐或钾盐的溶解度较大，如水杨酸钠、红霉素在中性和微弱碱性pH＜8稳定，粉针溶于注射用水，再加入0.9%氯化钠中，可顺利溶解，否则成胶状物难溶[1]。
2 应用增溶剂增溶系指在难溶性的药物水溶液中加入表面活性剂使其溶解度增加的方法。
加入的表面活性剂称为增溶剂。
口服自乳化释药系统——中药制剂研究新热点
⼝服给药是中药最常⽤的给药途径，然⽽由于⽔溶性差，许多传统的⼝服中药的⽣物利⽤度较低。
为了提⾼该类药物的溶出度，制药业进⾏了各种尝试，如将药物制备成环糊精包合物或采⽤成盐、微粉化等⽅法，但些⽅法易受⼯业化⽣产及稳定性等诸多因素的限制。
近年来，可提⾼难溶性药物⼝服⽣物利⽤度的胶束增溶和脂质载体系统受到⼴泛关注，如油溶液、表⾯活性剂分散体系、⾃乳化系统、脂质体等。
尤其是⾃乳化释药系统(SEDDS)，国外已有环孢素A等⼏产品上市。
相信随着研究⼯作的不断深⼊，不久的将来会有中药SEDDS产品上市。
■SEDDS研究最新进展 ⾃乳化系统的处⽅组成：SEDDS中的药物为难溶性或脂溶性药物，要求药物在油溶液或油/表⾯活性剂(SA)复合系统中性质稳定。
药物对⾃乳化系统的影响程度因药物的性质⽽异，可能会改变油/SA的⽐例，所以必须进⾏处⽅前溶解度和相图试验。
如果药物能和⽔分⼦竞争SA⼄氧基链的氢键结合作⽤，则该药物包合在SEDDS中就会影响其⾃乳化效果。
如果药物疏⽔性很强，不太可能和SA发⽣作⽤，则即使在较⾼浓度下对SEDDS的影响也很⼩或⼏乎没有。
另外，油是SEDDS处⽅中最重要的辅料之⼀，油相在SEDDS中的质量分数⼀般为35%～70%，要求其安全、稳定，能以较少的⽤量溶解处⽅量的药物，即使在低温贮藏条件下也不会有药物析SA的两亲性，易于乳化。
SEDDS⼀般采⽤⾼亲⽔亲油平衡值（HLB）的⾮离⼦SA，最常采⽤的SA有聚⼭梨酯80、聚氧⼄烯油酸酯、不同种类的液体或固体⼄氧基聚氧⼄烯⽢油酯，还有液态卵磷脂、聚氧⼄烯蓖⿇油等。
SEDDS中的助表⾯活性剂(CoSA)可以辅助溶解药物，降低表⾯张⼒，增加界⾯膜流动性，调节HLB值并起到助乳化作⽤。
CoSA分⼦可嵌⼊SA分⼦中，从⽽共同形成微乳的界⾯膜，由此形成的微乳乳滴直径可⼩于100纳⽶。
可作为⼝服SEDDS助表⾯活性剂的物质有⼄醇、丙⼆醇、异丙醇、⽢油、聚⼄⼆醇、⼄⼆醇单⼄基醚、聚⼄⼆醇-8-⽢油⾟酸/癸酸酯等。
改善难溶性药物溶解度的方法
增加难溶性药物溶解度的方法摘要：对目前提高药物溶解度方法进展分析归纳,总结参加增溶剂、参加助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。
在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。
使用混合溶剂或参加增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。
除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代谢,能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。
药物通过修饰成酯或进展分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。
药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果明确EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。
依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比拟了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。
Yoshimi等[3]的研究明确在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时假如再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
【精品文章】纳米药物晶体技术：改善难溶性药物溶解度的“及时雨”
罗莫司片剂、非诺贝特片剂、紫杉醇白蛋白纳米混悬剂等。 一、作用机制 纳米晶提高难溶性药物溶出及生物利用度主要是基于其纳米尺寸效应， 主要包括提高药物的溶解度，提高药物的溶出速度，生物黏附效应以增加 胃肠滞留时间及多种吸收机制并存。 1.提高难溶性药物的溶解度 根据 Ostwald-Freundlich 方程可知，当药物粒径小于 1μm 时，药物的溶 解度会随粒径的减小而增大，如一种抗菌药其粒径从 2.4μm 减小至 300nm，其溶解度提高了 50％。 2.提高难溶性药物的溶出速度 根据 Noyes-Whitney 方程可知，药物的溶出速度与药物的表面积有关。 将药物制备成纳米晶后，其表面积大大增加，如在相同的溶出条件下，西 洛他唑的粒径由 13μm 减小至 220nm，药物的溶出速度增加至原来的 5100 倍。 表面积随着粒径减小而增大 3.生物黏附效应 在胃肠道表面存在黏液层，其为多孔结构，类似凝胶。纳米晶由于其粒 径小，能够迅速渗透进入黏液层的凝胶孔道中，并紧密黏附于凝胶的网状 结构中，因此可延长药物在胃肠道的滞留时间，促进药物的跨膜吸收。 4.多种吸收机制并存 与微米级药物颗粒相比，药物纳米晶可通过多种方式吸收。如药物从纳 米晶溶出后，可以分子状态通过被动转运的方式直接跨膜吸收；同时也可 以纳米晶的形式通过肠道表面的派氏结经淋巴系统转运吸收；此外还可通
默克公司 非诺贝特 介质研磨 口服片剂 雅培公司 非诺贝特 高压均质 口服片剂 Sciele Pharma Inc 甲地孕酮 介质研磨 口服混悬液 Par Pharmaceuticals 三、所需的稳定剂 在制备过程中，随着药物粒径的减小，粒子的表面自由能显著增大，粒 子间产生相互聚集以降低表面自由能的趋势，同时纳米粒子强烈的布朗运 动加剧了粒子间不断地相互碰撞，很容易发生聚集、结块、晶体生长或晶 态改变等现象。 因此，可在制备过程中加入 1 种或 2~3 种稳定剂混合使用，以解决粒子 聚集或结块等问题。稳定剂主要分为离子型稳定剂（如阴离子型表面活性 剂）和非离子型稳定剂（如非离子型表面活性剂、高分子聚合物）。离子型 稳定剂主要通过静电排斥作用保持纳米体系稳定；非离子型稳定剂则主要 通过提供空间阻压均质循环适当次数，进行均质预处理，最后将预处理好的 药物混悬液通过狭缝进行 10~25 次高压均质循环，直到符合粒度要求。 活塞-裂隙均质技术示意图 表 1 部分已上市纳米药物晶体 药物名称